Truqap 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRUQAP 160 mg potahované tablety TRUQAP 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TRUQAP 160 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 160 mg kapivasertibu TRUQAP 200 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg kapivasertibu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). TRUQAP 160 mg potahované tablety Kulaté, bikonvexní, béžové, potahované tablety s vyraženým ‘CAV’ nad ‘160’ na jedné straně a hladké na druhé straně. Přibližný průměr: 10 mm. TRUQAP 200 mg potahované tablety Oválné, bikonvexní, béžové, potahované tablety s vyraženým ‘CAV 200’ na jedné straně a hladké na druhé straně. Přibližná velikost: 14,5 mm (délka), 7,25 mm (šířka).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek TRUQAP je indikován v kombinaci s fulvestrantem k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů (ER), negativitou receptorů pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (HER-2) a s jednou nebo více alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN, po rekurenci nebo progresi při/po hormonální terapii (viz bod 5.1). U žen v premenopauze nebo perimenopauze je třeba TRUQAP s fulvestrantem kombinovat s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH – luteinizing hormone-releasing hormone). U mužů je třeba zvážit podání agonisty LHRH v souladu s aktuálními standardy klinické praxe. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem TRUQAP má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi s protinádorovými léčivými přípravky.

Pacienti s pokročilým ER pozitivním, HER2 negativním karcinomem prsu mají být pro léčbu přípravkem TRUQAP vybráni na základě přítomnosti jedné nebo více alterací PIK3CA/AKT1/PTEN, které by měly být stanoveny pomocí k tomu určené in vitro diagnostiky (IVD) s označením CE. Pokud není k dispozici IVD s označením CE, má se použít alternativní validovaný test. Dávkování Doporučená dávka přípravku TRUQAP je 400 mg (dvě 200 mg tablety) dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin (celková denní dávka 800 mg) po dobu 4 dnů, po nichž následují 3 dny bez léčby. Viz tabulka 1. Tabulka 1 TRUQAP schéma dávkování pro každý týden Den Ráno Večer

1 2 3 4 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

5*

6*

7*

* Bez dávky v den 5, 6 a 7.

Přípravek TRUQAP má být podáván v kombinaci s fulvestrantem. Doporučená dávka fulvestrantu je 500 mg podávaná v den 1, 15 a 29 a dále jednou měsíčně. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro fulvestrant. Vynechaná dávka Zapomene-li pacient užít dávku přípravku TRUQAP, lze ji užít do 4 hodin po obvyklém času užívání. Po více než 4 hodinách má být dávka vynechána. Další dávku přípravku TRUQAP je třeba užít v obvyklém čase. Mezi dávkami má být odstup nejméně 8 hodin. Zvracení Pokud pacient zvrací, nemá užít dodatečnou doplňující dávku. Následující dávku přípravku TRUQAP je třeba užít v obvyklém čase. Trvání léčby Léčba kapivasertibem má pokračovat, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Úprava dávkování V případě výskytu nežádoucích účinků může být léčba přípravkem TRUQAP přerušena a lze zvážit snížení dávky. Při snižování dávky přípravku TRUQAP má být postupováno dle tabulky 2. Dávka kapivasertibu může být snížena až dvakrát. Pokyny pro úpravu dávkování u specifických nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulkách 3–5 (viz bod 4. 4). Tabulka 2 Pokyny pro redukci dávek při výskytu nežádoucích účinků přípravku TRUQAP TRUQAP Dávka a harmonogram Počet a síla tablet Zahajovací dávka 400 mg dvakrát denně po 4 dny Dvě 200 mg tablety dvakrát následováno 3 dny bez léčby denně První redukce dávky 320 mg dvakrát denně po 4 dny Dvě 160 mg tablety dvakrát následováno 3dny bez léčby denně Druhá redukce dávky 200 mg dvakrát denně po 4 dny Jedna 200 mg tableta dvakrát následováno 3 dny bez léčby. denně Hyperglykemie

Tabulka 3 Doporučená úprava dávkování přípravku TRUQAP při výskytu hyperglykemiea Stupeň dle CTCAEb a hodnoty glukózy na Doporučeníd b lačno (FG) před podáním dávky přípravku TRUQAP Stupeň 1 Úprava dávky přípravku TRUQAP není nutná. ˃ ULN-160 mg/dl nebo ˃ ULN-8,9 mmol/l Zvažte zahájení nebo zintenzivnění perorální antidiabetické léčbye. Stupeň 2 Vysaďte přípravek TRUQAP a zahajte nebo ˃ 160-250 mg/dl nebo ˃ 8,9– 13,9 mmol/l zintenzivněte perorální antidiabetickou léčbu. Pokud se do 28 dnů dosáhne zlepšení na ≤ 160 mg/dl (nebo ≤ 8,9 mmol/l), nasaďte znovu přípravek TRUQAP ve stejné dávce a pokračujte v zahájené nebo intenzivnější antidiabetické léčbě. Pokud se zlepšení na ≤ 160 mg/dl (nebo ≤ 8,9 mmol/l) dosáhne v době delší než 28 dnů, nasaďte znovu přípravek TRUQAP v dávce o jeden stupeň nižší a pokračujte v zahájené nebo intenzivnější antidiabetické léčbě. Stupeň 3 Vysaďte přípravek TRUQAP a poraďte se ˃ 250-500 mg/dl nebo ˃ 13,9– 27,8 mmol/l s diabetologem. Zahajte nebo zintenzivněte perorální antidiabetickou léčbu. Zvažte další léčiva k léčbě diabetu, jako je inzulinf podle klinické indikace. Zvažte intravenózní hydrataci a zajistěte odpovídající klinickou léčbu podle místních doporučení. Pokud se FG sníží na ≤ 160 mg/dL (nebo ≤ 8,9 mmol/L) během 28 dnů, znovu nasaďte přípravek TRUQAP v dávce o jeden stupeň nižší a udržujte zahájenou nebo intenzivnější antidiabetickou léčbu. Pokud se FG nesníží na ≤ 160 mg/dL (nebo ≤ 8,9 mmol/L) do 28 dnů po příslušné léčbě, trvale ukončete léčbu přípravkem TRUQAP. Stupeň 4 Vysaďte přípravek TRUQAP a poraďte se ˃ 500 mg/dl nebo ˃ 27,8 mmol/l s diabetologem. Zahajte nebo zintenzivněte odpovídající antidiabetickou léčbu. Zvažte podání inzulinuf (dávkování a trvání podle klinické indikace), intravenózní hydrataci a poskytněte odpovídající klinickou léčbu podle místních doporučení. Jestliže FG klesne na ≤ 500 mg/dl (nebo ≤ 27,8 mmol/l) během 24 hodin, pak se řiďte pokyny v tabulce pro příslušný stupeň toxicity. Pokud po 24 hodinách bude přetrvávat FG na hodnotách ˃ 500 mg/dl (nebo ˃ 27,8 mmol/l), trvale ukončete léčbu přípravkem TRUQAP. a Doporučení k zvládnutí suspektní nebo potvrzené diabetické ketoacidózy (DKA) viz bod 4.4. b Klasifikace podle NCI CTCAE verze 4.03. c Je třeba věnovat pozornost zvýšení hladiny HbA1C. d Další doporučení pro monitorování glykemie a dalších metabolických parametrů viz bod 4. 4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití e Zvažte konzultaci s diabetologem při výběru antidiabetika. Je třeba vzít v úvahu možnost hypoglykemie při podávání antidiabetika ve dnech bez dávky přípravku TRUQAP. Pacienti mají také zvážit konzultaci s dietologem za účelem provedení změn životního stylu, které mohou snížit hyperglykemii (viz bod 4. 4). Metformin je v současné době preferovaným perorálním antidiabetikem doporučeným pro léčbu hyperglykemie vyskytující se u pacientů, kteří se účastní studií s kapivasertibem. Dávkování a léčba 4

pacientů užívajících kombinaci metformin a kapivasertib vyžaduje opatrnost. Vzhledem k potenciální interakci metforminu a kapivasertibu (způsobenou inhibicí renálních transportérů [např. OCT2] podílejících se na vylučování metforminu) se při souběžném užívání kapivasertibu a metforminu doporučuje týdenní monitorování kreatininu, po zahájení léčby metforminem až po dobu 3 týdnů a poté v den 1 každého následujícího cyklu. Metformin má být podáván pouze ve dnech, kdy je podáván také kapivasertib (poločas kapivasertibu je přibližně 8 hodin) a má být vysazen při ukončení léčby kapivasertibem, pokud není klinicky indikováno jinak. f U pacientů léčených přípravkem TRUQAP, kteří dostávají inzulin, jsou omezené zkušenosti. Průjem U pacientů s rekurentním průjmem je třeba zvážit sekundární profylaxi (viz bod 4. 4). Tabulka 4 Doporučená úprava dávkování přípravku TRUQAP při výskytu průjmu Stupeň dle CTCAEa

Doporučení Úprava dávky přípravku TRUQAP není nutná. Zahajte odpovídající léčbu antidiaroiky, maximalizujte podpůrnou péči a monitorujte dle klinické indikace. Zahajte nebo zintenzivněte odpovídající léčbu antidiaroiky, sledujte pacienta a v případě klinické indikace přerušte podávání přípravku TRUQAP až na dobu 28 dnů, dokud se příznaky průjmu neupraví na stupeň ≤ 1, a pak obnovte podávání přípravku TRUQAP ve stejné dávce nebo v dávce snížené o jeden stupeň podle klinické indikace. Pokud průjem stupně 2 přetrvává nebo má rekurentní charakter, pokračujte v odpovídající léčbě a znovu zahajte léčbu přípravkem TRUQAP v dávkování o jeden stupeň nižší podle klinické indikace. Přerušte užívání přípravku TRUQAP. Zahajte nebo zintenzivněte odpovídající léčbu antidiaroiky a sledujte ji podle klinické indikace. Pokud se příznaky zlepší na ≤ stupeň 1 během 28 dnů, pokračujte v užívání přípravku TRUQAP v dávce snížené o jeden stupeň. Pokud se příznaky nezlepší na ≤ stupeň 1 během 28 dnů, natrvalo ukončete léčbu přípravek TRUQAP. Trvale ukončete léčbu přípravkem TRUQAP.

Stupeň 1

Stupeň 2

Stupeň 3

Stupeň 4 a Klasifikace v souladu s NCI CTCAE verze 5.0.

Vyrážka a jiné kožní lékové reakce U všech stupňů kožních lékových reakcí bez ohledu na jejich závažnost je třeba zvážit konzultaci s dermatologem. U pacientů s přetrvávající vyrážkou a/nebo po předchozím výskytu vyrážky stupně 3

5. se má zvážit sekundární profylaxe pokračováním v podávání perorálních antihistaminik a/nebo

topických steroidů (viz bod 4. 4). Tabulka 5 Doporučená úprava dávkování přípravku TRUQAP při výskytu vyrážky a jiných kožních lékových reakcí. Stupeň dle CTCAEa

Doporučení Úprava dávky přípravku TRUQAP není nutná. Zahajte léčbu emoliencii a zvažte přidání perorálních nesedativních antihistaminik podle klinické indikace pro zvládnutí symptomů.

Stupeň 1

Stupeň 2

Zahajte nebo zintenzivněte lokální léčbu steroidy a zvažte podání perorálních nesedativních antihistaminik. Pokud nedojde ke zlepšení léčby, přerušte podávání přípravku TRUQAP. Pokračujte pak ve stejné dávce, jakmile se vyrážka stane klinicky tolerovatelnou. Přerušte užívání přípravku TRUQAP. Zahajte odpovídající dermatologickou léčbu lokálními steroidy střední /vyšší síly, nesedativními perorálními antihistaminiky a/nebo systémovými steroidy. Pokud se symptomy zlepší do 28 dnů na ≤ stupeň 1, obnovte léčbu přípravkem TRUQAP v dávce o jeden stupeň nižší. Pokud se symptomy nezlepší na ≤ stupeň 1 během 28 dnů, podávání přípravku TRUQAP ukončete. U pacientů s opakovaným výskytem netolerovatelné vyrážky ≥ stupně 3 je třeba zvážit trvalé přerušení léčby přípravkem TRUQAP. Trvale ukončete léčbu přípravkem TRUQAP.

Stupeň 3

Stupeň 4 a Klasifikace podle CTCAE verze 5.0. Jiné toxicity

Tabulka 6 Doporučená úprava dávkování přípravku TRUQAP v případě jiných toxicit (kromě hyperglykemie, průjmu, vyrážky a dalších kožních lékových reakcí) Stupeň dle CTCAEa

Doporučení Úprava dávky přípravku TRUQAP není nutná, zahajte odpovídající léčbu a sledujte podle klinické indikace. Přerušte léčbu přípravkem TRUQAP, dokud se příznaky nezlepší na ≤ stupeň 1. Přerušte léčbu přípravkem TRUQAP, dokud se příznaky nezlepší na ≤ stupeň 1. Pokud se příznaky zlepší, obnovte léčbu přípravkem TRUQAP v dávce stejné nebo o jeden stupeň nižší podle klinické indikace. Trvale ukončete léčbu přípravkem TRUQAP

Stupeň 1 Stupeň 2 Stupeň 3

Stupeň 4 Klasifikace podle CTCAE verze 5.0.

a

Souběžné podávání se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku TRUQAP se silnými inhibitory CYP3A4. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, je třeba snížit dávku přípravku TRUQAP na 320 mg dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 640 mg).

6. Při souběžném podávání přípravku TRUQAP se středně silnými inhibitory CYP3A4 má být dávka

přípravku TRUQAP snížena na 320 mg dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 640 mg). Po vysazení silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4 je třeba dávkování přípravku TRUQAP (po 3 až 5 biologických poločasech inhibitoru), které bylo podáváno před zahájením podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4, obnovit. Další informace viz bod 4.5. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů ve věku ≥ 75 let jsou dostupné omezené údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Přípravek TRUQAP se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, protože u těchto pacientů nebyly bezpečnost a farmakokinetika studovány (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou dostupné omezené údaje; pacientům se středně těžkou poruchou jater má být přípravek TRUQAP podáván pouze v případě, že přínos převáží nad rizikem, a tito pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska známek toxicity. Přípravek TRUQAP se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože bezpečnost a farmakokinetika nebyly u těchto pacientů studovány (viz bod 5. 2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku TRUQAP u dětí a dospívajících ve věku 0-18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek TRUQAP je určen k perorálnímu podání. Tablety přípravku TRUQAP se mohou užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2). Tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou, nemají se žvýkat, drtit, rozpouštět nebo dělit. Tablety se nemají užívat, pokud jsou rozlomené, prasklé nebo jinak poškozené, protože podání takových tablet nebylo v klinických studiích zkoumáno. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperglykemie Bezpečnost a účinnost přípravku TRUQAP u pacientů s onemocněním diabetes mellitus1. typu nebo 2. typu vyžadujících podání inzulinu a/nebo u pacientů s HbA1C ˃ 8,0 % (63,9 mmol/mol) nebyly studovány, protože tito pacienti byli z klinické studie fáze III vyloučeni. Do této studie bylo zařazeno 21 (5,9 %) pacientů s HbA1C ≥ 6,5 % ve skupině s přípravkem TRUQAP plus fulvestrant. Hyperglykemie byla častěji hlášena u pacientů s výchozí hodnotou HbA1C ≥ 6,5 % (38,1 % pacientů) než u pacientů s výchozí hodnotou HbA1C < 6,5 % (17,8 %). U pacientů léčených přípravkem TRUQAP se vyskytla závažná hyperglykemie s fatálními důsledky spojená sdiabetickou ketoacidózou (DKA) viz bod 4.8. DKA se může objevit kdykoliv během léčby přípravkem TRUQAP. V některých hlášených případech se DKA vyvinula za méně než 10 dní. Pacienti s diabetem mellitem v anamnéze

7. mohou vyžadovat intenzivnější antidiabetickou léčbu a mají být pečlivě sledováni. Pacientům

s diabetem se doporučuje konzultace s diabetologem nebo lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie. Před zahájením léčby přípravkem TRUQAP je třeba pacienty informovat o možném vzniku hyperglykemie při užívání přípravku TRUQAP (viz bod 4.8) a v případě výskytu příznaků hyperglykemie (např. nadměrná žízeň, častější močení než obvykle nebo větší objem moči než obvykle nebo zvýšená chuť k jídlu spojená s úbytkem tělesné hmotnosti) mají okamžitě kontaktovat svého lékaře. Při dalších souběžných onemocněních a léčbě (např. dehydratace, podvýživa, souběžná chemoterapie/steroidy, sepse) může být riziko diabetické ketoacidózy, ke které dojde na podkladě hyperglykemie, vyšší. DKA má být považována za jednu z diferenciálních diagnóz v případě dalších nespecifických příznaků, jako je nauzea, zvracení, bolest břicha, dýchací potíže, dech s ovocným zápachem, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. U pacientů s podezřením na DKA má být léčba přípravkem TRUQAP okamžitě přerušena. Pokud se potvrdí přítomnost DKA, podávání přípravku TRUQAP musí být trvale ukončeno. Před zahájením léčby přípravkem TRUQAP a v pravidelných intervalech během léčby musí být pacientům provedeno vyšetření hladiny glukózy v krvi nalačno (FG) a HbA1C v souladu s harmonogramem dle tabulky 7. Podle závažnosti hyperglykemie může být podávání přípravku TRUQAP přerušeno, sníženo dávkování nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2, tabulka 3). Častější monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u pacientů, u kterých se během léčby rozvinula hyperglykemie, u pacientů s výchozími rizikovými faktory pro DKA (včetně, ale ne výhradně, diabetu, pre-diabetu, u těch, kteří užívají pravidelně perorální steroidy) a u těch, u kterých se během léčby objevily rizikové faktory pro DKA (např. infekce, sepse, zvýšení HbA1c) (viz tabulka 7). Pokud se u pacienta vyskytne hyperglykemie, doporučuje se kromě vyšetřování FG také sledování ketonů (nejlépe v krvi) a dalších metabolických parametrů (jak je indikováno). Kromě doporučeného postupu pro zvládnutí hyperglykemie popsaného v bodě 4.2 v tabulce 3 je u pacientů s výchozími rizikovými faktory a u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem TRUQAP vyvinula hyperglykemie, doporučeno poradenství ohledně změn životního stylu. Tabulka 7 Harmonogram monitorování glykemie nalačno a HbA1c Doporučené schéma monitorování glykemie nalačno a hladiny HbA1c u všech pacientů léčených přípravkem TRUQAP

Doporučené schéma monitorování glykemie a hladiny HbA1c nalačno u pacientů s diabetem léčených přípravkem TRUQAP1

Při screeningu, před zahájením léčby přípravkem TRUQAP

Je třeba testovat hladinu glukózy v krvi nalačno (FG), HbA1c a optimalizovat hladinu glukózy v krvi pacienta (viz tabulka 3).

Po zahájení léčby přípravkem TRUQAP

Je třeba monitorovat glykemii nalačno v 1., 2., 4., 6. a 8. týdnu po zahájení léčby a poté měsíčně. Doporučuje se vyšetřit FG před užitím dávky v den 3 nebo 4 dávkovacího týdne. Hladina HbA1c má být monitorována každé 3 měsíce Je třeba pravidelně monitorovat glykemii Během prvních 2 týdnů léčby je třeba nalačno (pacient může provádět měření denně monitorovat glykemii nalačno. Poté sám glukometrem), častěji během prvních pokračovat v monitorování glykemie 4 týdnů a zejména během prvních 2 týdnů nalačno tak často, jak je potřeba ke léčby, podle pokynů lékaře. zvládnutí hyperglykemie podle pokynů lékaře*.

8. Doporučené schéma monitorování

glykemie nalačno a hladiny HbA1c u všech pacientů léčených přípravkem TRUQAP

Doporučené schéma monitorování glykemie a hladiny HbA1c nalačno u pacientů s diabetem léčených přípravkem TRUQAP1 Při vstupním výskytu diabetu, pre-diabetu nebo hyperglykemie se ve 4.týdnu doporučuje provést další vyšetření HbA1c.

Pokud se po zahájení léčby přípravkem TRUQAP rozvine hyperglykemie

Je třeba monitorovat glykemii nalačno, jak je klinicky indikováno (alespoň dvakrát týdně, tj. ve dnech zahájení léčby kapivasertibem a na začátku období bez léčby), dokud FG neklesne na výchozí hodnoty.2 Je třeba zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi s léčbou hyperglykemie. Na základě závažnosti hyperglykemie může být dávkování přípravku TRUQAP přerušeno, sníženo nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2, tabulka 3). Během léčby antidiabetiky má být sledována FG alespoň jednou týdně po dobu 2 měsíců, poté jednou za 2 týdny nebo podle klinické indikace.

* Veškeré sledování glukózy má být prováděno podle uvážení lékaře, jak je klinicky indikováno. 1 Častější testování FG je vyžadováno u pacientů s diabetem mellitem v anamnéze, u pacientů bez předchozí anamnézy diabetu mellitu a s hladinou FG > 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l) během léčby, u pacientů, kteří souběžně užívají kortikosteroidy nebo u pacientů s interkurentními infekcemi nebo jinými stavy, které mohou vyžadovat intenzivnější léčbu glykemie, aby se zabránilo zhoršení poruchy metabolismu glukózy a potenciálním komplikacím, zejména diabetické ketoacidóze.)2 Doporučuje se vyšetřit FG před užitím dávky v den 3 nebo 4 dávkovacího týdne.

Průjem U většiny pacientů léčených přípravkem TRUQAP byl hlášen průjem (viz bod 4. 8). Klinické důsledky průjmu mohou zahrnovat dehydrataci, hypokalemii a akutní poškození ledvin, které byly všechny spolu se srdečními arytmiemi (s hypokalemií jako rizikovým faktorem) hlášeny během léčby přípravkem TRUQAP. Podle závažnosti průjmu může být podávání přípravku TRUQAP přerušeno, sníženo nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2, tabulka 4). Pacientům má být doporučeno, aby při prvních příznacích průjmu zahájili léčbu průjmu a zvýšili objem tekutin přijímaných perorálně. U pacientů s průjmem je třeba udržovat normovolemii a elektrolytovou rovnováhu, aby se zabránilo komplikacím souvisejícím s hypovolemií a nízkou hladinou elektrolytů. Vyrážka a jiné kožní lékové reakce U pacientů užívajících přípravek TRUQAP byly hlášeny kožní reakce včetně multiformního erytému a generalizované exfoliativní dermatitidy (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky vyrážky nebo dermatitidy a podle závažnosti kožních lékových reakcí může být podávání přípravku přerušeno, sníženo nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2, tabulka 5). K zajištění větší diagnostické přesnosti a odpovídající léčby se doporučuje včasná konzultace s dermatologem. Pacienti vyloučení ze studie Účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku nebyly studovány u pacientů se symptomatickým viscerálním onemocněním. Pacienti s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění, včetně prodloužení QTcF > 470 ms, jakýchkoli faktorů zvyšujících riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod nebo riziko poruchy srdeční funkce, nebo pacienti s již existujícím onemocněním diabetes mellitus 1. typu a 2. typu vyžadujícím podávání inzulinu, a pacienti s HbA1C ˃ 8,0 % (63,9 mmol/mol) byli vyloučeni ze studie CAPItello 291. Toto je třeba zvážit, pokud je přípravek TRUQAP těmto pacientům předepisován. Další léčivé přípravky

9. Souběžné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 s přípravkem TRUQAP může

vést ke zvýšené expozici kapivasertibu a následně k vyššímu riziku toxicity. Pokud je přípravek TRUQAP podáván souběžně s inhibitory CYP3A4, přečtěte si bod 4.2 týkající se úpravy dávkování. Naopak, souběžné podávání silných a středně silných induktorů CYP3A4 může vést ke snížení expozice kapivasertibu. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných a středně silných induktorů CYP3A4 a přípravku TRUQAP. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kapivasertib je primárně metabolizován enzymy CYP3A4 a UGT2B7. In vivo je kapivasertib slabým, na čase závislým inhibitorem CYP3A. Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat koncentraci kapivasertibu v plazmě Silné CYP3A4 inhibitory Souběžné podávání přípravku TRUQAP se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje koncentraci kapivasertibu, což může zvýšit riziko toxicity přípravku TRUQAP. Je třeba se vyhnout se souběžnému podávání přípravku TRUQAP se silnými inhibitory CYP3A4 (např. boceprevirem, ceritinibem, klarithromycinem, kobicistatem, konivaptanem, ensitrelvirem, idelalisibem, indinavirem, itrakonazolem, josamycinem, ketokonazolem, lonafarnibem, mibefradilem, mifepristonem, nefazodonem, nelfinavirem, posakonazolem, ribociklibem, ritonavir, sachinavirem, telaprevirem, telithromycinem, troleandomycinem, tukatinibem, vorikonazolem, grapefruity nebo grapefruitovým džusem). Pokud se nelze souběžnému podání vyhnout, je třeba snížit dávku přípravku TRUQAP (viz bod 4.2). Souběžné podávání opakovaných dávek 200 mg silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu zvýšilo celkovou expozici kapivasertibu (AUCinf) o 95 % a maximální koncentraci (Cmax) o 70 % ve srovnání s podáním kapivasertibu samostatně. Středně silné inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání přípravku TRUQAP se středně silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje koncentraci kapivasertibu, což může zvýšit riziko toxicity přípravku TRUQAP. Je třeba snížit dávku přípravku TRUQAP, pokud je souběžně podáván se středně silným inhibitorem CYP3A4 (např. aprepitantem, ciprofloxacinem, cyklosporinem, diltiazemem, erythromycinem, flukonazolem, fluvoxaminem, tofisopamem, verapamilem) (viz bod 4.2). Léčivé přípravky, které mohou snižovat koncentraci kapivasertibu v plazmě Silné induktory CYP3A4 Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku TRUQAP se silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepinem, fenytoinem, rifampicinem, třezalkou tečkovanou). Souběžné podávání kapivasertibu se silným induktorem CYP3A4 enzalutamidem snížilo AUC kapivasertibu přibližně o 40–50 % Středně silné induktory CYP3A4 Souběžné podávání kapivasertibu se středně silným induktorem CYP3A4 má potenciál snížit koncentraci kapivasertibu. To může snížit účinnost přípravku TRUQAP. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání středně silných induktorů CYP3A4 (např. bosentanu, cenobamátu, dabrafenibu, elagolixu, etravirinu, lersivirinu, lesinuradu, lopinaviru, lorlatinibu, metamizolu, mitapivátu, modafinilu, nafcilinu, pexidartinibu, fenobarbitalu, rifabutinu, semagacestatu, sotorasibu, talviralinu, ethyl-telotristátu, thioridazinu) Léčivé přípravky, jejichž koncentrace v plazmě mohou být podáváním kapivasertibu změněny

10. Substráty CYP3A

Koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně eliminovány metabolismem CYP3A, se mohou při souběžném podávání s přípravkem TRUQAP zvýšit, což může vést ke zvýšené toxicitě v závislosti na terapeutickém oknu. Kapivasertib zvyšoval AUC midazolamu o 15–77 %, a je tedy slabým inhibitorem CYP3A (viz bod 5.2). U léčivých přípravků, které jsou primárně eliminovány metabolismem CYP3A a mají úzké terapeutické okno (např. karbamazepin, cyklosporin, fentanyl, pimozid, simvastatin, takrolimus), může být nutná úprava dávkování. Doporučení týkající se souběžného podávání přípravku TRUQAP, který je slabým CYP3A inhibitorem, s ostatními léčivými přípravky je třeba posuzovat zároveň se souhrnem údajů o přípravku ostatních léčivých přípravků v souvislosti s jejich současným podáváním se slabými inhibitory CYP3A4. Substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem In vitro hodnocení ukázala, že kapivasertib má potenciál inhibovat aktivity enzymů CYP2D6. Kapivasertib má být používán s opatrností v kombinaci s citlivými substráty enzymů CYP2D6, které vykazují úzký terapeutický index, protože kapivasertib může zvýšit systémovou expozici těchto substrátů. Substráty CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem In vitro hodnocení ukázala, že kapivasertib má potenciál indukovat aktivity enzymů CYP2B6. Kapivasertib má být používán s opatrností v kombinaci s citlivými substráty enzymů CYP2B6, které vykazují úzký terapeutický index (např. bupropion), protože kapivasertib může snížit systémovou expozici těchto substrátů. Substráty UGT1A1 s úzkým terapeutickým indexem In vitro hodnocení ukázala, že kapivasertib má potenciál inhibovat aktivity enzymů UGT1A1. Kapivasertib má být používán s opatrností v kombinaci s citlivými substráty enzymů UGT1A1, které vykazují úzký terapeutický index (např. irinotekan), protože kapivasertib může zvýšit systémovou expozici těchto substrátů. Interakce s jaterními transportéry (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) Expozice léčivých přípravků citlivých na inhibici BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3, pokud jsou metabolizovány CYP3A4, se může při souběžném podávání s přípravkem TRUQAP zvýšit. To může vést ke zvýšené toxicitě. V závislosti na terapeutickém oknu může být nutná úprava dávky u léčiv, která jsou citlivá na inhibici BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3, pokud jsou metabolizovány CYP3A4 (např. simvastatin). Doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4, OATP1B1 a OATP1B3 je třeba posuzovat zároveň se souhrnem údajů o přípravku ostatních léčivých přípravků. Interakce s renálními transportéry (MATE1, MATE2K, OCT2) Expozice léčiv citlivých na inhibici MATE1, MATE2K a/nebo OCT2 se může při souběžném podávání s přípravkem TRUQAP zvýšit. To může vést ke zvýšené toxicitě. V závislosti na terapeutickém oknu může být nutná úprava dávkování u léčiv, která jsou citlivá na inhibici MATE1, MATE2K a OCT2 (např. dofetilid, prokainamid). Doporučení týkající se souběžného podávání inhibitorů MATE1, MATE2K a/nebo OCT2 je třeba posuzovat zároveň se souhrnem údajů o přípravku ostatních léčivých přípravků. Během léčby přípravkem TRUQAP může být pozorováno přechodné zvýšení hladiny kreatininu v séru v důsledku inhibice OCT2, MATE1 a MATE2K kapivasertibem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku má být doporučeno, aby se během léčby přípravkem TRUQAP vyhnuly otěhotnění. Ženám ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test s potvrzeným negativním výsledkem. Je třeba zvážit opakované provádění testu během léčby.

Pacienti mají být poučeni o nutnosti účinné antikoncepce během užívání přípravku TRUQAP a v následujícím období po ukončení léčby přípravkem TRUQAP: nejméně 4 týdny u žen a 16 týdnů u mužů. Těhotenství Nejsou k dispozici údaje o podávání přípravku TRUQAP těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3), podávání přípravku TRUQAP se proto nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se kapivasertib nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Expozice kapivasertibu byla potvrzena u kojených potkaních mláďat, což může naznačovat vylučování kapivasertibu do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit (viz bod 5.3). Během léčby přípravkem TRUQAP má být kojení přerušeno. Fertilita Klinická data týkající se fertility nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován nežádoucí účinek na samičí reprodukční orgány, ale účinek na samičí fertilitu u potkanů nebyl studován. Kapivasertib způsobuje testikulární toxicitu a může poškodit fertilitu u mužů s reprodukčním potenciálem. Doporučení týkající se fertility, těhotenství a kojení při užívání přípravku obsahující fulvestrant viz bod 4.6 souhrnu údajů o přípravku pro fulvestrant. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby přípravkem TRUQAP byla hlášena únava, závratě a synkopa. Přípravek TRUQAP tedy může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Shrnutí bezpečnostního profilu přípravku TRUQAP je založeno na datech od 355 pacientů, kteří užívali přípravek TRUQAP a fulvestrant ve studii fáze III (CAPItello-291). Medián trvání expozice kapivasertibu ve studii CAPItello-291 byl 5,4 měsíce, přičemž 28,2 % pacientů bylo přípravku vystaveno ≥ 12 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (72,4 %), vyrážka (40,6 %), nauzea (34,6 %), únava (32,1 %), zvracení (21,4 %), hyperglykemie (19,2 %), stomatitida (18,6 %), bolest hlavy (17,2 %), snížená chuť k jídlu (16,9 %) a infekce močových cest (16,6 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 byly vyrážka (12,4 %), průjem (10,4 %), anémie (3,4 %), hypokalemie (2,8 %), hyperglykemie (2,5 %) a stomatitida (2,3 %). Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 9 %pacientů užívajících přípravek TRUQAP souběžně s fulvestrantem. Nejčastější závažné nežádoucí účinky hlášené u pacientů užívajících přípravek TRUQAP souběžně s fulvestrantem zahrnovaly vyrážku (2,3 %), průjem (2,5 %) a zvracení (1,1 %). Snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků bylo hlášeno u 18,9 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky přípravku TRUQAP byly průjem (8,7 %) a vyrážka (4,5 %).

Ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků se vyskytlo u 10,4 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly vyrážka (4,5 %), průjem (2,3 %) a zvracení (2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tabulce 8 jsou uvedeny nežádoucí účinky založené na souhrnných údajích pacientů léčených přípravkem TRUQAP a fulvestrantem v klinických studiích v doporučené dávce. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (SOC) databáze MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající frekvence a dále podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 8 Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem TRUQAP Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Termín MedDRA

Infekce a infestace

Infekce močových cest1

Velmi časté

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Velmi časté

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita2

Časté

Poruchy metabolismu a výživy

Hyperglykemie3

Velmi časté

Snížená chuť k jídlu

Velmi časté

Jakýkoliv stupeň (%)

Časté

Hypokalemie4

Bolest hlavy

Méně časté Velmi časté

Dysgeuzie

Časté

Závrať

Časté

Synkopa

Časté

Průjem2

Velmi časté

Nauzea

Velmi časté

Zvracení

Velmi časté

Stomatitida6

Velmi časté

Dyspepsie

Časté

Diabetická ketoacidóza Poruchy nervového systému

Gastrintestinální poruchy

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Termín MedDRA Jakýkoliv stupeň (%)

Sucho v ústech

Časté

Bolest břicha

Časté

Vyrážka7

Velmi časté

Pruritus

Velmi časté

Suchá kůže

Časté

Erythema multiforme

Časté

Lékové erupce

Méně časté

Dermatitida

Méně časté

Generalizovaná exfoliativní dermatitida

Méně časté

Toxická kožní erupce

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Akutní selhání ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava8

Velmi časté

Mukozitida

Časté

Horečka9

Časté

Zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

Časté

Zvýšení hladiny glykovaného hemoglobinu

Časté

Vyšetření

Časté

Infekce močových cest zahrnuje infekce močových cest a cystitidu. Zahrnuje další související termíny. 3. Hyperglykemie zahrnuje zvýšenou hladinu glukózy v krvi, diabetes mellitus, hyperglykemii, diabetes mellitus 2. typu. 4 Hypokalemie zahrnuje snížení hladiny draslíku v krvi a hypokalemii. 5 Diabetická ketoacidóza zahrnuje diabetickou ketoacidózu a ketoacidózu. 6 Stomatitida zahrnuje afty, ulceraci v ústech a stomatitidu. 7. Vyrážka zahrnuje erytém, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a svědivou vyrážku. 8. Únava zahrnuje astenii a únavu. 9. Horečka zahrnuje zvýšenou tělesnou teplotu a horečku. 1 2

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hyperglykemie Hyperglykemie jakéhokoliv stupně se objevila u 68 (19,2 %) pacientů a stupeň 3 nebo 4 se vyskytl u 9 pacientů (2,5 %) užívajících přípravek TRUQAP. Medián doby do prvního výskytu hyperglykemie byl 16 dnů (rozmezí: 1 až 1221). Ve studii bylo nutné snížit dávku u 4 pacientů (1,1 %) a u 2 pacientů (0,6 %) bylo nutno léčbu z důvodu hyperglykemie ukončit. U 68 pacientů s hyperglykemií bylo 35 pacientů (51,5 %) léčeno hypoglykemiky (včetně inzulinu u 17,6 %). Viz bod 4.4. Průjem Průjem se vyskytl u 257 (72,4 %) pacientů léčených přípravkem TRUQAP. Průjem stupně 3 a/nebo 4 se vyskytl u 37 pacientů (10,4 %). Medián doby do prvního výskytu byl 8 dní (rozmezí 1 až 519). Snížení dávky bylo nutné u 31 pacientů (8,7 %) a u 8 pacientů (2,3 %) bylo podávání přípravku TRUQAP přerušeno z důvodu průjmu. Z 257 pacientů s průjmem byla k zvládnutí příznaků průjmu nutná léčba antidiaroiky u 59,5 % pacientů (153/257). Vyrážka Vyrážka (zahrnující erytém, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulární vyrážku, papulární vyrážku a svědivou vyrážku) byla hlášena u 144 pacientů (40,6 %). Medián doby do prvního výskytu vyrážky byl 12 dnů (rozmezí 1–1529). Stupeň 3 a/nebo 4 se vyskytl u 44 (12,4 %) pacientů, kteří dostávali kapivasertib. Erythema multiforme se vyskytlo u 6 pacientů (1,7 %) a nejvyšší stupeň byl stupeň 3 u 3 pacientů (0,8 %). Exfoliativní generalizovaná dermatitida se vyskytla u 2 pacientů (0,6 %), tyto příhody měly závažnost stupně 3. Snížení dávky bylo nutné u 16 pacientů (4,5 %) a u 16 pacientů (4,5 %) bylo podávání přípravku TRUQAP z důvodu vyrážky ukončeno. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili veškerá podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím vnitrostátního systému hlášení uvedeného v Dodatku V 4.9

Předávkování

V současné době neexistuje žádná specifická léčba v případě předávkování přípravkem TRUQAP. Vyšší než indikované dávkování kapivasertibu může zvýšit riziko nežádoucích účinků kapivasertibu včetně průjmu. Je třeba dodržovat obecná podpůrná opatření a v případě potřeby zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01EX27. Mechanismus účinku Kapivasertib je účinný selektivní inhibitor kinázové aktivity všech 3 izoforem serin/threoninkinázy AKT (AKT1, AKT2 a AKT3). AKT je klíčový uzel signální kaskády fosfatidylinositol- 3-kinázy (PI3K) regulující mnohočetné buněčné procesy včetně buněčného přežití, proliferace, buněčného cyklu, metabolismu, genové transkripce a buněčné migrace. Aktivace AKT v nádorech je výsledkem „up stream“ aktivace z jiných signálních drah, může být dána mutací/mutacemi AKT1, ztráty funkce PTEN (fosfatáza a homolog tensinu) a mutací/mutacemi v katalytické podjednotce PI3K (PIK3CA). Kapivasertib snižuje růst buněčných linií odvozených od solidních nádorů a hematologických onemocnění, včetně buněčných linií karcinomu prsu s mutacemi PIK3CA nebo AKT1 nebo bez nich, nebo s alteracemi PTEN.

Léčba kapivasertibem a fulvestrantem prokázala protinádorovou odpověď v řadě PDX modelů ER+ lidského karcinomu prsu reprezentujících různé podskupiny karcinomu prsu. To zahrnovalo modely s detekovatelnými mutacemi nebo alteracemi PIK3CA, PTEN nebo AKT1 a bez nich. Srdeční elektrofyziologie Na základě analýzy dat závislosti odezvy na expozici získaných od 180 pacientů s pokročilými solidními malignitami, kteří užívali dávku kapivasertibu od 80 do 800 mg, byla při průměrné ustálené hodnotě Cmax po dávce 400 mg dvakrát denně predikce prodloužení QTcF 3,87 ms. Klinická účinnost Studie CAPItello 291 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 708 pacientů. Cílem studie bylo stanovit účinnost a bezpečnost přípravku TRUQAP podávaného v kombinaci s fulvestrantem u dospělých žen v pre- a postmenopauze a u dospělých mužů s lokálně pokročilým (inoperabilním) nebo metastazujícím ER pozitivním a HER2 negativním (definovaným jako IHC 0 nebo 1+, nebo IHC 2+/ISH-) karcinomem prsu, z nichž 289 pacientů mělo nádory s jednou nebo více relevantními alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN. Do studie byli zařazováni pacienti po rekurenci nebo progresi při nebo po léčbě na bázi inhibitorů aromatázy (AI). Ze studie byli vyloučeni pacienti s více než 2 liniemi předchozí endokrinní terapie pro lokálně pokročilé (inoperabilní) nebo metastazující onemocnění, s více než 1 linií chemoterapie pro lokálně pokročilé (inoperabilní) nebo metastazující onemocnění, po předchozí léčbě AKT, PI3K, mTOR inhibitory, fulvestrantem a/nebo jinými SERD, dále pacienti s klinicky významnými abnormalitami glukózového metabolismu (definovanými jako diabetes mellitus 1. typu nebo 2. typu vyžadující léčbu inzulinem a/nebo s HbA1c ˃ 8,0 % (63,9 mmol/mol)), s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění a se symptomatickým viscerálním onemocněním nebo jakýmkoliv jiným onemocněním, které činilo pacienta nevhodným k endokrinní terapii. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď do skupiny s přípravkem TRUQAP (n=355) 400 mg podávaným dvakrát denně nebo do skupiny s placebem (n=353) podávaným dvakrát denně. Přípravek TRUQAP či odpovídající placebo byly podávány po dobu 4 dnů, po nichž následovaly 3 dny bez léčby každý týden v průběhu 28denního léčebného cyklu. Fulvestrant v dávce 500 mg byl podáván v 1.cyklu v den 1, v den 15 a poté v následujících 28denních cyklech vždy v den 1. Ženy v premenopauze nebo perimenopauze byly léčeny agonistou LHRH. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti jaterních metastáz, předchozí léčby inhibitory CDK4/6 a podle geografické oblasti. Léčba byla podávána až do progrese onemocnění, úmrtí, odvolání souhlasu pacienta nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Před randomizací byly za účelem stanovení stavu alterace PIK3CA/AKT1/PTEN odesílány vzorky nádoru k retrospektivnímu testování v centrální laboratoři. Demografické a základní charakteristiky byly mezi jednotlivými rameny vyrovnané. U 708 randomizovaných pacientů byly výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění následující: medián věku 58 let (rozmezí 26 až 90; 30,7 % pacientů bylo ve věku nad 65 let); ženy (99 %); běloši (57,5 %), Asijci (26,7 %), černoši (1,1 %); výkonnostní status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (65,7 %), 1 (34,2 %), pacientek v premenopauze nebo perimenopauze bylo 21,8 %. Všichni pacienti užívali předchozí endokrinní léčbu (100 % založená na AI a 44,1 % na tamoxifenu). Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 byla hlášena u 70,1 % pacientů. Chemoterapie lokálně pokročilého (inoperabilního) nebo metastazujícího onemocnění byla hlášena u 18,2 % pacientů. Demografické údaje pacientů ve skupině s alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN byly obecně reprezentativní pro celou sledovanou populaci. Duální primární cílové parametry byly přežití bez progrese onemocnění (PFS) v celé populaci a v podskupině s alterací/alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN hodnocené zkoušejícím. Doba přežití bez progrese (PFS) byla hodnocena podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1. K datu ukončení sběru dat (DCO) 15. srpna 2022 studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů užívajících přípravek TRUQAP plus fulvestrant ve srovnání s pacienty užívajícími placebo a fulvestrant, a to jak v celkové populaci, tak ve skupině s alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN (viz 16

tabulka 9). Explorativní analýza PFS u 313 (44 %) pacientů, jejichž nádory neměly alterace PIK3CA/AKT1/PTEN, prokázala HR 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02), což naznačuje, že rozdíl v celkové populaci byl primárně způsoben výsledky pozorovanými u pacientů, jejichž nádory nesly alterace v PIK3CA/AKT1/PTEN. Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím byly podpořeny konzistentními výsledky ze zaslepeného nezávislého centrálního posouzení (BICR). Četnost objektivních odpovědí odpovědí (ORR) hodnocená zkoušejícími byla v celkové populaci u pacientů užívajících přípravek TRUQAP plus fulvestrant 22,9 %, u pacientů užívajících placebo plus fulvestrant 12,2 %. V podskupině a s genovými alteracemi byla ORR u pacientů užívajících přípravek TRUQAP plus fulvestrant 28,8 %, u pacientů užívajících placebo plus fulvestrant 9,7 %. Předem specifikovaná finální analýza celkového přežití (DCO 16. června 2025) prokázala HR 0,83 (95% CI 0,63; 1,10) v podskupině pacientů s alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN, což nebylo statisticky významné. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9 a na obrázku 1. Tabulka 9 Přežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícím a celkového přežití v podskupině pacientů s alteracemi v PIK3CA/AKT1/PTEN Podskupina s alteracemi v PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 TRUQAP plus fulvestrant n= 155

Placebo plus fulvestrant n = 134

PFS (DCO 15. srpna 2022) Počet událostí PFS – 121 (78,1) 115 (85,8) n (%) Medián PFS v měsících 7,3 (5,5; 9,0) 3,1 (2,0; 3,7) (95% CI) Poměr rizik- (95% CI)a 0,50 (0,38; 0,65) b p-hodnota < 0,001 OS (DCO 16. června 2025) Počet událostí OS –n (%) 109 (70,3) 98 (73,1) Medián OS v měsících 28,5 (24,2; 34,6) 30,4 (20,4; 34,0) (95% CI)c Poměr rizik- (95% CI)d 0,83 (0,63; 1,10) e p-hodnota 0,201 Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. Poměr rizik < 1 upřednostňuje kapivasertib + fulvestrant. Pro celkovou populace, log-rank test a Coxův model stratifikace podle přítomnosti jaterních metastáz (ano vs. ne), předchozí léčby inhibitory CDK4/6 (ano vs. ne) a geografické oblasti (region 1: Spojené státy americké, Kanada, západní Evropa, Austrálie a Izrael, region 2: Latinská Amerika, východní Evropa a Rusko vs. region 3: Asie). Pro populace s alteracemi log rank test a Coxův model stratifikují podle přítomnosti jaterních metastáz (ano vs. ne) a podle předchozí léčby inhibitory CDK4/6 (ano vs. ne). b Stratifikovaný log-rank test c Odhad podle Kaplana-Meiera. CI pro medián celkového přežití je odvozen na základě BrookmeyerovyCrowleyho metody. d Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. Poměr rizik < 1 upřednostňuje kombinaci kapivasertibu a fulvestrantu. Pro populaci s alteracemi byly logrank test a Coxův model stratifikovány podle výskytu metastáz v játrech (ano vs. ne) a předchozího užívání inhibitorů CDK4/6 (ano vs. ne). e Stratifikovaný log-rank test. a

Obrázek 1 – Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese – CAPItello-291 (hodnoceno zkoušejícími, podskupina s alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN )

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Medián PFS v měsících (95% CI) -------------- TRUQAP plus fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0) -------------- placebo plus fulvestrant: 3,1 (2,0; 3,7) HR (95% CI): 0,50 (0,38; 0,65) log-rank hodnota p < 0,001

Čas od randomizace (měsíce) TRUQAP plus fulvestrant placebo plus fulvestrant

Pediatrická populace Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TRUQAP u karcinomu prsu u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapivasertibu byla popsána u zdravých subjektů a pacientů se solidními tumory. Systémová expozice (AUC a Cmax) se po podání jednorázové dávky u pacientů proporcionálně zvyšovala v rozmezí dávek 80 mg až 800 mg. Po opakovaném podávání dávek 80 mg až 600 mg dvakrát denně se AUC zvýšila o něco více, než je úměrné dávce. Po intermitentním podávání 400 mg kapivasertibu dvakrát denně, 4 dny v týdnu, následovaném 3 dny bez podávání přípravku, je AUC kapivasertibu v ustáleném stavu 8 069 hng/ml (37 %) a ustálený stav Cmax je 1 371 ng/ml (30 %), predikce dosažení ustáleného stavu koncentrace je ve 3. a 4. dni dávkování v každém týdnu, počínaje 2. týdnem. Během dnů bez podávání kapivasertibu jsou plazmatické koncentrace nízké (přibližně 0,5 % až 15 % Cmax v ustáleném stavu). Absorpce Kapivasertib je rychle absorbován s vrcholem koncentrace (Cmax) pozorovaným u pacientů po přibližně 1-2 hodinách. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 29 %. Vliv jídla Pokud byl kapivasertib podáván po velmi tučném jídle s vysokou kalorickou hodnotou (přibližně 1000 kcal), byl poměr po jídle a nalačno pro hodnotu AUC 1,32 a pro hodnotu Cmax 1,23 ve srovnání s poměrem podání po celonočním půstu. Při podání kapivasertibu po nízkotučném nízkokalorickém jídle (přibližně 400 kcal) byla expozice podobná jako po podání kapivasertibu nalačno s poměrem podání po jídle 1,14 a nalačno 1,21 pro hodnoty AUC resp. Cmax. Souběžné podávání s jídlem nevedlo ke klinicky významným změnám expozice. Distribuce Průměrný distribuční objem byl 2,6 l/kg po intravenózním podání zdravým subjektům. Kapivasertib se neváže ve velké míře na plazmatické proteiny (procento nevázaného léčiva 22 %) a poměr plazma/krev je 0,71. 18

Biotransformace Kapivasertib je primárně metabolizován enzymy CYP3A4 a UGT2B7. Hlavním metabolitem v lidské plazmě byl ether-glukuronid, který představoval 83 % celkového materiálu souvisejícího s léčivem. Minoritní oxidativní metabolit byl kvantifikován na 2 % a kapivasertib představoval 15 % z celkového cirkulujícího materiálu souvisejícího s léčivem. Nebyly identifikovány žádné aktivní metabolity. Eliminace Účinný poločas po opakovaném podávání byl u pacientů 8,3 h. Průměrná celková plazmatická clearance byla 38 l/h po jednorázovém intravenózním podání zdravým subjektům. Průměrná celková plazmatická clearance po jednorázovém perorálním podání byla 60 l/h a po opakovaném podání dávky 400 mg dvakrát denně se snížila o 8 %. Po jednorázové perorální dávce 400 mg bylo průměrné celkové vyloučení radioaktivní dávky 45 % z moči a 50 % ze stolice. Renální clearance byla 21 % celkové clearance. Kapivasertib je primárně eliminován metabolismem. Zvláštní populace Vliv rasy, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti Na základě populační farmakokinetické analýzy AUC a Cmax bylo prokázáno, že rasa (včetně bělochů a japonských pacientů), pohlaví nebo věk neměly signifikantní vliv na expozici kapivasertibu. Byla zjištěna statisticky významná korelace zjevné perorální clearance kapivasertibu s tělesnou hmotností. Ve srovnání s pacientem s tělesnou hmotností 66 kg má pacient s tělesnou hmotností 47 kg predikci AUC o 12 % vyšší. Není podložený důvod pro úpravu dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti, protože předpokládaný účinek na expozici kapivasertibu je malý. Porucha funkce ledvin V rámci populačních farmakokinetických analýz se hodnoty AUC a Cmax zvýšily o 1 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 89 ml/min) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hodnoty AUC a Cmax byly o 16 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 59 ml/min) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Nejsou známé údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) . Porucha funkce jater V rámci populačních farmakokinetických analýz se hodnoty AUC a Cmax zvýšily AUC and Cmax o 5 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN, nebo bilirubin > 1 ULN do ≤ 1,5 ULN), ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (bilirubin ≤ ULN a AST ≤ ULN). Hodnota AUC byla o 17 % a hodnota Cmax o 13 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 1,5 ULN do ≤ 3 ULN), ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (bilirubin > 1,5 ULN do ≤ 3 ULN). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici údaje žádné. Lékové interakce Souběžné podání jednorázové dávky 400 mg kapivasertibu po opakovaném podávání antacida rabeprazolu v dávce 20 mg 2x denně po dobu 3 dnů nevedlo u zdravých subjektů ke klinicky významným změnám expozice kapivasertibu. Studie in vitro prokázaly, že kapivasertib je primárně metabolizován enzymy CYP3A4 a UGT2B7. Výsledky klinických studií lékových interakcí (DDI) zkoumajících potenciální lékové interakce založené na CYP3A4 (itrakonazol a enzalutamid) jsou uvedeny v bodě 4.5 výše. Klinické studie zkoumající potenciální lékové interakce založené na UGT2B7 nebyly provedeny. Ve studiích in vitro inhiboval kapivasertib metabolizující enzymy CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 a UGT1A1 a indukoval CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Inhiboval také in vitro transportéry léků BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2K. Výsledky klinické studie zkoumající 19

potenciální lékové interakce s léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 (midazolam) jsou uvedeny v bodě 4.5 výše. Klinické studie zkoumající potenciální interakce s CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2K nebyly provedeny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinická toxicita/toxicita po opakovaných dávkách Hlavními orgány nebo systémy postiženými toxicitou byly inzulinová signalizace (zvýšená hladina glukózy a inzulinu u potkanů a psů), samčí reprodukční orgány (tubulární degenerace u potkanů a psů) a renální systém u potkanů (polyurie, snížená velikost tubulárních epitelových buněk, snížená velikost a hmotnost ledvin). Nálezy, které se objevily po 1 měsíci podávání, byly do 1 měsíce po ukončení podávání do značné míry reverzibilní. Nálezy se objevily při plazmatických koncentracích nižších nebo podobných těm, které byly zjištěny u lidí (přibližně 0,14 až 2krát) při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (stanoveno na základě celkové hodnoty AUC). Ve dvouleté studii karcinogenity u samců potkanů byla při expozicích nižších než u lidí (0,1násobek) při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (na základě celkové AUC) pozorována degenerace čočky, což může souviset se zvýšenou hladinou glukózy. Kardiovaskulární účinky (prodloužení QTc intervalu, zvýšená srdeční kontraktilita a snížený krevní tlak) byly pozorovány u psů při plazmatických koncentracích přibližně 1,4 až 2,7krát vyšších, než je očekávaná klinická expozice u lidí při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (na základě Cmax nevázané látky). Mutagenita a karcinogenita Nebyly pozorovány žádné mutagenní nebo genotoxické účinky kapivasertibu in vitro. Při perorálním podání potkanům kapivasertib indukoval vznik mikronukleů v kostní dřeni cestou aneugenního mechanismu účinku. Ve dvouleté studii karcinogenity na potkanech byla u samců pozorována zvýšená incidence a/nebo zvýšená závažnost hypertrofie/hyperplazie Langerhansových ostrůvků (u samců i samic) a neoplastické nálezy ve varlatech. Nálezy byly pozorovány při expozicích nižších než u lidí (0,2 až 0,5krát) při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (na základě celkové AUC). Reprodukční toxicita Embryofetální/vývojová toxicita V embryofetální studii na potkanech způsobil kapivasertib zvýšení postimplantačních ztrát, zvýšení časného embryonálního úmrtí spolu se sníženou hmotností dělohy a plodu v březosti a drobnými viscerálními změnami u plodů. Tyto účinky byly pozorovány při dávce 150 mg/kg/den, která způsobila toxicitu pro matku, a kde plazmatické koncentrace byly přibližně 0,8krát vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (na základě celkové AUC). Pokud byl kapivasertib podáván březím potkaním samicím v dávce 150 mg/kg/den v průběhu březosti a časné laktace, došlo k redukci vrhu a snížení hmotnosti mláďat. Expozice kapivasertibu byla potvrzena u kojených mláďat, což může naznačovat možnost exkrece kapivasertibu do mateřského mléka. Fertilita Kapivasertib vedl k testikulární toxicitě a může poškodit fertilitu u samců s reprodukčním potenciálem. Účinky na fertilitu samic nebyly u zvířat zkoumány. Studie toxicity po opakovaném podávání u samic prokázaly u potkanů určité změny hmotnosti dělohy, které byly přisuzovány změnám estrálního cyklu. Histopatologické vyšetření prováděné ve studiích na potkanech a psech 20

neprokázalo žádné účinky spojené s léčbou na samičí reprodukční orgány, které by indikovaly nežádoucí účinky na fertilitu samic.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Polydextróza Kopovidon Triacylglyceroly se středním řetězcem Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibilita

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr obsahující 16 potahovaných tablet. Balení po 64 tabletách (4 blistrech). 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLA / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1820/001 160 mg tablety 21

EU/1/24/1820/002 200 mg tablety

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2024

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.