Taltz 80 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Taltz 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Taltz 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ixekizumab je vyráběn technologií rekombinantní DNA v buňkách CHO. Taltz 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 40 mg ixekizumabu v 0,5 ml. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 0,30 mg polysorbátu 80. Taltz 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 80 mg ixekizumabu v 1 ml. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 0,30 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až světle žlutý, s pH ne méně než 5,2 a ne vyšším než 6,2 a osmolalitou ne méně než 235 mosm/kg a ne vyšší než 360 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) (viz bod 5.1). Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (radiografická axiální spondylartritida) Přípravek Taltz je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří nereagovali dostatečně na konvenční léčbu. Neradiografická axiální spondylartritida Přípravek Taltz je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou s objektivními známkami zánětu na základě zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo vyšetření magnetickou rezonancí (MR), kteří nereagovali dostatečně na léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Juvenilní idiopatická artritida Juvenilní psoriatická artritida (JPsA) Přípravek Taltz podáván samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem, je indikován k léčbě aktivní JPsA u pacientů ve věku 6 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nereagovali dostatečně na konvenční terapii nebo ji netolerují. Artritida související s entezitidou (ERA) Přípravek Taltz podáván samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem, je indikován k léčbě aktivní ERA u pacientů ve věku 6 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nereagovali dostatečně na konvenční terapii nebo ji netolerují. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k používání dle pokynů a pod dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou onemocnění, pro něž je přípravek indikován. Dávkování Ložisková psoriáza u dospělých Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánní injekce v týdnu 0, následovaná dávkou 80 mg v týdnech 2, 4, 6, 8, 10 a 12. Poté probíhá udržovací terapie v dávce 80 mg každé 4 týdny (Q4W). Ložisková psoriáza u dětí (věk 6 let a více) U dětí mladších 6 let nejsou k dispozici údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1). Dostupné údaje nepodporují dávkování u osob s tělesnou hmotností nižší než 25 kg. Doporučená dávka podávaná formou subkutánní injekce je u dětí založená na následujících váhových kategoriích: Tělesná hmotnost dítěte Více než 50 kg 25 až 50 kg

Doporučená úvodní dávka (týden 0) 160 mg (dvě 80mg injekce) 80 mg

Doporučená dávka podávaná každé 4 týdny (Q4W) poté 80 mg 40 mg

Podávání přípravku Taltz dětem s tělesnou hmotností pod 25 kg se nedoporučuje. Tělesné hmotnosti pediatrických pacientů musí být zaznamenány a před podáním dávky pravidelně kontrolovány. Psoriatická artritida Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánní injekce v týdnu 0, následovaná dávkou 80 mg každé 4 týdny. U pacientů s psoriatickou artritidou a současnou středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou je doporučený režim dávkování stejný jako u ložiskové psoriázy. Axiální spondylartritida (radiografická a neradiografická) Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánní injekce v týdnu 0, následovaná dávkou 80 mg každé 4 týdny (další informace viz bod 5.1). Juvenilní idiopatická artritida (věk 6 let a více) Juvenilní psoriatická artritida nebo artritida související s entezitidou U dětí mladších 6 let nejsou k dispozici údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1). Dostupné údaje nepodporují dávkování u osob s tělesnou hmotností nižší než 25 kg. Doporučená dávka podávaná formou subkutánní injekce je u dětí založená na následujících váhových kategoriích: Tělesná hmotnost dítěte Více než 50 kg 25 až 50 kg

Doporučená úvodní dávka (týden 0) 160 mg (dvě 80mg injekce) 80 mg

Doporučená dávka poté jednou za 4 týdny (Q4W) 80 mg 40 mg

Dětem, jimž byla předepsána dávka 80 mg, je možné přípravek Taltz podat přímo z předplněné injekční stříkačky. Pokud není dostupná předplněná injekční stříkačka 40 mg, dávky nižší než 80 mg musí připravit zdravotnický pracovník. Pokyny k přípravě dávky 40 mg přípravku Taltz viz bod 6.6. Přípravek Taltz se nedoporučuje používat u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg. Tělesná hmotnost dětí musí být před podáním dávky zaznamenána a pravidelně kontrolována. Ve všech indikacích (ložiskové psoriáze u dospělých a u dětí, psoriatické artritidě, axiální spondylartritidě, juvenilní idiopatické artritidě včetně juvenilní psoriatické artritidy a artritidy související s entezitidou) se má u pacientů bez zjevné odpovědi po 16 až 20 týdnech léčby zvážit její vysazení. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se mohou zlepšit v dalším průběhu léčby i po 20. týdnu. Zvláštní populace Starší osoby U osob ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U osob ve věku ≥75 let jsou k dispozici pouze omezené informace. Porucha funkce jater nebo ledvin U těchto populací pacientů nebyl přípravek Taltz hodnocen. Nelze poskytnout žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Ložisková psoriáza u dětí a juvenilní idiopatická artritida (juvenilní psoriatická artritida nebo artritida související s entezitidou) (tělesná hmotnost nižší než 25 kg a věk méně než 6 let)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Taltz u dětí s tělesnou hmotnosti nižší než 25 kg a ve věku méně než 6 let k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy a juvenilní idiopatické artritidy včetně juvenilní psoriatické artritidy nebo artritidy související s entezitidou. Způsob podání Subkutánní podání. Přípravek Taltz je určen k subkutánní injekční aplikaci. Místa aplikace injekce lze střídat. Pokud je to možné, přípravek nemá být aplikován do oblastí kůže se známkami psoriázy. Roztok/injekční stříkačka se nesmí protřepávat. Po příslušném proškolení v technice subkutánní injekční aplikace si pacienti mohou přípravek Taltz aplikovat sami, pokud lékař určí, že je to vhodné. Lékař však má pacienty adekvátně sledovat. Podrobné instrukce pro podávání přípravku jsou uvedeny v příbalové informaci a v návodu k použití. Pokud není dostupná předplněná injekční stříkačka 40 mg, dávky nižší než 80 mg vyžadující přípravu musí podávat výhradně zdravotnický pracovník. Pokyny pro přípravu léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

5. Zánětlivé střevní onemocnění (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy)

U ixekizumabu byly hlášeny nové případy nebo exacerbace zánětlivého střevního onemocnění (viz bod 4.8). Ixekizumab se nedoporučuje pro pacienty se zánětlivým střevním onemocněním. Pokud se u pacienta vyvinou známky a symptomy zánětlivého střevního onemocnění nebo dojde k exacerbaci preexistujícího zánětlivého střevního onemocnění, podávání ixekizumabu má být ukončeno a je třeba zahájit vhodnou léčbu. Imunizace Přípravek Taltz nemá být používán v kombinaci se živými vakcínami. O odpovědi na živé vakcíny nejsou k dispozici žádné údaje, údaje o odpovědi na inaktivované vakcíny jsou nedostatečné (viz bod 5.1). Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 40mg a v jedné 80mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,15 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce 40 mg, což odpovídá 0,30 mg/ml. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce 80 mg, což odpovídá 0,30 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích ložiskové psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost přípravku Taltz v kombinaci s jinými imunomodulačními přípravky nebo fototerapií. V populačních farmakokinetických analýzách nebyla clearance ixekizumabu ovlivněna současným podáváním perorálních kortikosteroidů, NSAID, sulfasalazinu nebo methotrexátu. Substráty cytochromu P450 Výsledky studie interakcí u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou stanovily, že podávání ixekizumabu po dobu 12 týdnů společně s látkami metabolizovanými CYP3A4 (např. midazolam), CYP2C9 (např. warfarin), CYP2C19 (např. omeprazol), CYP1A2 (např. kofein) nebo CYP2D6 (např. dextromethorfan) nemá klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku těchto látek. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

6. prospěchu kojení pro dítě na jedné straně a prospěchu léčby pro ženu na druhé straně je nutné se

rozhodnout, jestli ukončit kojení nebo přípravek Taltz vysadit. Fertilita Vliv ixekizumabu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenasvědčují žádným přímým ani nepřímým škodlivým účinkům na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Taltz nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi byly reakce v místě injekce (15,5 %) a infekce horních cest dýchacích (16,4 %) (nejčastěji nazofaryngitida). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 1) jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA. V jednotlivých třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazené podle četnosti, od nejčetnějších po nejméně četné. V jednotlivých skupinách četnosti jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Kromě toho se u jednotlivých nežádoucích účinků označují kategorie četností podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V zaslepených a otevřených klinických studiích ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy, axiální spondylartritidy a jiných autoimunitních onemocnění bylo přípravkem Taltz léčeno celkem 8 956 pacientů. Z této skupiny bylo 6 385 dospělých pacientů exponováno přípravku Taltz alespoň po dobu jednoho roku, což představuje úhrnem 19 833 pacientoroků expozice, a 196 dětí, což představuje úhrnem 343 pacientoroků expozice.

7. Tabulka 1.

Seznam nežádoucích účinků v klinických studiích a z hlášení po uvedení přípravku na trh Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Velmi časté Časté

Nežádoucí účinek infekce horních cest dýchacích plísňová infekce, herpes simplex (mukokutánní) chřipka, rinitida, orální kandidóza, konjunktivitida, celulitida kandidóza jícnu neutropenie, trombocytopenie angioedém anafylaxe orofaryngeální bolest

Méně časté

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Časté Časté Méně časté

nauzea zánětlivé střevní onemocnění (IBD) kopřivka, vyrážka, ekzém, dyshidrotický ekzém exfoliativní dermatitida reakce v místě injekcea

Méně časté

Vzácné Velmi časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace a Viz Popis vybraných nežádoucích účinků Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekce Nejčastější reakce v místě injekce byly erytém a bolest. Tyto reakce byly většinou mírné až středně závažné a nevedly k vysazení přípravku Taltz. Ve studiích ložiskové psoriázy u dospělých byly reakce v místě injekce častější u subjektů s tělesnou hmotností <60 kg v porovnání se skupinou s tělesnou hmotností ≥60 kg (25 % vs. 14 % ve spojených skupinách Q2W a Q4W). Ve studiích psoriatické artritidy byly reakce v místě injekce častější u subjektů s tělesnou hmotností <100 kg než ve skupině s tělesnou hmotností ≥100 kg (24 % vs. 13 % ve spojených skupinách Q2W a Q4W). Ve studiích axiální spondylartritidy byly reakce v místě injekce podobné u subjektů s tělesnou hmotností <100 kg jako ve skupině s tělesnou hmotností ≥100 kg (14 % vs. 9 % ve spojených skupinách Q2W a Q4W). Zvýšená četnost reakcí v místě injekce ve spojených skupinách Q2W a Q4W nevedla ke zvýšení počtu přerušení léčby, a to jak ve studiích ložiskové psoriázy, tak ve studiích psoriatické artritidy nebo axiální spondylartritidy. Výše popsané výsledky byly získány s přípravkem Taltz v původním složení. V jednoduše zaslepené randomizované zkřížené studii u 45 zdravých subjektů porovnávající původní složení přípravku s upraveným složením bez citrátu bylo dosaženo statisticky významně nižšího skóre vizuální analogové stupnice (Visual Analogue Scale – VAS) bolesti u složení bez citrátu ve srovnání s původním složením v průběhu podávání injekce (rozdíl v LS průměrném skóre VAS -21,69) a 10 minut po injekci (rozdíl v LS průměrném skóre VAS -4,47).

8. Infekce

V placebem kontrolovaném období klinických studií fáze III u ložiskové psoriázy u dospělých byly infekce hlášeny u 27,2 % pacientů léčených přípravkem Taltz po dobu až 12 týdnů ve srovnání s 22,9 % pacientů léčených placebem. Většina infekcí byla nezávažná a mírného až středně závažného charakteru, a většina z nich si nevyžádala přerušení léčby. Závažné infekce se vyskytly u 13 (0,6 %) pacientů léčených přípravkem Taltz a u 3 (0,4 %) pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V průběhu celé doby léčby byly infekce hlášeny u 52,8 % pacientů léčených přípravkem Taltz (46,9 na 100 pacientoroků). Závažné infekce byly hlášeny u 1,6 % pacientů léčených přípravkem Taltz (1,5 na 100 pacientoroků). Míry infekce pozorované v klinických studiích psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy byly podobné hodnotám pozorovaným ve studiích ložiskové psoriázy, s výjimkou četností nežádoucích účinků chřipka a konjunktivitida, které byly u pacientů s psoriatickou artritidou časté. Laboratorní hodnocení neutropenie a trombocytopenie Ve studiích ložiskové psoriázy se u 9 % pacientů léčených přípravkem Taltz rozvinula neutropenie. Ve většině případů byl počet neutrofilů ≥1000 buněk/mm3. Tyto stupně neutropenie mohou přetrvávat, kolísat nebo být přechodné. U 0,1 % pacientů léčených přípravkem Taltz se počet neutrofilů snížil na <1 000 buněk/mm3. Obecně neutropenie nevyžadovala vysazení přípravku Taltz. U 3 % pacientů léčených přípravkem Taltz se projevil posun od normálních hodnot počátečního počtu trombocytů na <150 000 trombocytů/mm3 až ≥75 000 trombocytů/mm3. Trombocytopenie může přetrvávat, kolísat nebo být přechodná. Četnost neutropenie a trombocytopenie v klinických studiích psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy je podobná jako četnost pozorovaná ve studiích ložiskové psoriázy. Imunogenita U přibližně 9–17 % dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování se objevily protilátky proti přípravku; většinou se jednalo o nízké titry, které nebyly spojené se sníženou klinickou odpovědí po dobu až 60 týdnů léčby. Přibližně 1 % pacientů léčených přípravkem Taltz však mělo potvrzené neutralizační protilátky spojené s nízkými koncentracemi léčiva a sníženou klinickou odpovědí. U přibližně 11 % pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 52 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž většinou se jednalo o nízké titry, a u přibližně 8 % pacientů byly potvrzeny neutralizační protilátky. Nebyla pozorována žádná zjevná souvislost mezi přítomností neutralizačních protilátek a dopadem na koncentraci nebo účinnost léčiva. U 21 (18 %) pediatrických pacientů s psoriázou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 12 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž přibližně v polovině případů se jednalo o nízké titry a u 5 (4 %) pacientů byly potvrzeny neutralizační protilátky spojené s nízkými koncentracemi léčiva. Nebyla pozorována žádná souvislost s klinickou odpovědí nebo nežádoucími příhodami. U 5,2 % pacientů s radiografickou axiální spondylartritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 16 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž většinou se jednalo o nízké titry, a u přibližně 1,5 % pacientů (3 pacienti) se vyskytly neutralizační protilátky (neutralising antibodies, NAb). U těchto 3 pacientů byly v NAb-pozitivních vzorcích nízké koncentrace ixekizumabu a u žádného z těchto pacientů nebylo dosaženo odpovědi ASA40. U 8,9 % pacientů s neradiografickou axiální spondylartritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 52 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž ve všech případech se jednalo o nízké titry. U žádného z pacientů se neobjevily neutralizační protilátky a nebyla pozorována žádná zřejmá asociace mezi přítomností protilátek proti přípravku a koncentrací přípravku, jeho účinností nebo bezpečností.

9. U pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (juvenilní psoriatická artritida a artritida související

s entezitidou) léčených ixekizumabem v doporučeném režimu dávkování po dobu až 104 týdnů se objevily u 18 pacientů (22,8 %) protilátky proti přípravku, přičemž u všech se jednalo o nízké až střední titry. Nebyla pozorována žádná zřejmá asociace mezi přítomností protilátek proti přípravku a koncentrací přípravku, jeho účinností nebo bezpečností. V žádné z indikací nebylo jasně prokázáno spojení mezi imunogenitou a nežádoucími příhodami vzniklými v průběhu léčby. Pediatrická populace Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u dětí s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Taltz podávaným každé 4 týdny konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, s výjimkou četnosti výskytu konjunktivitidy, chřipky a kopřivky, které se vyskytovaly často. U pediatrických pacientů se také častěji vyskytovalo zánětlivé onemocnění střev, jehož výskyt byl však stále méně častý. V pediatrické klinické studii se v průběhu 12týdenního placebem kontrolovaného období vyskytla Crohnova choroba u 0,9 % pacientů ve skupině s přípravkem Taltz a u 0 % pacientů ve skupině s placebem. Crohnova choroba se v průběhu sloučeného placebem kontrolovaného a udržovacího období pediatrické klinické studie vyskytla celkem u 4 (2,0 %) subjektů léčených přípravkem Taltz. Nežádoucí účinky léku u pediatrických pacientů léčených doporučenou dávkou ixekizumabu ve formě subkutánní injekce v otevřené klinické studii s juvenilní idiopatickou artritidou (juvenilní psoriatická artritida a artritida související s entezitidou) byly v souladu se známým bezpečnostním profilem ixekizumabu v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti pro indikaci ložiskové psoriázy u dětí a také s indikacemi středně těžká až těžká ložisková psoriáza, psoriatická artritida a axiální spondylartritida u dospělých, s výjimkou četností u chřipky (časté), rýmy (časté) a zánětu spojivek (časté). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byly subkutánně podávané dávky až 180 mg bez toxicity limitující dávku. V klinických studiích byla zaznamenána předávkování subkutánně podanými jednorázovými dávkami až 240 mg, a k žádným závažným nežádoucím příhodám přitom nedošlo. V případě předávkování se doporučuje sledovat u pacienta rozvoj případných známek či příznaků nežádoucích účinků a okamžitě zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

10. psoriázy, kde podporují proliferaci a aktivaci keratinocytů, rovněž jsou spojeny s patogenezí

psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy, kde podporují zánět vedoucí k erozivnímu poškození kostí a patologické tvorbě nové kostní tkáně. Neutralizace IL-17A ixekizumabem tyto účinky inhibuje. Ixekizumab se neváže na ligandy IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ani IL-17F. In vitro vazebné testy potvrdily, že se ixekizumab neváže na lidské receptory Fcγ I, IIa a IIIa, ani na složku komplementu C1q. Farmakodynamické účinky Ixekizumab moduluje biologické odpovědi indukované nebo regulované prostřednictvím IL-17A. Biopsie psoriatické kůže ze studie fáze I ukázala na dávce závislý trend snižování tloušťky epidermis, počtu proliferujících keratinocytů, T-lymfocytů a dendritických buněk a pokles lokálních zánětlivých markerů od výchozího stavu do dne 43. Přímým důsledkem léčby ixekizumabem je snížení erytému, indurace a deskvamace v lézích ložiskové psoriázy. Bylo prokázáno, že ixekizumab snižuje (během 1 týdne léčby) hladinu C-reaktivního proteinu, který je markerem zánětu. Klinická účinnost a bezpečnost Ložisková psoriáza u dospělých Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů (n=3 866) se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii (UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla také srovnávána s etanerceptem (UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem, kteří byli respondéři sPGA (0/1) (statické celkové zhodnocení lékařem (static Physicians Global Assessment)) v týdnu 12, byli znovu randomizováni do skupin, které dostávaly placebo nebo ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů (UNCOVER-1 a UNCOVER-2). Pacienti randomizovaní do skupin, které dostávaly placebo, etanercept nebo ixekizumab, a kteří byli nonrespondéři sPGA (0/1), dostávali ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů. Kromě toho byla ve všech třech studiích hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost po dobu celkem až 5 let u pacientů, kteří se účastnili studie po celou dobu jejího trvání. Celkem 64 % pacientů v minulosti absolvovalo předchozí systémovou léčbu (biologickou, konvenční systémovou, nebo terapii psoralenem a ultrafialovým zářením A (PUVA)), 43,5 % předchozí fototerapii, 49,3 % předchozí konvenční systémovou terapii a 26,4 % předchozí biologickou terapii psoriázy. Celkem 14,9 % pacientů dostalo alespoň jeden přípravek anti-TNF alfa, a 8,7 % pacientů dostalo anti-IL-12/IL-23. Celkem 23,4 % pacientů mělo při zahájení studie anamnézu psoriatické artritidy. Ve všech třech studiích byly koprimárními cílovými parametry podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli v porovnání s placebem odpovědi PASI 75 (index plochy a závažnosti psoriázy, Psoriasis Area and Severity Index) a sPGA „0“ („čistá“) nebo „1“ („minimální“). Medián výchozího skóre PASI byl v rozmezí 17,4 – 18,3; 48,3 % až 51,2 % pacientů mělo výchozí skóre sPGA na závažné nebo velice závažné úrovni a průměrnou výchozí hodnotu na numerické hodnotící škále svědivosti (itch NRS) v rozmezí 6,3 – 7,1. Klinická odpověď po 12 týdnech Do studie UNCOVER-1 bylo randomizováno 1296 pacientů (1:1:1) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) po dobu 12 týdnů.

Tabulka 2.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-1 Počet pacientů (%)

Cílové parametry

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) Ixekizumab Ixekizumab 80 mg Q4W 80 mg Q2W

Placebo (n = 431)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n = 432)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 433)

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální)

14 (3,2)

330 (76,4)a

354 (81,8)a

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

sPGA na úrovni „0“ (čistá)

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

58 (15,5)

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥4b

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem b Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 374, ixekizumab 80 mg Q4W n = 379, ixekizumab 80 mg Q2W n = 391 Do studie UNCOVER-2 bylo randomizováno 1224 pacientů (1:2:2:2) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) nebo etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů. Tabulka 3.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-2 Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%) Cílové parametry

Placebo (n = 168)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n = 347)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 351)

Etanercept 50 mg dvakrát týdně (n = 358)

4 (2,4)

253 (72,9)a,b

292 (83,2)a,b

129 (36,0)a

1 (0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

PASI 75

4 (2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

PASI 90

1 (0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

PASI 100

1 (0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

19 (14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální) sPGA na úrovni „0“ (čistá)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥ 4d

Ixekizumab 80 mg Q4W

Ixekizumab 80 mg Q2W

70,5 (65,3; 75,7)

80,8 (76,3; 85,4)

31,7 (26,6; 36,7) 75,1 (70,2; 80,1) 59,1 (53,8; 64,4) 30,2 (25,2; 35,2)

41,3 (36,0; 46,6) 87,4 (83,4; 91,3) 70,1 (65,2; 75,0) 39,9 (34,6; 45,1)

62,7 (55,1; 70,3)

71,1 (64,0; 78,2)

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři. 12

p <0,001 ve srovnání s placebem; b p <0,001 ve srovnání s etanerceptem; p <0,01 ve srovnání s placebem d Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 135, ixekizumab 80 mg Q4W n = 293, ixekizumab 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306 c

Do studie UNCOVER-3 bylo randomizováno 1346 pacientů (1:2:2:2) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) nebo etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů. Tabulka 4.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-3 Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%)

Placebo (n = 193)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n = 386)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 385)

Etanercept 50 mg dvakrát týdně (n = 382)

Ixekizumab 80 mg Q4W

Ixekizumab 80 mg Q2W

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7 (63,1; 74,2)

73,8 (68,5; 79,1)

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

36,0 (31,2; 40,8) 76,9 (71,8; 82,1) 62,2 (56,8; 67,5)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2; 39,7)

40,3 (35,4; 45,2) 80,0 (75,1; 85,0) 64,9 (59,7; 70,2) 37,7 (32,8; 42,5)

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2; 66,7)

Cílové parametry

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální) sPGA na úrovni „0“ (čistá)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥ 4c

61,6 (54,0; 69,2)

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem b p <0,001 ve srovnání s etanerceptem c Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 158, ixekizumab 80 mg Q4W n = 313, ixekizumab 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 Ixekizumab byl spojený s rychlým nástupem účinnosti, s více než 50% snížením průměrného skóre PASI do týdne 2 (obrázek 1). Procento pacientů dosahujících PASI 75 bylo u ixekizumabu signifikantně vyšší než u placeba a etanerceptu již v týdnu 1. Přibližně 25 % pacientů léčených ixekizumabem dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 2, více než 55 % dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 4, přičemž toto skóre se zvýšilo na 85 % do týdne 12 (ve srovnání s 3 %, 14 % a 50 % u etanerceptu). U pacientů léčených ixekizumabem byla pozorována významná zlepšení závažnosti svědění v týdnu 1.

Obrázek 1. Skóre PASI, procentuální zlepšení při každé návštěvě od počátku (mBOCF) v populaci se záměrem léčit (ITT) během období indukčního dávkování – UNCOVER-2 a UNCOVER-3

Procentuální zlepšení PASI od začátku léčby

Týden léčby

(n=361)

(n=740)

(n=733)

(n=736)

Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, výchozí závažnost PASI, umístění plaků, souběžnou psoriatickou artritidu a předchozí léčbu biologickým přípravkem. Ixekizumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové či biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby a u pacientů, u kterých biologická/anti-TNF léčba selhala. Z pacientů, kteří byli ve studii í UNCOVER-2 (n = 200) zjištěni v týdnu 12 jako sPGA (0/1) nonrespondéři na etanercept a kteří byli po 4týdenním vymývacím období přeřazeni do skupiny užívající ixekizumab 80 mg Q4W, dosáhlo po 12týdenní léčbě ixekizumabem 73 % pacientů sPGA (0/1) a 83,5 % pacientů dosáhlo PASI 75. Ve dvou klinických studiích, které zahrnovaly aktivní komparátor (UNCOVER-2 a UNCOVER-3), byla u etanerceptu i u ixekizumabu četnost závažných nežádoucích příhod 1,9 % a ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám nastalo u 1,2 % pacientů dostávajících etanercept a u 2,0 % pacientů dostávajících ixekizumab. Četnost infekcí byla u etanerceptu 21,5 % a u ixekizumabu 26,0 %, přičemž závažných bylo 0,4 % u etanerceptu a 0,5 % u ixekizumabu. Udržení terapeutické odpovědi v týdnu 60 a po dobu až 5 let Pacienti, kteří byli ve studii UNCOVER-1 a UNCOVER-2 původně randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem a byli respondéři (tzn. skóre sPGA 0/1) v týdnu 12, byli znovu randomizováni na dalších 48 týdnů k léčbě placebem nebo ixekizumabem (80 mg každé čtyři týdny nebo každých dvanáct týdnů [Q4W nebo Q12W]). U respondérů sPGA (0/1) v týdnu 12, kteří byli znovu randomizováni do skupiny s vysazenou léčbou (tzn. s placebem), byl, dle souhrnných údajů ze studií UNCOVER-1 a UNCOVER-2, medián doby do relapsu (sPGA ≥ 3) 164 dnů. Z těchto pacientů jich 71,5 % opětovně dosáhlo alespoň odpovědi sPGA (0/1) do 12 týdnů po opětovném nasazení léčby ixekizumabem 80 mg Q4W.

Tabulka 5.

Udržení odpovědi a účinnosti v týdnu 60 (studie UNCOVER-1 a UNCOVER-2) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%) Cílové parametry

Udržená úroveň sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální) Udržená nebo dosažená úroveň sPGA 0 (čistá) Udržená nebo dosažená odpověď PASI 75 Udržená nebo dosažená odpověď PASI 90 Udržená nebo dosažená odpověď PASI 100

80 mg Q4W (indukce) / placebo (udržování) (n = 191) 12 (6,3)

3 (1,6)

15 (7,9)

9 (4,7)

3 (1,6)

80 mg Q2W (indukce) / placebo (udržování) (n = 211) 16 (7,6)

6 (2,8)

19 (9,0)

10 (4,7)

6 (2,8)

80 mg Q4W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování) (n = 195) 134 (68,7)a

96 (49,2)a

145 (74,4)a

130 (66,7)a

97 (49,7)a

80 mg Q2W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování) (n = 221) 173 (78,3)a

130 (58,8)a

184 (83,3)a

169 (76,5)a

127 (57,5)a

80 mg Q4W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování)

80 mg Q2W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování)

62,4 (55,1; 69,8)

70,7 (64,2; 77,2)

47,7 (40,4; 54,9)

56,0 (49,1; 62,8)

66,5 (59,3; 73,7)

74,3 (68,0; 80,5)

62,0 (54,7; 69,2)

71,7 (65,4; 78,0)

48,2 (40,9; 55,4)

54,6 (47,7; 61,5)

Zkratky: n = počet pacientů v analyzované populaci Pozn.: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem Ixekizumab byl účinný v udržení terapeutické odpovědi u pacientů bez předchozí systémové léčby, bez předchozí biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby i u pacientů, u nichž biologická/anti-TNF léčba selhala. Signifikantně výraznější zlepšení bylo prokázáno v týdnu 12 oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem a etanerceptem u psoriázy nehtů (měřeno pomocí Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), psoriázy kštice (měřeno pomocí Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) a palmoplantární psoriázy (měřeno pomocí Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli v týdnu 12 respondéři sPGA (0/1), a udrželo se i v týdnu 60. Z 591 subjektů, které dostávaly ve studii UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3 ixekizumab Q2W během indukčního období a poté Q4W, dokončilo 427 subjektů 5 let léčby ixekizumabem, přičemž 101 z těchto pacientů vyžadovalo navýšení dávky. Z pacientů, kteří dokončili hodnocení v týdnu 264 (n=427), bylo u 295 pacientů (69 %), 289 pacientů (68 %) a 205 pacientů (48 %) v týdnu 264 pozorováno sPGA (0/1), PASI 90 a PASI 100, v tomto pořadí. Škála DLQI byla hodnocena po indukčním období ve studii UNCOVER-1 a UNCOVER-2, u 113 pacientů (66 %) byla pozorována odpověď DLQI (0/1). Kvalita života / výsledky hlášené pacienty V týdnu 12 a napříč studiemi došlo u ixekizumabu ke statisticky významnému zlepšení kvality života ve vztahu ke zdraví měřené pomocí průměrného poklesu rozmezí na škále Dermatology Life Quality Index (DLQI) oproti výchozímu stavu (ixekizumab 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1; ixekizumab 80 mg 15

Q4W od - 9,4 do -10,7; etanercept od -7,7 do -8,0 a placebo -1,0 do -2,0). Významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl hodnot DLQI 0 nebo 1. Napříč studiemi významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl snížení Itch NRS o ≥ 4 body v týdnu 12 (84,6 % u ixekizumabu Q2W, 79,2 % u ixekizumabu Q4W a 16,5 % u placeba) a tento benefit se udržel po dobu až 60 týdnů u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli sPGA respondéři (0 nebo 1) v týdnu 12. Neobjevil se žádný důkaz zhoršení deprese po dobu až 60 týdnů léčby ixekizumabem, posuzované dle stručného dotazníku pacientem udávané depresivní symptomatologie (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report). Postmarketingové přímé srovnávací studie IXORA-S: Ve dvojitě zaslepené studii byl ixekizumab superiorní vůči ustekinumabu v rámci primárního cíle studie – odpověď PASI 90 ve 12. týdnu (Tabulka 6). V rámci PASI 75 byl nástup odpovědi superiorní již ve 2. týdnu (p <0,001) a v rámci PASI 90 a PASI 100 ve 4. týdnu (p <0,001). Superiorita ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem byla také prokázána v podskupinách s pacienty stratifikovanými dle tělesné hmotnosti. Tabulka 6. Výsledky srovnávací studie ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem – míry odpovědi PASI 12. týden 24. týden 52. týden Ixekizumab * Ustekinumab** Ixekizumab * Ustekinumab** Ixekizumab* Ustekinumab** Počet pacientů (n) PASI 75, n (%) PASI 90, n (%) PASI 100, n (%)

120 (88,2 %) 99 (72,8 %)§ 49 (36,0 %)

114 (68,7 %) 70 (42,2 %) 24 (14,5 %)

124 (91,2 %) 113 (83,1 %) 67 (49,3 %)

136 (81,9 %) 98 (59,0 %) 39 (23,5 %)

120 (88,2 %) 104 (76,5 %) 71 (52,2 %)

126 (75,9 %) 98 (59,0 %) 59 (35,5 %)

* Ixekizumab 160 mg podán v úvodní dávce, následovala dávka 80 mg ve 2., 4., 6., 8., 10. a 12. týdnu, a poté 80 mg Q4W (jednou za 4 týdny) ** Dávkování založené na tělesné hmotnosti: Pacienti léčení ustekinumabem obdrželi dávku 45 mg nebo 90 mg v 0. a 4. týdnu, poté každých 12 týdnů až do 52. týdne (dávka podávaná na základě tělesné hmotnosti podle schváleného dávkování) § p <0,001 versus ustekinumab (p-hodnota je uvedena pouze pro primární cílový parametr) IXORA R: Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla rovněž zkoumána ve 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami srovnávající ixekizumab s guselkumabem, přičemž ixekizumab byl superiorní v dosažení úplné kožní clearance již v týdnu 4 a v primárním studijním cíli (PASI 100 v týdnu 12) a byl non-inferiorní v PASI 100 v týdnu 24 (tabulka 7). Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze srovnávací studie ixekizumabu oproti guselkumabu, populace se záměrem léčita Cílový parametr

Čas

Primární cíl PASI 100 týden 12 Hlavní sekundární cíle PASI 75 týden 2 PASI 90 týden 4 PASI 100 týden 4 PASI 90 týden 8 sPGA (0) týden 12 PASI 50 týden 1 PASI 100 týden 8 PASI 100 týden 24

Guselkumab (N=507) odpověď, n (%)

Ixekizumab (N=520) odpověď, n (%)

126 (24,9)

215 (41,3)

16,5 (10,8; 22,2)

<0,001

26 (5,1) 40 (7,9) 7 (1,4) 182 (35,9) 128 (25,2) 47 (9,3) 69 (13,6) 265 (52,3)

119 (22,9) 109 (21,0) 35 (6,7) 304 (58,5) 218 (41,9) 143 (27,5) 154 (29,6) 260 (50,0)

17,8 (13,7; 21,8) 13,1 (8,9; 17,3) 5,4 (3,0; 7,7) 22,6 (16,6; 28,5) 16,7 (11,0; 22,4) 18,2 (13,6; 22,8) 16,0 (11,1; 20,9) -2,3 (-8,4;3,8)

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0.414

Rozdíl (IXE - GUS), % (CI)

Hodnota p

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N = počet pacientů v analyzované populaci; n = počet pacientů ve specifické kategorii; PASI = index plochy a závažnosti psoriázy (psoriasis area and severity index); sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem (static physician global assessment). a Cílové parametry byly analyzovány v tomto pořadí Obrázek 2: PASI 100 v týdnech 4, 8, 12 a 24, NRI

*p <0,001 vs guselkumab v týdnech 4, 8, a 12 NRI = imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation) Účinnost u psoriázy v oblasti genitálu Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (IXORA-Q) u 149 dospělých subjektů (24 % žen) se středně těžkou až těžkou psoriázou v oblasti genitálu [statické celkové zhodnocení lékařem (sPGA) v oblasti genitálu se skóre ≥ 3], s postižením alespoň 1 % plochy povrchu těla (BSA, body surface area) (60,4 % subjektů mělo BSA ≥ 10 %), a u kterých již dříve došlo k selhání alespoň jedné lokální léčby psoriázy genitálu nebo tuto léčbu netolerovali. Pacienti měli přinejmenším středně těžkou ložiskovou psoriázu (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3 a byli kandidáty pro fototerapii a/nebo systémovou terapii) alespoň po dobu 6 měsíců. Subjektům randomizovaným do skupiny s ixekizumabem byla podána úvodní dávka 160 mg, po které následovalo podávání dávky 80 mg každé 2 týdny po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli v oblasti genitálu skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální), (tedy sPGA v oblasti genitálu 0/1). Ve 12. týdnu dosáhlo významně více subjektů ve skupině s ixekizumabem sPGA v oblasti genitálu 0/1 a sPGA 0/1 ve srovnání se skupinou s placebem, nezávisle na výchozích hodnotách BSA (výchozí BSA 1 % - <10 %, resp. ≥ 10 %: sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“: ixekizumab 71 %, resp. 75 %; placebo: 0 %, resp. 13 %). U významně vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem došlo dle výsledků hlášených pacienty (PRO) ke snížení závažnosti bolestivosti genitálu, svědění v oblasti genitálu, dopadu genitální psoriázy na sexuální aktivitu, a ke zlepšení na škále dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI).

Tabulka 8. Výsledky účinnosti ve 12. týdnu u dospělých s psoriázou v oblasti genitálu ve studii IXORA-Q; NRI a Cílové parametry

Ixekizumab

Placebo

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

Počet randomizovaných pacientů (n) n = 75 n = 74 sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“ 73 % 8% 65 % (53 %, 77 %) sPGA „0“ nebo „1“ 73 % 3% 71 % (60 %, 81 %) DLQI 0/1b 45 % 3% 43 % (31 %, 55 %) n s výchozím skóre svědění na škále GPSS n = 62 n = 60 Itch NRS ≥ 3 GPSS svědění genitálu (zlepšení o ≥ 3 body) 60 % 8% 51 % (37 %, 65 %) n s výchozím skóre položky 2 dotazníku n = 37 n = 42 SFQ ≥ 2 Skóre položky 2 dotazníku SFQ „0“ (nikdy 78 % 21 % 57 % (39 %, 75 %) nelimitující) nebo “1” (vzácně limitující) a Zkratky: NRI = Imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation); sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem (static Physician Global Assessment); GPSS = škála příznaků psoriázy v oblasti genitálu (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = dotazník četnosti pohlavního styku (Sexual Frequency Questionnaire); b Celkové skóre DLQI 0/1 indikuje takový stav kůže, který vůbec neovlivňuje život pacienta. sPGA „0“ nebo „1“ odpovídá úrovni „čistá“ nebo „minimální“; NRS = numerická hodnotící škála (Numeric Rating Scale) Ložisková psoriáza u dětí Do randomizovaného, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studie (IXORA-Peds) bylo zařazeno 201 dětí ve věku od 6 do 18 let se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3, postihující ≥ 10 % tělesného povrchu, a skóre PASI ≥ 12), kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou léčbu nebo u nichž bylo onemocnění nedostatečně kontrolováno pomocí topické léčby. Pacienti byli randomizovaní do skupiny užívající placebo (n = 56), etanercept (n = 30) nebo ixekizumab (n = 115) s dávkou stratifikovanou na základě tělesné hmotnosti: <25 kg: 40 mg v týdnu 0, poté 20 mg Q4W (n = 4) 25 kg až 50 kg: 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg Q4W (n = 50) >50 kg: 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg Q4W (n = 147) Pacienti randomizovaní do skupiny s etanerceptem (pacienti s těžkou psoriázou) dostávali 0,8 mg/kg každý týden od týdne 0 do týdne 11, přičemž jednotlivé dávky nepřekročily 50 mg. Po úvodním 12týdenním dvojitě zaslepeném indukčním období byli pacienti způsobilí ke vstupu do 48týdenního otevřeného udržovacího období (od týdne 12 do týdne 60), během něhož byl ixekizumab podáván v dávce odpovídající tělesné hmotnosti, po němž následovalo pokračovací období v délce až 108 týdnů. Klinická odpověď v týdnu 12 Odpověď na léčbu byla hodnocena po 12 týdnech a byla definovaná jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo koprimárního cílového parametru skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (téměř čistá) s alespoň 2bodovým zlepšením oproti výchozí hodnotě, a podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo snížení skóre PASI o nejméně 75 % (PASI 75) od výchozí hodnoty. Další hodnocené cílové parametry v týdnu 12 zahrnovaly procento pacientů, kteří dosáhli PASI 90, PASI 100, skóre sPGA „0“ a zlepšení v intenzitě svědění, měřeno snížením nejméně o 4 body na 11bodové numerické hodnotící škále svědění. Medián výchozí hodnoty skóre PASI byl u pacientů 17, s rozmezím 12–49. Výchozí skóre sPGA odpovídalo těžkému nebo velmi těžkému onemocnění u 49 % pacientů. Celkem 22 % ze všech 18

pacientů před studií podstoupilo fototerapii a 32 % pacientů podstoupilo předchozí konvenční systémovou léčbu psoriázy. Celkem 25 % pacientů (n = 43) bylo mladší 12 let (14 % pacientů [n = 24] bylo ve věku 6–9 let a 11 % pacientů [n = 19] bylo ve věku 10–11 let); 75 % pacientů (n = 128) bylo ve věku 12 let a více. Údaje týkající se klinické odpovědi jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou, NRI Cílové parametry

Ixekizumaba (n = 115) n (%)

Placebo (n = 56) n (%)

Rozdíl vs. placebo (95% CI)

Etanerceptb (n = 30) n (%)

55 (48)

4 (7)

0 (0)

Týden 12c

93 (81)

6 (11)

sPGA „0“ (čisté) d

60 (52)

1 (2)

PASI 75 Týden 4

40,7 (29,3; 52,0)f 70,2 (59,3; 81,0)f 50,4 (40,6; 60,2)f

62 (54)

5 (9)

102 (89)

14 (25)

PASI 90d

90 (78)

3 (5)

PASI 100d

57 (50)

1 (2)

sPGA „0“ (čisté) nebo „1“ (téměř čisté)c Týden 4

Týden 12 c

45,0 (33,2; 56,8)f 63,7 (51,0; 76,4)f 72,9 (63,3; 82,5)f 47,8 (38,0; 57,6)f 51,1 (35,3; 66,9)f

16 (53)

Rozdíl vs. etanercept (95% CI)b

36,8 (21,5; 52,2) 23,0 (0,6; 45,4)

5 (17)

46,5 (26,2; 66,8)

3 (10)

34,7 (15,6; 53,8)

19 (63)

20,9 (0,1; 41,7)

12 (40)

36,3 (14,2; 58,5)

5 (17)

43,9 (23,4; 64,3)

Pokles ve škále 59 (71) 8 (20) Nehodnoceno svědivosti Itch NRS (zlepšení ≥ 4 body)d, e Zkratky: n = počet pacientů v populaci „intent-to-treat“ (populace se záměrem léčit); NRI = Imputace non-respondérů. a V týdnu 0 bylo subjektům podáno 160 mg, 80 mg, nebo 40 mg ixekizumabu, poté 80 mg, 40 mg, nebo 20 mg každé 4 týdny v závislosti na váhové kategorii, po dobu 12 týdnů. b Porovnávání s etanerceptem byla provedena na subpopulaci pacientů mimo USA a Kanadu se závažnou psoriázou (n pro ixekizumab = 38). c Koprimární cílové parametry. d Výsledky v týdnu 12. e Svědění na škále Itch NRS (≥ 4bodové zlepšení) u pacientů s výchozím skóre svědění na škále Itch NRS ≥ 4. Počty ITT pacientů s výchozím skóre svědění na škále Itch NRS ≥ 4 jsou následující: ixekizumab, n = 83; placebo, n = 40. f p < 0,001

Obrázek 3. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo skóre PASI 75 u pediatrické psoriázy do týdne 12

Pacienti v léčebné skupině s ixekizumabem měli klinicky významně vyšší odpovědi CDLQI/DLQI (0/1) v týdnu 12 (NRI) v porovnání s placebem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl zřejmý již od týdne 4. V týdnu 12 byla pozorována větší zlepšení oproti výchozí hodnotě v psoriáze nehtů (měřeno pomocí Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI = 0: ixekizumab 18 % (6/34), placebo 0 % (0/12)]), psoriázy kštice (měřeno pomocí Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI = 0: ixekizumab 69 % (70/102), placebo 16 % (8/50)]) a palmoplantární psoriázy (měřeno pomocí Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: ixekizumab 53 % (9/17), placebo 11 % (1/9)]). Udržení odpovědi v týdnu 60 a až do týdne 108 U pacientů, kteří byli kontinuálně léčeni ixekizumabem, byla klinicky významná zlepšení v cílových parametrech účinnosti udržena až do týdne 108:

PASI 75: 83,0 % v týdnu 60; 76,6 % v týdnu 108 (NRI)
sPGA (0,1): 74,5 % v týdnu 60; 68,1 % v týdnu 108 (NRI)

Psoriatická artritida Ixekizumab byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III u 780 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (≥ 3 oteklé a ≥ 3 bolestivé klouby). Pacienti měli diagnózu psoriatické artritidy (dle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu [Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) po medián 5,33 let a měli současné ložiskové psoriatické kožní léze (94,0 %) nebo zdokumentovanou ložiskovou psoriázu v anamnéze, přičemž 12,1 % pacientů mělo na počátku studie středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázu. Více než 58,9 % pacientů s psoriatickou artritidou mělo na počátku studie entezitidu a 22,3 % mělo daktylitidu. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla terapeutická odpověď dle American College of Rheumatology (ACR) 20 v týdnu 24, po němž následovalo dlouhodobé sledování od týdne 24 do týdne 156 (3 roky). V klinické studii psoriatické artritidy 1 (SPIRIT-P1) byli pacienti dosud neléčení biologickou terapií s aktivní psoriatickou artritidou randomizováni do těchto skupin: placebo, adalimumab 40 mg jednou za 2 týdny (aktivní kontrolní referenční skupina), ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 85,3 % pacientů v této studii bylo dříve léčeno ≥ 1 konvenčním chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem (cDMARD). Celkem 53 % pacientů souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní 20

dávce 15,8 mg. Celkem 67 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli v týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na adalimumabu nebo na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 243 pacientů. Do klinické studie psoriatické artritidy 2 (SPIRIT-P2) byli zařazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni antiTNF přípravkem a přerušili léčbu anti-TNF přípravkem buď pro nedostatečnou účinnost, nebo kvůli tomu, že tuto léčbu netolerovali (anti-TNF-IR pacienti). Pacienti byli randomizováni do těchto skupin: placebo, ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 56 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 1 anti-TNF terapii a 35 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 2 a více anti-TNF terapií. V studii SPIRIT-P2 se hodnotilo 363 pacientů, z nichž 41 % souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní dávce 16,1 mg. Celkem 73,2 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli v týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 168 pacientů. Známky a příznaky Léčba ixekizumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění v porovnání s placebem v týdnu 24 (viz tabulka 10). Tabulka 10. Cílové parametry

Výsledky účinnosti ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 v týdnu 24 SPIRIT-P1

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

SPIRIT-P2

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

PBO Ixekizuma Ixekizuma ADA Ixekizu Ixekizu PBO Ixekizuma Ixekizuma Ixekizu Ixekizu (n = 106) bQ4W b Q2W (N= 101) mab mab (N = bQ4W b Q2W mab mabQ2 Q4W Q2W 118) Q4W W (N = (N = (N = (N = 107) 103) 122) 123) Odpověď ACR 20, n (%) Týden 24 27,8 31,9 33,8 28,5 32 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) (15,0; (19,1; 23 (19;5) 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4; (17,1; 40,6)c 44,8)c 45,2)c 39,8)c Odpověď ACR 50, n (%) Týden 24 25,1 31,5 30,2 28,3 16 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) (13,6; (19,7; 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8; (19,0; 36,6)c 43,3)c 39,5)c 37,5)c Odpověď ACR 70, n (%) Týden 24 17,7 28,3 22,1 12,2 6 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) (8,6; (18,2; 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8; (6,4; 26,8)c 38,5)c 29,5)c 18,0)c Minimální aktivita onemocnění (MDA) n (%) Týden 24 14,8 25,7 24,5 20,2 16 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) (3,8; (14,0; 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9; (12,0; 25,8)a 37,4)c 33,1)c 28,4)c

Cílové parametry

SPIRIT-P1

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

SPIRIT-P2

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

PBO Ixekizuma Ixekizuma ADA Ixekizu Ixekizu PBO Ixekizuma Ixekizuma Ixekizu Ixekizu (n = 106) bQ4W b Q2W (N= 101) mab mab (N = bQ4W b Q2W mab mabQ2 Q4W Q2W 118) Q4W W (N = (N = (N = (N = 107) 103) 122) 123) ACR 50 a PASI 100 u pacientů s postižením kůže psoriázou v rozsahu ≥ 3 % BSA na začátku studie, n (%) Týden 24 27,3 30,7 17,6 14,7 12 10 1 (1,5) 21 (28,8) 19 (32,2) 9 (13,2) (16,5; (18,4; 0 (0,0) (8,6; (6,3; (17,6) (14,7) 38,1)c 43,0)b 26,7)c 23,1)c

Zkratky: ACR 20/50/70 = 20%/50%/70% míra odpovědi dle American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BSA = plocha povrchu těla; CI = interval spolehlivosti; Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týdny; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týdny; N = počet pacientů v analyzované populaci; n = počet pacientů v dané kategorii; NRI = imputace non-respondérů; PASI 100 = 100% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (psoriasis area and severity index); PBO = placebo. Poznámka: pacienti, kteří obdrželi v týdnu 16 záchrannou léčbu nebo léčbu přerušili, nebo u kterých chyběly údaje, byli pro analýzy v týdnu 24 vyhodnoceni jako non-respondéři. Souběžně užívané přípravky cDMARD zahrnovaly MTX, leflunomid a sulfasalazin. a p <0,05; b p <0,01; c p <0,001 v porovnání s placebem. U pacientů s preexistující daktylitidou nebo entezitidou vedla léčba ixekizumabem Q4W ke zlepšení daktylitidy a entezitidy v týdnu 24 v porovnání s placebem (odeznění potíží: 78 % oproti 24 %; p <0,001, a 39 % oproti 21 %; p <0,01). U pacientů s ≥ 3% BSA bylo procento zlepšení stavu kůže v týdnu 12 měřené pomocí 75% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (PASI 75) 67 % (94/141) u pacientů léčených dávkováním Q4W a 9 % (12/134) u pacientů léčených placebem (p <0,001). Procento pacientů, kteří v týdnu 24 dosáhli odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100, bylo větší při léčbě ixekizumabem Q4W v porovnání s placebem (p <0,001). U pacientů se současnou středně těžkou až těžkou psoriázou a psoriatickou artritidou vykazoval režim dávkování ixekizumabu Q2W významně vyšší míru odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v porovnání s placebem (p <0,001) a prokázal klinicky významný přínos oproti režimu dávkování Q4W. Odpovědi na léčbu ixekizumabem byly významně větší než odpovědi na placebo, a to již v týdnu 1 u ACR 20, v týdnu 4 u ACR 50 a v týdnu 8 u ACR 70, a přetrvávaly až do týdne 24; u pacientů, kteří zůstali ve studii, byly účinky udrženy po dobu 3 let.

Obrázek 4.

Odpověď ACR 20 ve studii SPIRIT-P1 v průběhu času až do týdne 24

Pro oba režimy dávkování ixekizumabu Q2W a Q4W: b p <0,01 a c p <0,001 v porovnání s placebem. Ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 byly pozorovány podobné odpovědi ACR 20/50/70 u pacientů s psoriatickou artritidou, bez ohledu na to, zda souběžně užívali cDMARD, včetně léčby methotrexátem, nebo ne. Ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 byla pozorována zlepšení ve všech složkách skóre ACR, včetně hodnocení bolesti pacientem. V týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli modifikované odpovědi dle Kritérií odpovědi pro psoriatickou artritidu (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC), větší u pacientů léčených ixekizumabem oproti placebu. Ve studii SPIRIT-P1 se účinnost udržela až do týdne 52, na základě hodnocení ACR 20/50/70, MDA, odeznění entezitidy, odeznění daktylitidy a míry odpovědi PASI 75/90/100. Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, trvání onemocnění, výchozí tělesnou hmotnost, výchozí postižení psoriázou, výchozí CRP, výchozí DAS28CRP, souběžné užívání kortikosteroidů a předchozí biologickou léčbu. Ixekizumab byl účinný u pacientů bez předchozí biologické léčby, u pacientů vystavených biologické léčbě i u pacientů, u nichž biologická léčba selhala. Ve studii SPIRIT-P1 dokončilo 3 roky léčby ixekizumabem Q4W 63 pacientů. Ze 107 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s ixekizumabem Q4W (analýza NRI v populaci ITT), byly u 54 pacientů (50 %), u 41 pacientů (38 %), u 29 pacientů (27 %) a u 36 pacientů (34 %) v týdnu 156 pozorovány odpovědi ACR20, ACR50, ACR70 a MDA, v uvedeném pořadí. Ve studii SPIRIT-P2 dokončilo 3 roky léčby ixekizumabem Q4W 70 pacientů. Ze 122 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s ixekizumabem Q4W (analýza NRI v populaci ITT), byly u 56 pacientů (46 %), u 39 pacientů (32 %), u 24 pacientů (20 %) a u 33 (27 %) v týdnu 156 pozorovány odpovědi ACR20, ACR50, ACR70 a MDA, v uvedeném pořadí.

Radiografická odpověď Ve studii SPIRIT-P1 se inhibice progrese strukturálního poškození hodnotila radiograficky a vyjadřovala se jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (modified total Sharp Score, mTSS) a jeho složek, skóre eroze (Erosion Score, ES) a skóre zúžení kloubní štěrbiny (Joint Space Narrowing score, JSN) v týdnu 24 a 52 v porovnání s výchozím stavem. Údaje z týdne 24 jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11. Změna modifikovaného celkového Sharpova skóre ve studii SPIRIT-P1 PBO (n = 106)

Ixekizumab Q4W (n = 107) Výchozí skóre, průměr (SD) 17,6 (28,62) 19,2 (32,68) Změna od výchozího stavu 0,51 (0,092) 0,18 (0,090) v týdnu 24, LSM (SE)

Ixekizumab Q2W (n = 103) 15,2 (28,86)

ADA (n = 101) 15,9 (27,37)

0,09 (0,091)

0,13 (0,093)

Rozdíl od placeba (95% CI) Ixekizumab Ixekizumab Q4W Q2W NA

-0.33

-0.42

(-0,57;-0,09)b (-0,66;-0,19)c

Zkratky: ADA = adalimumab; CI = interval spolehlivosti; Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týdny; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týdny; LSM = průměr při výpočtu metodou nejmenších čtverců (least squares mean); n = počet pacientů v analyzované populaci; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; SD = směrodatná odchylka. b p < 0,01; c p < 0,001 v porovnání s placebem.

Ixekizumab zabránil progresi radiografického poškození kloubů (tabulka 11) k týdnu 24, a procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů (definovanou jako změna mTSS od výchozího stavu o ≤ 0,5) od randomizace do týdne 24 bylo 94,8 % u ixekizumabu Q2W (p <0,001), 89,0 % u ixekizumabu Q4W (p = 0,026), 95,8 % u adalimumabu (p <0,001), to vše v porovnání se 77,4 % u placeba. V týdnu 52 průměrná změna mTSS od výchozí hodnoty činila 0,27 pro placebo / ixekizumab Q4W, 0,54 pro ixekizumabQ4W / ixekizumab Q4W a 0,32 pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů od randomizace do týdne 52 bylo 90,9 % pro placebo / ixekizumab Q4W, 85,6 % pro ixekizumab Q4W / ixekizumab Q4W a 89,4 % pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Pacienti měli nulovou strukturální progresi od výchozího stavu (definovanou jako mTSS ≤ 0,5) v léčebných ramenech takto: placebo/ixekizumab Q4W 81,5 % (n = 22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6 % (n = 53/72) a adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2 % (n = 30/34). Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Ve studii SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 vykazovali pacienti léčení ixekizumabem Q2W (p <0,001) a Q4W (p <0,001) významné zlepšení fyzické funkce ve srovnání s pacienty léčenými placebem, na základě hodnocení pomocí Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v týdnu 24, a toto zlepšení bylo ve studii SPIRIT-P1 udrženo v týdnu 52. Pacienti léčení ixekizumabem hlásili zlepšení kvality života související se zdravím, na základě měření pomocí Souhrnu fyzických položek (Physical Component Summary) skóre Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p <0,001). Rovněž bylo prokázáno zlepšení únavy, která byla hodnocena pomocí skóre závažnosti únavy (Fatigue severity NRS scores, p <0,001). Postmarketingová studie fáze 4, přímá komparativní studie Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla zkoumána v multicentrické, randomizované, otevřené, pro hodnotitele zaslepené studii s paralelními skupinami (SPIRIT-H2H) ve srovnání s adalimumabem (ADA) u 566 pacientů s PsA dosud neléčených biologickou terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem (bDMARD). Pacienti byli na počátku stratifikováni na základě současného užívání cDMARD a přítomnosti středně těžké až těžké psoriázy (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 a sPGA ≥ 3). Ixekizumab byl superiorní v porovnání s adalimumabem v primárním cíli studie: současném dosažení odpovědi ACR 50 a PASI 100 v týdnu 24 (ixekizumab 36,0 % vs ADA 27,9 %; p=0,036; 95% interval spolehlivosti [0,5 %; 15,8 %]). Ixekizumab také prokázal non-inferioritu (předem stanovené rozpětí 12 %) vůči ADA v parametru ACR 50 (analýza ITT: ixekizumab 50,5 % vs ADA 46,6 %; rozdíl 3,9 % 24

vs ADA; 95% interval spolehlivosti [-4,3 %; 12,1 %]; analýza PPS: ixekizumab: 52,3 %, ADA: 53,1 %, rozdíl: -0,8 % [CI: -10,3 %; 8,7 %]) a superioritu v PASI 100 v týdnu 24 (60,1 % u ixekizumabu vs 46,6 % u ADA, p=0,001), které byly hlavními sekundárními cíli studie. V týdnu 52 dosáhl vyšší podíl pacientů léčených ixekizumabem oproti ADA současné odpovědi ACR 50 a PASI 100 [39 % (111/283) vs 26 % (74/283)] a PASI 100 [64 % (182/283) vs 41 % (117/283)]. Léčba ixekizumabem a ADA vedla k podobným odpovědím v parametru ACR 50 [49, 8 % (141/ 283) vs 49, 8 % (141/283)]. Odpovědi na ixekizumab byly konzistentní při použití v monoterapii nebo při současném užívání methotrexátu. Obrázek 5. Primární cílový parametr (současné dosažení ACR 50 & PASI 100) a hlavní sekundární cílové parametry (ACR 50; PASI 100) - výskyt odpovědí v týdnu 0–24 [populace ITT, NRI]**

** Ixekizumab 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 2 týdny do týdne 12 a poté každé 4 týdny u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, nebo 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 4 týdny u ostatních pacientů, ADA 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny od týdne 1 u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, nebo 40 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny u ostatních pacientů. Úroveň významnosti uvedena pouze pro cílový parametr, který byl předdefinován a testován na multiplicitu. Axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 960 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích (dvě u radiografické a jedna u neradiografické axiální spondylartritidy). Radiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 657 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie COAST-V a studie COAST-W) u dospělých pacientů, kteří měli aktivní onemocnění definované indexem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a celkovou bolest zad ≥ 4 na numerické hodnotící škále i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). V obou studiích měli pacienti na počátku příznaky v průměru po dobu 17 let (medián 16 let). Na počátku studie užívalo přibližně 32 % pacientů souběžnou léčbu cDMARD.

Studie COAST-V hodnotila 341 pacientů bez předchozí biologické léčby, léčených buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé 2 týdny (Q2W) nebo 4 týdny (Q4W), adalimumabem 40 mg každé 2 týdny nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Pacienti, kteří užívali adalimumab, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (80 mg Q2W nebo Q4W). Studie COAST-W hodnotila 316 pacientů, kteří měli předchozí zkušenosti s jedním nebo dvěma inhibitory TNF (90 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď a 10 % pacientů netolerovalo inhibitory TNF). Všichni pacienti byli léčeni ixekizumabem 80 nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg Q2W nebo Q4W, nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 dle Assessment of Spondyloarthritis International Society. Klinická odpověď V obou studiích byla v týdnu 16 u pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q2W nebo 80 mg Q4W prokázána větší zlepšení v odpovědích ASAS40 a ASAS20 v porovnání s placebem (tabulka 12). Odpovědi byly podobné u pacientů nezávisle na souběžných léčbách. Ve studii COAST-W byly odpovědi pozorovány nezávisle na počtu dříve podávaných inhibitorů TNF. Tabulka 12.

Výsledky týkající se účinnosti ve studiích COAST-V a COAST-W v týdnu 16 COAST-V, bez předchozí biologické léčby Ixekizum ab 80 mg Q4Wa (n = 81)

Placebo (n = 87)

Odpověď ASAS20b, n (%), 52 35 NRI (64,2 %) (40,2 %) Odpověď ASAS40b,c, n 39 16 (%), NRI (48,1 %) (18,4 %) ASDAS Změna od výchozího stavu -1,4 -0,5 Výchozí stav 3,7 3,9 Skóre BASDAI Změna od výchozího stavu -2,9 -1,4 Výchozí stav 6,8 i 6,8 i SPARCC skóre založené na MR vyšetření páteřed Změna od výchozího stavu -11,0 -1,5 Výchozí stav 14,5 15,8 BASDAI50e n (%), NRI 34 15 (42,0 %) (17,2 %) ASDAS < 2,1, n (%) (nízká 35 11 aktivita onemocnění), NRI (43,2 %)h (12,6 %)h ASDAS < 1,3, n (%) 13 2 (2,3 %) (neaktivní onemocnění), (16,0 %) NRI ASAS HIf Změna od výchozího stavu -2,4 -1,3 Výchozí stav 7,5 8,1 SF-36 PCS Změna od výchozího stavu 7,7 3,6 Výchozí stav 34,0 32,0

Rozdíl oproti placebu g

Adalimumab 40 mg Q2W (n = 90)

24,0 (9,3; 38,6) ** 29,8 (16,2; 43,3) ***

53 (58,9 %)

-1,0 (-1,3; -0,7) ***

COAST-W, zkušenost s inhibitorem TNF Ixekizum ab 80 mg Placebo Rozdíl oproti Q4Wc (n = 104) placebu g (n = 114) 55 (48,2 %) 29 (25,4 %)

31 (29,8 %) 13 (12,5 %)

18,4 (5,7; 31,1) ** 12,9 (2,7; 23,2) *

-1,3*** 3,7

-1,2 4,2

-0,1 4,1

-1,1 (-1,3; 0,8) ***

-1,5 (-2,1; -0,9) ***

-2,5*** 6,7 i

-2,2 7,5

-0,9 7,3

-1,2 (-1,8; 0,7) ***

-9,5 (-12,6; 6,4) *** 24,7 (11,4; 38,1) *** 30,6 (17,7; 43,4) *** 13,8 (5,2; 22,3) **

-11,6*** 20,0 29 (32,2 %)* 34 (37,8 %)*** h 14 (15,6 %)**

-3,0 8,3 25 (21,9 %)i 20 (17,5 %) 4 (3,5 %)i

3,3 6,4 10 (9,6 %)i 5 (4,8 %) 1 (1,0 %)i

-6,3 (-10,0; 2,5) ** 12,3 (2,8; 21,8)* 12,7 (4,6; 20,8) ** 2,5 (-1,3; 6,4)

-1,1 (-2,0; -0,3) *

-2,3* 8,2

-1,9 10,0

-0,9 9,0

-1,0 (-1,9; 0,1) *

4,1 (1,9; 6,2) ***

6,9** 33,5

6,6 27,5

1,4 30,6

5,2 (3,0; 7,4) ***

32 (35,6 %)

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace nonrespondérů (Non-Responder Imputation); pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako nonrespondéři. ASAS HI = Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Skóre aktivity ankylozující 26

spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = průměrná změna od výchozího stavu v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI Spine SPARCC = Skóre společnosti SPARCC založené na MR vyšetření páteře (škála 23 diskovertebrálních jednotek) (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine) a

V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. c Primární cílový parametr. d Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie k dispozici MR údaje, jsou následující: studie COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85. Studie COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e Odpověď BASDAI 50 je definovaná jako zlepšení skóre BASDAI o ≥50 % od výchozího stavu. f ASAS HI: Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, ASAS HI) ve všech doménách. g Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. h post hoc analýza, bez úpravy na multiplicitu. i předem specifikováno, bez gatingu multiplicity. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. b

V hlavních komponentách kritérií odpovědi ASAS40 (spinální bolest, BASFI, celkové hodnocení pacientem, ztuhlost) a v dalších hodnoceních aktivity onemocnění včetně hladiny CRP byla v týdnu 16 pozorována zlepšení. Obrázek 6. Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ASAS40 ve studiích COAST-V a COAST-W do týdne 16, NRIa

Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. U pacientů byly pozorovány podobné odpovědi ASAS40 nezávisle na výchozích hladinách CRP, výchozích skóre ASDAS a MRI Spine SPARCC skóre. Odpověď ASAS40 byla prokázána nezávisle na věku, pohlaví, rase, trvání onemocnění, výchozí tělesné hmotnosti, výchozího skóre BASDAI a předchozí biologické léčbě. 27

Ve studiích COAST-V a COAST-W byla účinnost udržena až do týdne 52 na základě hodnocení pomocí cílových parametrů (viz tabulka 12) zahrnujících míry odpovědi ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI a ASAS HI. Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1, tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]. V únavě a spinální mobilitě byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem v týdnu 16. Zlepšení ve spinální bolesti, únavě a spinální mobilitě přetrvala do týdne 52. Neradiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s 52týdenním placebem kontrolovaným obdobím (studie COAST-X) u 303 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou aktivní alespoň po dobu 3 měsíců. U pacientů musely být přítomny objektivní známky zánětu zahrnující zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo sakroiliitidu na magnetické rezonanci (MR) a nesměl být jasný radiografický průkaz strukturálního poškození sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) aktivní onemocnění definované pomocí indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 a spinální bolest ≥ 4 na numerické hodnotící škále (NRS) od 0 do 10. Pacienti byli léčeni buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé dva týdny (Q2W) nebo 80 mg každé 4 týdny (Q4W), nebo placebem. Od týdne 16 byla povolena úprava dávky a/nebo zahájení souběžné léčby (NSAID, cDMARD, kortikosteroidy, analgetika). Na počátku studie měli pacienti příznaky neradiografické axSpA průměrně po dobu 11 let. Přibližně 39 % pacientů užívalo současně cDMARD. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 dle Assessment of Spondyloarthritis International Society. Klinická odpověď Odpovědi ASAS40 bylo dosaženo v týdnu 16 u vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q4W v porovnání s placebem (tabulka 13). Odpovědi byly podobné nezávisle na souběžné léčbě. Tabulka 13.

Výsledky týkající se účinnosti v týdnu 16 ve studii COAST-X, NRIa,b

Odpověď ASAS20d, n (%), NRI Odpověď ASAS40d,e, n (%), NRI ASDAS Změna od výchozí hodnoty Výchozí hodnota Skóre BASDAI Změna od výchozí hodnoty Výchozí stav MRI SIJ SPARCCf Změna od výchozí hodnoty Výchozí hodnota ASDAS < 2,1, n (%) (nízká aktivita onemocnění), NRIg SF-36 PCS Změna od výchozí hodnoty Výchozí hodnota

Ixekizumab 80 mg Q4Wc (n = 96)

Placebo (n = 105)

52 (54,2 %) 34 (35,4 %)

41 (39,0 %) 20 (19,0 %)

15,1 (1,5; 28,8)* 16,4 (4,2; 28,5)**

-1,1 3,8

-0,6 3,8

-0,5 (-0,8; -0,3) ***

-2,2 7,0

-1,5 7,2

-0,7 (-1,3; -0,1) *

-3,4 5,1 26 (27,7 %)

-0,3 6,3 13 (12,4 %)

-3,1 (-4,6; -1,6) ***

8,1 33,5

5,2 32,6

2,9 (0,6; 5,1) *

Rozdíl oproti placebuh

15,3 (4,3; 26,3) **

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace nonrespondérů (Non-Responder Imputation). ASDAS = Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); Změna od výchozí hodnoty = průměrná změna od výchozí hodnoty v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI SIJ SPARCC = Skóre společnosti SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) založené na MR vyšetření sakroiliakálního kloubu. b Pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako non-respondéři. c V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. d Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. e Primární cílový parametru v týdnu 16. f Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie a v týdnu 16 k dispozici MR údaje, jsou následující: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. Procentuální podíly jsou založeny na počtu pacientů v ITT populaci s výchozí hodnotou ASDAS ≥ 2,1. h Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. a

V hlavních komponentách kritérií odpovědi ASAS40 (spinální bolest, BASFI, celkové hodnocení pacientem, ztuhlost) a v dalších hodnoceních aktivity onemocnění byla v týdnu 16 pozorována významná klinická zlepšení. Obrázek 7 Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ASAS40 do týdne 16 ve studii COAST-X, NRIa

Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti se ukázala zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1 a tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-X: -2,4 vs. -1,5]. Dále více pacientů užívajících 29

ixekizumab v porovnání s placebem dosáhlo dobrého zdravotního stavu (ASAS HI ≤ 5) v týdnu 16 a týdnu 52. Dlouhodobé výsledky u axiální spondylartritidy Pacientům, kteří dokončili jednu ze tří pivotních studií COAST-V/W/X (52 týdnů), byla nabídnuta účast v dlouhodobé prodloužené randomizované studii vysazení (COAST-Y, s 350 a 423 zařazenými pacienty na ixekizumabu Q4W, respektive Q2W). Z těch, kteří dosáhli remise 157/773 (20,3 %) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1,3 alespoň jednou a žádné skóre ASDAS ≥2,1, v týdnech 16 a 20), bylo 155 pacientů vystavených ixekizumabu po dobu až 76 týdnů randomizováno ve 24. týdnu studie COAST-Y (placebo, n = 53; ixekizumab Q4W, n = 48; a ixekizumab Q2W, n = 54); z toho 148 (95,5 %) pacientů dokončilo návštěvu v týdnu 64 (placebo, n = 50; ixekizumab Q4W, n = 47; ixekizumab Q2W, n = 51). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v randomizované populaci s vysazením, u kterých nedošlo ke vzplanutí během týdnů 24–64 (kombinované skupiny ixekizumab Q2W a ixekizumab Q4W oproti placebu). Významně větší podíl pacientů (NRI) v kombinovaných skupinách ixekizumab (83,3 % (85/102), p <0,001) a ve skupině ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) neměl vzplanutí v průběhu týdnů 24–64 ve srovnání s těmi, kteří přešli z ixekizumabu na placebo (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (v obou kombinovaných skupinách s ixekizumabem a ve skupině ixekizumab Q4W) významně oddálil čas do vzplanutí (Log Rank Test p <0,001 respektive p <0,01) ve srovnání s placebem. U pacientů, kteří dostávali ixekizumab Q4W nepřetržitě (n = 157), byly odpovědi ASAS40, ASDAS <2,1 a BASDAI 50 zachovány až do týdne 116. Juvenilní idiopatická artritida Juvenilní psoriatická artritida (JPsA) a artritida související s entezitidou (ERA) Byla provedena multicentrická, otevřená studie účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (COSPIRIT-JIA) subkutánního ixekizumabu s referenčním ramenem s adalimumabem u dětí ve věku od 2 do méně než 18 let za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ixekizumabu po dobu 16 týdnů od zahájení léčby. Primárním cílovým parametrem studie bylo určit procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA ACR 30 (30 % zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) v 16 týdnu. Dvacet pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny léčené ixekizumabem a 20 pacientů do skupiny s adalimumabem. Randomizace byla stratifikována na základě kategorie JIA (JPsA nebo ERA). Zbývající pacienti, kteří dosud nebyli léčeni bDMARD nebo měli zkušenost s bDMARD, byli přiřazeni k ixekizumabu. U pacientů nebylo při vstupu do studie vyžadováno zdokumentovaní nedostatečné odpovědi na předchozí léčbu. Ve skupině s ixekizumabem (n = 81) byly podtypy pacientů s JIA při vstupu do studie: 33,3 % JPsA a 66,7 % ERA a přičemž 74,1 % (60/81) pacientů nebylo dosud léčeno bDMARD a 33,3 % (27/81) nebylo dosud léčeno cDMARD. Celkem 72,8 % pacientů léčených ixekizumabem dostávalo během období otevřené léčby (OLT – Open Label Treatment) alespoň 1 souběžnou terapii JIA. Výchozí souběžné užívání methotrexátu bylo hlášeno u 40,7 % pacientů, výchozí souběžné užívání sulfasalazinu bylo hlášeno u 4,9 % pacientů, výchozí souběžné užívání NSAID bylo hlášeno u 49,4 % pacientů a výchozí souběžné užívání glukokortikoidů bylo hlášeno u 11,1 % pacientů. Pacienti zařazení k ixekizumabu (n = 81) dostávali dávkování stratifikované podle hmotnosti následovně: 10 až <25 kg: 40 mg v týdnu 0 následované 20 mg Q4W (n=6) 25 kg až 50 kg 80 mg v týdnu 0 následované 40 mg Q4W (n=20) >50 kg: 160 mg v týdnu 0 následované 80 mg Q4W (n=55) U randomizovaných pacientů dosud neléčených bDMARD byla míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu 18/20 (90 %) ve skupině ixekizumabu a 19/20 (95 %) ve skupině s adalimumabem. V celkové populaci s ixekizumabem (n=81) byla míra odpovědi JIA ACR 30 ve skupině dosud neléčené bDMARD 54/60 (90 %) a 18/21 (85,7 %) ve skupině se zkušeností s bDMARD. 30

Míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu byla také konzistentní napříč podtypy JPsa (24/27, 88,9 %) a ERA (48/54, 88,9 %). Kromě toho bylo v 16. týdnu hodnoceno procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA 30/50/70/90/100. Údaje o klinické odpovědi jsou uvedeny na obrázku 8. Obrázek 8. Míra odpovědi JIA ACR 30/50/70/90/100 ve skupině ixekizumabu po dobu 16 týdnů

ITT populace (metoda NRI)

Zkratky: ACR 30/50/70/90/100 = 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; ITT = záměr léčit (intent-to-treat); JIA = juvenilní idiopatická artritida; n = počet pacientů v analyzované populaci; NRI = imputace non-respondérů (non responder imputation). Imunizace Ve studii se zdravými subjekty nebyla identifikována žádná bezpečnostní rizika po očkování dvěma inaktivovanými vakcínami (proti tetanu a pneumokokům), podanými po dvou dávkách ixekizumabu (160 mg a následně druhá dávka 80 mg v odstupu dvou týdnů). Nicméně údaje týkající imunizace nebyly dostatečné pro stanovení závěrů o adekvátní imunitní odpovědi na tyto vakcíny po podání ixekizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ixekizumabem v indikaci léčba ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy/axiální spondylartritidy u

jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po jednorázové subkutánní dávce ixekizumabu v rozmezí 5 až 160 mg bylo u pacientů s psoriázou dosaženo průměrné maximální koncentrace do 4 až 7 dnů. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) ixekizumabu po úvodní dávce 160 mg byla 19,9 (SD 8,15) µg/ml. Po úvodní dávce 160 mg bylo při režimu dávkování 80 mg Q2W dosaženo rovnovážného stavu v týdnu 8. Odhady průměrných koncentrací Cmax,ss, a Ctrough,ss jsou 21,5 (SD 9,16) µg/ml a 5,23 (SD 3,19) µg/ml. Po přechodu z dávkovacího režimu 80 mg Q2W na 80 mg Q4W v týdnu 12 by bylo rovnovážného stavu dosaženo přibližně po 10 týdnech. Odhady průměrných koncentrací Cmax,ss, a Ctrough,ss jsou 14,6 (SD 6,04) µg/ml a 1,87 (SD 1,30) µg/ml. Průměrná biologická dostupnost ixekizumabu po subkutánním podání se v jednotlivých analýzách pohybovala v rozmezí od 54 % do 90 %. Distribuce Dle populačních farmakokinetických analýz byl průměrný celkový distribuční objem v rovnovážném stavu 7,11 litrů. Biotransformace Ixekizumab je monoklonální protilátka. Předpokládá se, že se rozkládá na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými cestami stejným způsobem, jako je tomu u endogenních imunoglobulinů. Eliminace Dle populační farmakokinetické analýzy byla průměrná sérová clearance 0,0161 l/h. Clearance nezávisí na dávce. Průměrný eliminační poločas je dle odhadu z populační farmakokinetické analýzy u pacientů s ložiskovou psoriázou 13 dnů. Linearita/nelinearita Expozice (plocha pod křivkou – Area Under the Curve, AUC) se v rozmezí dávek 5 až 160 mg ve formě subkutánních injekcí zvyšovala proporcionálně. Farmakokinetické vlastnosti ve všech indikacích Farmakokinetické vlastnosti ixekizumabu byly podobné ve všech indikacích čili u ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy, radiografické axiální spondylartritidy a neradiografické axiální spondylartritidy. Starší pacienti Ze 4 204 pacientů s ložiskovou psoriázou, kteří byli v rámci klinických studií vystaveni ixekizumabu, bylo 301 pacientů ve věku 65 let nebo více a 36 pacientů ve věku 75 let nebo více. Z 1 118 pacientů

s psoriatickou artritidou, kteří byli v rámci klinických studií vystaveni ixekizumabu, bylo celkem 122 pacientů ve věku 65 let nebo více a 6 pacientů ve věku 75 let nebo více. Dle populační farmakokinetické analýzy u omezeného počtu starších pacientů (n = 94 pro věk od 65 let výše a n = 12 pro věk od 75 let výše) byla clearance u těchto starších pacientů a u pacientů mladších než 65 let podobná. Porucha funkce ledvin nebo jater Ke stanovení vlivu poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku ixekizumabu nebyla provedena žádná specifická klinická farmakologická hodnocení. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního ixekizumabu, monoklonální protilátky IgG, je nízká a má minimální význam. Monoklonální protilátky IgG jsou eliminovány zejména intracelulárním katabolismem a neočekává se, že by porucha funkce jater měla na clearance ixekizumabu vliv. Pediatrická populace Pediatrickým pacientům s psoriázou (věk 6 let až méně než 18 let) byl podáván ixekizumab v doporučeném pediatrickém režimu dávkování po dobu 12 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností> 50 kg a od 25 do 50 kg byla v týdnu 12 průměrná hodnota ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu 3,8 ± 2,2 µg/ml, respektive 3,9 ± 2,4 µg/ml. Pediatrickým pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou (ve věku od 6 do méně než 18 let) byl podáván ixekizumab v doporučeném pediatrickém režimu dávkování po dobu 16 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností >50 kg a od 25 až 50 kg byla v týdnu 16 průměrná hodnota ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu 3,9 ± 1,8 μg/ml, respektive 3,5 ± 1,3 μg/ml. U pacientů s hmotností <25 kg byly k dispozici omezené údaje o farmakokinetice. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje na základě studií toxicity po opakovaném podávání, farmakologických studií bezpečnosti a studií reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podávání ixekizumabu makakům v subkutánních týdenních dávkách až 50 mg/kg po dobu 39 týdnů nevyvolalo žádnou orgánovou toxicitu či nežádoucí účinky na imunitní funkce (např. na Tlymfocytech závislá protilátková odpověď a aktivita NK-lymfocytů). Týdenní subkutánní dávka 50 mg/kg u opic odpovídá přibližně 19násobku úvodní dávky 160 mg ixekizumabu. U opic vede k expozici (AUC), která je alespoň 61krát vyšší než předpokládaná průměrná expozice v ustáleném stavu u člověka při podávání v doporučeném dávkovacím režimu. K vyhodnocení karcinogenního či mutagenního potenciálu ixekizumabu nebyly provedené žádné neklinické studie. U sexuálně zralých makaků, kteří dostávali ixekizumab po dobu 13 týdnů v týdenních subkutánních dávkách 50 mg/kg, nebyl pozorován žádný vliv na reprodukční orgány, menstruační cykly ani sperma. Ve studiích vývojové toxicity bylo zjištěno, že ixekizumab prochází placentou a v krvi mláďat byl přítomen až do věku 6 měsíců. Ve srovnání se souběžnými kontrolami byla u mláďat opic dostávajících ixekizumab pozorována vyšší postnatální mortalita. Ta se primárně vztahovala k časnému vrhu nebo k zanedbáváním mláďat ze strany matky. Jedná se o častý nález ve studiích u non-humánních primátů a je považován za klinicky irelevantní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1

Seznam pomocných látek

sacharóza 33

polysorbát 80 (E 433) voda pro injekci hydroxid sodný (pro úpravu pH) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC až 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Taltz může být uchováván mimo chladničku po dobu až 5 dnů při teplotě do 30 ºC. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Taltz 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 0,5 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce z bezbarvého skla třídy I. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka. Taltz 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce z bezbarvého skla třídy I. Velikosti balení: 1, 2 nebo 3 předplněné injekční stříkačky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pečlivě dodržujte pokyny k použití injekční stříkačky uvedené v příbalové informaci. Předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek Taltz nepoužívejte, pokud se v něm objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo zřetelně hnědý. Pokud byl přípravek Taltz vystaven mrazu, nesmí se použít. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Příprava dávky 40 mg ixekizumabu pro děti s tělesnou hmotností 25–50 kg Pokud není dostupná předplněná injekční stříkačka 40 mg, ixekizumab v dávce 40 mg musí připravit a podat kvalifikovaný zdravotnický pracovník. Při přípravě předepsaných 40mg pediatrických dávek používejte pouze Taltz 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. 1.

Celý obsah předplněné injekční stříkačky vyprázdněte do sterilní lahvičky z čirého skla. S injekční lahvičkou NETŘEPTE ani jí NEOTÁČEJTE.

Pomocí jednorázové 0,5ml nebo 1ml injekční stříkačky a sterilní jehly natáhněte předepsanou dávku (0,5 ml pro dávku 40 mg) z injekční lahvičky. Vyměňte jehlu a pomocí sterilní jehly o velikosti 27 G dávku podejte v injekci pacientovi. Nepoužitý ixekizumab v injekční lahvičce zlikvidujte.

Připravený ixekizumab musí být podán do 4 hodin od propíchnutí sterilní injekční lahvičky při pokojové teplotě. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1085/004 EU/1/15/1085/005 EU/1/15/1085/006 EU/1/15/1085/007 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17. prosince 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Taltz 80 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno předplněné pero obsahuje 80 mg ixekizumabu v 1 ml. Ixekizumab je vyráběn technologií rekombinantní DNA v buňkách CHO. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 0,30 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Roztok je čirý a bezbarvý až světle žlutý s pH ne nižším než 5,2 a ne vyšším než 6,2 a osmolalitou ne nižší než 235 mosm/kg a ne vyšší než 360 mosm/kg. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Ložisková psoriáza Přípravek Taltz je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Ložisková psoriáza u dětí Přípravek Taltz je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dětí ve věku od 6 let a s tělesnou hmotností alespoň 25 kg a u dospívajících, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Psoriatická artritida Přípravek Taltz v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali dostatečně anebo netolerují jednu či více terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) (viz bod 5.1). Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (radiografická axiální spondylartritida) Přípravek Taltz je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří nereagovali dostatečně na konvenční léčbu. Neradiografická axiální spondylartritida Přípravek Taltz je indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou s objektivními známkami zánětu na základě zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo vyšetření magnetickou rezonancí (MR), kteří nereagovali dostatečně na léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). 36

Juvenilní idiopatická artritida Juvenilní psoriatická artritida (JPsA) Přípravek Taltz podáván samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem, je indikován k léčbě aktivní JPsA u pacientů ve věku 6 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nereagovali dostatečně na konvenční terapii nebo ji netolerují. Artritida související s entezitidou (ERA) Přípravek Taltz podáván samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem, je indikován k léčbě aktivní ERA u pacientů ve věku 6 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nereagovali dostatečně na konvenční terapii nebo ji netolerují. 4.2

Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k používání dle pokynů a pod dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou onemocnění, pro něž je přípravek indikován. Dávkování Ložisková psoriáza u dospělých Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánní injekce (dvě injekce po 80 mg) v týdnu 0 následovaná dávkou 80 mg (jedna injekce) v týdnech 2, 4, 6, 8, 10 a 12. Poté probíhá udržovací terapie v dávce 80 mg (jedna injekce) každé 4 týdny (Q4W). Ložisková psoriáza u dětí (věk 6 let a více) U dětí mladších 6 let nejsou k dispozici údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1). Dostupné údaje nepodporují dávkování u osob s tělesnou hmotností nižší než 25 kg. Doporučená dávka podávaná formou subkutánní injekce je u dětí založená na následujících váhových kategoriích: Tělesná hmotnost dítěte Více než 50 kg 25 až 50 kg

Doporučená úvodní dávka (týden 0) 160 mg (dvě 80mg injekce) 80 mg

Doporučená dávka podávaná každé 4 týdny (Q4W) poté 80 mg 40 mg

Pokud není dostupná 40mg varianta, dávky ixekizumabu 40 mg musí být připravovány a podávány vyškoleným zdravotnickým pracovníkem s použitím obchodně dostupného přípravku Taltz 80 mg v předplněné injekční stříkačce. Přípravek Taltz 80 mg v předplněném peru používejte pouze u dětí, které potřebují dávku 80 mg a nepotřebují přípravu dávky. Podávání přípravku Taltz dětem s tělesnou hmotností pod 25 kg se nedoporučuje. Tělesné hmotnosti pediatrických pacientů musí být zaznamenány a před podáním dávky pravidelně kontrolovány. Psoriatická artritida Doporučená dávka je 160 mg ve formě subkutánní injekce (dvě injekce po 80 mg) v týdnu 0 následovaná dávkou 80 mg (jedna injekce) každé 4 týdny. U pacientů s psoriatickou artritidou a současnou středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou je doporučený režim dávkování stejný jako u ložiskové psoriázy. Axiální spondylartritida (radiografická a neradiografická) Doporučená dávka je 160 mg (dvě injekce po 80 mg) ve formě subkutánních injekcí v týdnu 0 následovaná dávkou 80 mg každé 4 týdny (další informace viz bod 5.1). 37

Juvenilní idiopatická artritida (věk 6 let a více) Juvenilní psoriatická artritida nebo artritida související s entezitidou Údaje o účinnosti a bezpečnosti nejsou k dispozici u dětí mladších 6 let (viz bod 5.1). Dostupné údaje nepodporují dávkování u osob s tělesnou hmotností nižší než 25 kg. Doporučená dávka podávaná formou subkutánní injekce je u dětí založená na následujících váhových kategoriích: Tělesná hmotnost dítěte Více než 50 kg 25 až 50 kg

Doporučená úvodní dávka (týden 0) 160 mg (dvě 80mg injekce) 80 mg

Doporučená dávka poté jednou za 4 týdny (Q4W) 80 mg 40 mg

Pokud není dostupná 40mg varianta dávky ixekizumabu 40mg musí být připravovány a podávány vyškoleným zdravotnickým pracovníkem s použitím obchodně dostupného přípravku Taltz 80 mg v předplněné injekční stříkačce. Přípravek Taltz 80 mg v předplněném peru používejte pouze u dětí, které potřebují dávku 80 mg a nepotřebují přípravu dávky. Podávání přípravku Taltz dětem s tělesnou hmotností pod 25 kg se nedoporučuje. Tělesné hmotnosti pediatrických pacientů musí být zaznamenány a před podáním dávky pravidelně kontrolovány. Ve všech indikacích (ložiskové psoriáze u dospělých a u dětí, psoriatické artritidě, axiální spondylartritidě, juvenilní idiopatické artritidě včetně juvenilní psoriatické artritidy a artritidy související s entezitidou) se má u pacientů bez zjevné odpovědi po 16 až 20 týdnech léčby zvážit její vysazení. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se mohou zlepšit v dalším průběhu léčby i po 20. týdnu. Zvláštní populace Starší osoby U osob ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U osob ve věku ≥75 let jsou k dispozici pouze omezené informace. Porucha funkce jater nebo ledvin: U těchto populací pacientů nebyl přípravek Taltz hodnocen. Nelze poskytnout žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Ložisková psoriáza u dětí a juvenilní idiopatická artritida (juvenilní psoriatická artritida nebo artritida související s entezitidou) (tělesná hmotnost nižší než 25 kg a věk méně než 6 let) Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Taltz u dětí s tělesnou hmotnosti nižší než 25 kg a ve věku méně než 6 let k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy a juvenilní idiopatické artritidy včetně juvenilní psoriatické artritidy nebo artritidy související s entezitidou. Způsob podání Subkutánní podání. Přípravek Taltz je určen k subkutánní injekční aplikaci. Místa aplikace injekce lze střídat. Pokud je to možné, přípravek nemá být aplikován do oblastí kůže se známkami psoriázy. Roztok/pero se nesmí protřepávat. Po příslušném proškolení v technice subkutánní injekční aplikace si pacienti mohou přípravek Taltz aplikovat sami, pokud lékař určí, že je to vhodné. Lékař však má pacienty adekvátně sledovat. Podrobné instrukce pro podávání přípravku jsou uvedeny v příbalové informaci a v návodu k použití. 38

Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významné aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Infekce Léčba přípravkem Taltz je spojená se zvýšeným výskytem infekcí, jako jsou infekce horních cest dýchacích, orální kandidóza, konjunktivitida a plísňové infekce kůže způsobené dermatofyty (viz bod 4.8). U pacientů s klinicky významnou chronickou infekcí nebo s rekurentní infekcí v anamnéze je třeba přípravek Taltz používat s opatrností. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví známky nebo symptomy připomínající infekci, vyhledali lékaře. Pokud se infekce rozvine, má být pacient pečlivě sledován, a pokud pacient neodpovídá na standardní léčbu nebo pokud infekce dosáhne závažného charakteru, má být přípravek Taltz vysazen. V léčbě přípravkem Taltz se nemá pokračovat, dokud infekce neustoupí. Přípravek Taltz se nesmí podávat pacientům s aktivní tuberkulózou (TBC). Před nasazením přípravku Taltz u pacientů s latentní TBC musí být zvážena antituberkulózní terapie. Hypersenzitivita Byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně několika případů anafylaxe, angioedému, kopřivky a vzácně byly hlášeny pozdní (10–14 dnů po injekčním podání) závažné hypersenzitivní reakce včetně rozsáhlé kopřivky, dušnosti a vysokých hladin protilátek. Pokud se rozvine závažná hypersenzitivní reakce, je třeba ihned ukončit podávání přípravku Taltz a zahájit odpovídající léčbu. Zánětlivé střevní onemocnění (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) U ixekizumabu byly hlášeny nové případy nebo exacerbace zánětlivého střevního onemocnění (viz bod 4.8). Izekizumab se nedoporučuje pro pacienty se zánětlivým střevním onemocněním. Pokud se u pacienta vyvinou známky a symptomy zánětlivého střevního onemocnění nebo dojde k exacerbaci preexistujícího zánětlivého střevního onemocnění, podávání ixekizumabu má být ukončeno a je třeba zahájit vhodnou léčbu. Imunizace Přípravek Taltz nemá být používán v kombinaci se živými vakcínami. O odpovědi na živé vakcíny nejsou k dispozici žádné údaje, údaje o odpovědi na inaktivované vakcíny jsou nedostatečné (viz bod 5.1). Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 80mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,3 mg polysorbátu 80 v jednom předplněném peru 80 mg, což odpovídá 0,30 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích ložiskové psoriázy, nebyla hodnocena bezpečnost přípravku Taltz v kombinaci s jinými imunomodulačními přípravky nebo fototerapií. V populačních farmakokinetických analýzách nebyla clearance ixekizumabu ovlivněna současným podáváním kortikosteroidů, NSAID, sulfasalazinu nebo methotrexátu. Substráty cytochromu P450 Výsledky studie interakcí u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou stanovily, že podávání ixekizumabu po dobu 12 týdnů společně s látkami metabolizovanými CYP3A4 (např. midazolam), CYP2C9 (např. warfarin), CYP2C19 (např. omeprazol), CYP1A2 (např. kofein) nebo CYP2D6 (např. dextromethorfan) nemá klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku těchto látek. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět, mají během léčby a alespoň 10 týdnů po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce. Těhotenství O použití ixekizumabu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenasvědčují žádným přímým ani nepřímým škodlivým účinkům na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod ani na postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje vyhnout se používání přípravku Taltz během těhotenství. Kojení Není známo, zda se ixekizumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda po požití dochází k systémové absorpci. Ixekizumab se však v nízkých hladinách vylučuje do mléka makaků. Po zvážení prospěchu kojení pro dítě na jedné straně a prospěchu léčby pro ženu na druhé straně je nutné se rozhodnout, jestli ukončit kojení nebo přípravek Taltz vysadit. Fertilita Vliv ixekizumabu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenasvědčují žádným přímým ani nepřímým škodlivým účinkům na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Taltz nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi byly reakce v místě injekce (15,5 %) a infekce horních cest dýchacích (16,4 %) (nejčastěji nazofaryngitida).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií a z hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 1) jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA. V jednotlivých třídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazené podle četnosti od nejčetnějších po nejméně četné. V jednotlivých skupinách četnosti jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Kromě toho se u jednotlivých nežádoucích účinků označují kategorie četností podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000). V zaslepených a otevřených klinických studiích ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy, axiální spondylartritidy a jiných autoimunitních onemocnění bylo přípravkem Taltz léčeno celkem 8 956 pacientů. Z této skupiny bylo 6 385 dospělých pacientů exponováno přípravku Taltz alespoň po dobu jednoho roku, což představuje úhrnem 19 833 pacientoroků expozice, a 196 dětí, což představuje úhrnem 343 pacientoroků expozice. Tabulka 1. Seznam nežádoucích účinků v klinických studiích a z hlášení po uvedení přípravku na trh Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Velmi časté Časté

Méně časté

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné Méně časté Méně časté Vzácné Časté Časté Méně časté

nauzea Zánětlivé střevní onemocnění (IBD) kopřivka, vyrážka, ekzém, dyshidrotický ekzém exfoliativní dermatitida reakce v místě injekcea

Méně časté

Vzácné Celkové poruchy a reakce Velmi časté v místě aplikace a Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. Popis vybraných nežádoucích účinků

ve spojených skupinách Q2W a Q4W). Ve studiích axiální spondylartritidy byly reakce v místě injekce podobné u subjektů s tělesnou hmotností < 100 kg jako ve skupině s tělesnou hmotností > 100 kg (14 % vs. 9 % ve spojených skupinách Q2W a Q4W). Zvýšená četnost reakcí v místě injekce ve spojených skupinách Q2W a Q4W nevedla ke zvýšení počtu přerušení léčby, a to jak ve studiích ložiskové psoriázy, tak ve studiích psoriatické artritidy nebo axiální spondylartritidy. Výše popsané výsledky byly získány s přípravkem Taltz v původním složení. V jednoduše zaslepené randomizované zkřížené studii u 45 zdravých subjektů porovnávající původní složení přípravku s upraveným složením bez citrátu bylo dosaženo statisticky významně nižšího skóre vizuální analogové stupnice (Visual Analogue Scale – VAS) bolesti u složení bez citrátu ve srovnání s původním složením – v průběhu podávání injekce (rozdíl v LS průměrném skóre VAS -21,69) a 10 minut po injekci (rozdíl v LS průměrném skóre VAS -4,47). Infekce V placebem kontrolovaném období klinických studií fáze III u ložiskové psoriázy u dospělých byly infekce hlášeny u 27,2 % pacientů léčených přípravkem Taltz po dobu až 12 týdnů ve srovnání s 22,9 % pacientů léčených placebem. Většina infekcí byla nezávažná a mírného až středně závažného charakteru, a většina z nich si nevyžádala přerušení léčby. Závažné infekce se vyskytly u 13 (0,6 %) pacientů léčených přípravkem Taltz a u 3 (0,4 %) pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V průběhu celé doby léčby byly infekce hlášeny u 52,8 % pacientů léčených přípravkem Taltz (46,9 na 100 pacientoroků). Závažné infekce byly hlášeny u 1,6 % pacientů léčených přípravkem Taltz (1,5 na 100 pacientoroků). Míry infekce pozorované v klinických studiích psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy byly podobné hodnotám pozorovaným ve studiích ložiskové psoriázy, s výjimkou četností nežádoucích účinků chřipka a konjunktivitida, které byly u pacientů s psoriatickou artritidou časté. Laboratorní hodnocení neutropenie a trombocytopenie Ve studii ložiskové psoriázy se u 9 % pacientů léčených přípravkem Taltz rozvinula neutropenie. Ve většině případů byl počet neutrofilů ≥ 1000 buněk/mm3. Tyto stupně neutropenie mohou přetrvávat, kolísat nebo být přechodné. U 0,1 % pacientů léčených přípravkem Taltz se počet neutrofilů snížil na < 1 000 buněk/mm3. Obecně neutropenie nevyžadovala vysazení přípravku Taltz. U 3 % pacientů léčených přípravkem Taltz, se projevil posun od normálních hodnot počátečního počtu trombocytů na < 150 000 trombocytů/mm3 až ≥75 000 trombocytů/mm3. Trombocytopenie může přetrvávat, kolísat nebo být přechodná. Četnost neutropenie a trombocytopenie v klinických studiích psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy je podobná jako četnost pozorovaná ve studiích ložiskové psoriázy. Imunogenita U přibližně 9–17 % dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování se objevily protilátky proti přípravku; většinou se jednalo o nízké titry, které nebyly spojené se sníženou klinickou odpovědí po dobu až 60 týdnů léčby. Přibližně 1 % pacientů léčených přípravkem Taltz však mělo potvrzené neutralizační protilátky spojené s nízkými koncentracemi léčiva a sníženou klinickou odpovědí. U přibližně 11 % pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 52 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž většinou se jednalo o nízké titry, a u přibližně 8 % pacientů byly potvrzeny neutralizační protilátky. Nebyla pozorována žádná zjevná souvislost mezi přítomností neutralizačních protilátek a dopadem na koncentraci nebo účinnost léčiva. U 21 (18 %) pediatrických pacientů s psoriázou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 12 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž přibližně v polovině případů se jednalo o nízké titry a u 5 (4 %) pacientů byly potvrzeny neutralizační protilátky spojené 42

s nízkými koncentracemi léčiva. Nebyla pozorována žádná souvislost s klinickou odpovědí nebo nežádoucími příhodami. U 5,2 % pacientů s radiografickou axiální spondylartritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 16 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž většinou se jednalo o nízké titry, a u přibližně 1,5 % pacientů (3 pacienti) se vyskytly neutralizační protilátky (neutralising antibodies, NAb). U těchto 3 pacientů byly v NAb-pozitivních vzorcích nízké koncentrace ixekizumabu a u žádného z těchto pacientů nebylo dosaženo odpovědi ASA40. U 8,9 % pacientů s neradiografickou axiální spondylartritidou léčených přípravkem Taltz v doporučeném režimu dávkování po dobu až 52 týdnů se objevily protilátky proti přípravku, přičemž ve všech případech se jednalo o nízké titry. U žádného z pacientů se neobjevily neutralizační protilátky a nebyla pozorována žádná zřejmá asociace mezi přítomností protilátek proti přípravku a koncentrací přípravku, jeho účinností nebo bezpečností. U pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (juvenilní psoriatická artritida a artritida související s entezitidou) léčených ixekizumabem v doporučeném režimu dávkování po dobu až 104 týdnů se objevily u 18 pacientů (22,8 %) protilátky proti přípravku, přičemž u všech se jednalo o nízké až střední titry. Nebyla pozorována žádná zřejmá asociace mezi přítomností protilátek proti přípravku a koncentrací, jeho účinností nebo bezpečností. V žádné z indikací nebylo jasně prokázáno spojení mezi imunogenitou a nežádoucími příhodami vzniklými průběhu léčby. Pediatrická populace Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u dětí s ložiskovou psoriázou léčených přípravkem Taltz podávaným každé 4 týdny konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, s výjimkou četnosti výskytu konjunktivitidy, chřipky a kopřivky, které se vyskytovaly často. U pediatrických pacientů se také častěji vyskytovalo zánětlivé onemocnění střev, jehož výskyt byl však stále méně častý. V pediatrické klinické studii se v průběhu 12týdenního placebem kontrolovaného období vyskytla Crohnova choroba u 0,9 % pacientů ve skupině s přípravkem Taltz a u 0 % pacientů ve skupině s placebem. Crohnova choroba se v průběhu sloučeného placebem kontrolovaného a udržovacího období pediatrické klinické studie vyskytla celkem u 4 (2,0 %) subjektů léčených přípravkem Taltz. Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených doporučenou dávkou ixekizumabu subkutánní injekcí v otevřené klinické studii s juvenilní idiopatickou artritidou (psoriatická artritida a artritida související s entezitidou) byly v souladu se známým bezpečnostním profilem ixekizumabu v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti pro indikaci ložiskové psoriázy u dětí a také s indikacemi středně těžká až těžká ložisková psoriáza, psoriatická artritida a axiální spondylartritida u dospělých, s výjimkou četností u chřipky (časté), rýmy (časté) a zánětu spojivek (časté). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu; kód ATC: L04AC13 Mechanismus účinku Ixekizumab je monoklonální protilátka IgG4, která se s vysokou afinitou (<3 pM) a specificitou váže na interleukin 17A (IL-17A i IL-17A/F). Zvýšené koncentrace IL-17A jsou spojeny s patogenezí psoriázy, kde podporují proliferaci a aktivaci keratinocytů, rovněž jsou spojeny s patogenezí psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy, kde podporují zánět vedoucí k erozivnímu poškození kostí a patologické tvorbě nové kostní tkáně. Neutralizace IL-17A ixekizumabem tyto účinky inhibuje. Ixekizumab se neváže na ligandy IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ani IL-17F. In vitro vazebné testy potvrdily, že se ixekizumab neváže na lidské receptory Fcγ I, IIa a IIIa, ani na složku komplementu C1q. Farmakodynamické účinky Ixekizumab moduluje biologické odpovědi indukované nebo regulované prostřednictvím IL-17A. Biopsie psoriatické kůže ze studie fáze I ukázala na dávce závislý trend snižování tloušťky epidermis, počtu proliferujících keratinocytů, T-lymfocytů a dendritických buněk a pokles lokálních zánětlivých markerů od výchozího stavu do dne 43. Přímým důsledkem léčby ixekizumabem je snížení erytému, indurace a deskvamace v lézích ložiskové psoriázy. Bylo prokázáno, že ixekizumab snižuje (během 1 týdne léčby) hladinu C-reaktivního proteinu, který je markerem zánětu. Klinická účinnost a bezpečnost Ložisková psoriáza u dospělých Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů (n=3 866) se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii (UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla také srovnávána s etanerceptem (UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem, kteří byli respondéři sPGA (0/1) (statické celkové zhodnocení lékařem (static Physicians Global Assessment)) v týdnu 12, byli znovu randomizováni do skupin, které dostávaly placebo nebo ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů (UNCOVER-1 a UNCOVER-2). Pacienti randomizovaní do skupin, které dostávaly placebo, etanercept nebo ixekizumab, a kteří byli nonrespondéři sPGA (0/1), dostávali ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů. Kromě toho byla ve všech třech studiích hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost po dobu celkem až 5 let u pacientů, kteří se účastnili studie po celou dobu jejího trvání. Celkem 64 % pacientů již v minulosti absolvovalo předchozí systémovou léčbu (biologickou, konvenční systémovou nebo terapii psoralenem a ultrafialovým zářením A (PUVA)), 43,5 % předchozí fototerapii, 49,3 % předchozí konvenční systémovou terapii a 26,4 % předchozí biologickou terapii psoriázy. Celkem 14,9 % pacientů dostalo jeden přípravek anti-TNF alfa a 8,7 % pacientů dostalo anti-IL-12/IL-23. Celkem 23,4 % pacientů mělo při zahájení studie anamnézu psoriatické artritidy. Ve všech třech studiích byly koprimárními cílovými parametry podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli v porovnání s placebem odpovědi PASI 75 (index plochy a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index)) a sPGA „0“ („čistá“) nebo „1“ („minimální“). Medián výchozího skóre PASI byl 44

v rozmezí 17,4 – 18,3; 48,3 % až 51,2 % pacientů mělo výchozí skóre sPGA na závažné nebo velice závažné úrovni a průměrnou výchozí hodnotu na numerické hodnotící škále svědivosti (itch NRS) v rozmezí 6,3 – 7,1. Klinická odpověď po 12 týdnech Do studie UNCOVER-1 bylo randomizováno 1296 pacientů. (1:1:1) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) po dobu 12 týdnů. Tabulka 2.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-1 Počet pacientů (%)

Cílové parametry

Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) Ixekizumab Ixekizumab 80 mg Q4W 80 mg Q2W

Placebo (n= 431)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n= 432)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n= 433)

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální)

14 (3,2)

330 (76,4)a

354 (81,8)a

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

sPGA na úrovni „0“ (čistá)

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

58 (15,5)

305 (80,5)a

336 (85,9)a

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥4b

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p < 0,001 ve srovnání s placebem b Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 374, ixekizumab 80 mg Q4W n = 379, ixekizumab 80 mg Q2W n = 391 Do studie UNCOVER-2 bylo randomizováno 1 224 pacientů (1:2:2:2) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) nebo etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů.

Tabulka 3.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-2 Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%) Cílové parametry

Placebo (n = 168)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n = 347)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 351)

Etanercept 50 mg dvakrát týdně (n = 358)

4 (2,4)

253 (72,9)a,b

292 (83,2)a,b

129 (36,0) a

1 (0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

PASI 75

4 (2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

PASI 90

1 (0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

PASI 100

1 (0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

19 (14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální) sPGA na úrovni „0“ (čistá)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥4d

Ixekizumab 80 mg Q4W

Ixekizumab 80 mg Q2W

70,5 (65,3; 75,7)

80,8 (76,3; 85,4)

31,7 (26,6; 36,7) 75,1 (70,2; 80,1) 59,1 (53,8; 64,4) 30,2 (25,2; 35,2)

41,3 (36,0; 46,6) 87,4 (83,4; 91,3) 70,1 (65,2; 75,0) 39,9 (34,6; 45,1)

62,7 (55,1; 70,3)

71,1 (64,0; 78,2)

Tabulka 4.

Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-3 Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%)

Placebo (n = 193)

Ixekizumab 80 mg Q4W (n = 386)

Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 385)

Etanercept 50 mg dvakrát týdně (n = 382)

13 (6,7)

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2; 39,7)

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2; 66,7)

Cílové parametry

sPGA na úrovni „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální) sPGA na úrovni „0“ (čistá)

Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥ 4c

Ixekizumab 80 mg Q4W

Ixekizumab 80 mg Q2W

68,7 (63,1; 74,2)

73,8 (68,5; 79,1)

36,0 (31,2; 40,8) 76,9 (71,8; 82,1) 62,2 (56,8; 67,5)

40,3 (35,4; 45,2) 80,0 (75,1; 85,0) 64,9 (59,7; 70,2) 37,7 (32,8; 42,5) 61,6 (54,0; 69,2)

Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p < 0,001 ve srovnání s placebem b p < 0,001 ve srovnání s etanerceptem c Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 158, ixekizumab 80 mg Q4W n = 313, ixekizumab 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 Ixekizumab byl spojený s rychlým nástupem účinnosti, s více než 50% snížením průměrného skóre PASI do týdne 2 (obrázek 1). Procento pacientů dosahujících PASI 75 bylo u ixekizumabu signifikantně vyšší než u placeba a etanerceptu již v týdnu 1. Přibližně 25 % pacientů léčených ixekizumabem dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 2, více než 55 % dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 4, přičemž toto skóre se zvýšilo na 85 % do týdne 12 (ve srovnání s 3 %, 14 % a 50 % u etanerceptu). U pacientů léčených ixekizumabem byla pozorována významná zlepšení závažnosti svědění v týdnu 1.

Procentuální zlepšení PASI od začátku léčby

Týden léčby

(n=361)

(n=740)

(n=733)

(n=736)

Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, výchozí závažnost PASI, umístění plaků, souběžnou psoriatickou artritidu a předchozí léčbu biologickým přípravkem. Ixekizumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové či biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby a u pacientů, u kterých biologická/anti-TNF léčba selhala. Z pacientů, kteří byli ve studii UNCOVER-2 (n = 200) zjištěni v týdnu 12 jako sPGA (0/1) nonrespondéři na etanercept a kteří byli po 4týdenním vymývacím období přeřazeni do skupiny užívající ixekizumab 80 mg Q4W, dosáhlo po 12týdenní léčbě ixekizumabem 73 % pacientů sPGA (0/1) a 83,5 % pacientů dosáhlo PASI 75. Ve dvou klinických studiích, která zahrnovala aktivní komparátor (UNCOVER-2 a UNCOVER-3) byla u etanerceptu i u ixekizumabu četnost závažných nežádoucích příhod 1,9 % a ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám nastalo u 1,2 % pacientů dostávajících etanercept a u 2,0 % pacientů dostávajících ixekizumab. Četnost infekcí byla u etanerceptu 21,5 % a u ixekizumabu 26,0 %, přičemž závažných bylo 0,4 % u etanerceptu a 0,5 % u ixekizumabu. Udržení terapeutické odpovědi v týdnu 60 a po dobu až 5 let Pacienti, kteří byli ve studiiUNCOVER-1 a UNCOVER-2 původně randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem a byli respondéři (tzn. skóre sPGA 0/1) v týdnu 12, byli znovu randomizováni na dalších 48 týdnů k léčbě placebem nebo ixekizumabem (80 mg každé čtyři týdny nebo každých dvanáct týdnů [Q4W nebo Q12W]). U respondérů sPGA (0/1) v týdnu 12, kteří byli znovu randomizováni do skupiny s vysazenou léčbou (tzn. s placebem), byl, dle souhrnných údajů ze studie UNCOVER-1 a UNCOVER-2, medián doby do relapsu (sPGA ≥ 3) 164 dnů. Z těchto pacientů jich 71,5 % opětovně dosáhlo alespoň odpovědi sPGA (0/1) do 12 týdnů po opětovném nasazení léčby ixekizumabem 80 mg Q4W.

Tabulka 5.

Udržení odpovědi a účinnosti v týdnu 60 (studie UNCOVER-1 a UNCOVER-2) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI)

Počet pacientů (%) Cílové parametry

80 mg Q4W (indukce) / placebo (udržování) (n = 191)

80 mg Q2W (indukce) / placebo (udržování) (n = 211)

80 mg Q4W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování) (n = 195)

80 mg Q2W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování) (n = 221)

80 mg Q4W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování)

80 mg Q2W (indukce) / 80 mg Q4W (udržování)

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1; 69,8)

70,7 (64,2; 77,2)

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7 (40,4; 54,9)

56,0 (49,1; 62,8)

15 (7,9)

19 (9,0)

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3; 73,7)

74,3 (68,0; 80,5)

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7; 69,2)

71,7 (65,4; 78,0)

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9; 55,4)

54,6 (47,7; 61,5)

Zkratky: n = počet pacientů v analyzované populaci Pozn.: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a

p < 0,001 ve srovnání s placebem

Ixekizumab byl účinný v udržení terapeutické odpovědi u pacientů bez předchozí systémové léčby, bez předchozí biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby i u pacientů, u nichž biologická/anti-TNF léčba selhala. Signifikantně výraznější zlepšení bylo prokázáno v týdnu 12 oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem a etanerceptem u psoriázy nehtů (měřeno pomocí Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), psoriázy kštice (měřeno pomocí Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) a palmoplantární psoriázy (měřeno pomocí Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]). u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli v týdnu 12 respondéři sPGA (0/1) a, udrželo se i v týdnu 60. Z 591 subjektů, které dostávaly ve studii UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3 ixekizumab Q2W během indukčního období a poté Q4W, dokončilo 427 subjektů 5 let léčby ixekizumabem, přičemž 101 z těchto pacientů vyžadovalo navýšení dávky. Z pacientů, kteří dokončili studii v týdnu 264 (n=427), bylo u 295 pacientů (69 %), 289 pacientů (68 %) a 205 pacientů (48 %) v týdnu 264 pozorováno sPGA (0/1), PASI 90 a PASI 100, v tomto pořadí. Škála DLQI byla hodnocena po indukčním období ve studii UNCOVER-1 a UNCOVER-2, u 113 pacientů (66 %) byla pozorovánaodpověď DLQI (0/1). Kvalita života / výsledky hlášené pacienty V týdnu 12 a napříč studiemi došlo u ixekizumabu ke statisticky významnému zlepšení kvality života ve vztahu ke zdraví měřené pomocí průměrného poklesu rozmezí na škále Dermatology Life Quality Index (DLQI) oproti výchozímu stavu (ixekizumab 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1., ixekizumab 80 mg 49

Q4W od - 9,4 do -10,7, etanercept od -7,7 do -8,0 a placebo -1,0 do -2,0). Významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl hodnot DLQI 0 nebo 1. Napříč studiemi významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl snížení Itch NRS o ≥ 4 body v týdnu 12 (84,6,% u ixekizumabu Q2W, 79,2 % u ixekizumabu Q4W a 16,5% u placeba) a tento benefit se udržel po dobu až 60 týdnů u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli sPGA respondéři (0 nebo 1) v týdnu 12. Neobjevil se žádný důkaz zhoršení deprese po dobu až 60 týdnů léčby ixekizumabem posuzované dle stručného dotazníku pacientem udávané depresivní symptomatologie (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report). Postmarketingové přímé srovnávací studie IXORA-S: Ve dvojitě zaslepené studii byl ixekizumab superiorní vůči ustekinumabu v rámci primárního cíle studie - odpověď PASI 90 ve 12. týdnu (Tabulka 6). V rámci PASI 75 byl nástup odpovědi superiorní již ve 2. týdnu (p < 0,001) a v rámci PASI 90 a PASI 100 ve 4. týdnu (p < 0,001). Superiorita ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem byla také prokázána v podskupinách s pacienty stratifikovanými dle tělesné hmotnosti. Tabulka 6. Výsledky srovnávací studie ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem – míry odpovědi PASI 12. týden Ixekizumab * Počet pacientů (n) PASI 75, n (%) PASI 90, n (%) PASI 100, n (%)

24. týden

Ustekinumab** Ixekizumab *

Ustekinumab**

52. týden Ixekizumab Ustekinumab** *

120 (88,2 %) 99 (72,8 %)§ 49 (36,0 %)

114 (68,7 %) 70 (42,2 %) 24 (14,5 %)

124 (91,2 %) 113 (83,1 %) 67 (49,3 %)

136 (81,9 %) 98 (59,0 %) 39 (23,5 %)

120 (88,2 %) 104 (76,5 %) 71 (52,2 %)

126 (75,9 %) 98 (59,0 %) 59 (35,5 %)

* Ixekizumab 160 mg podán v úvodní dávce, následovala dávka 80 mg ve 2., 4., 6., 8., 10. a 12. týdnu, a poté 80 mg Q4W (jednou za 4 týdny) ** Dávkování založené na tělesné hmotnosti: Pacienti léčení ustekinumabem obdrželi dávku 45 mg nebo 90 mg v 0. a 4. týdnu, poté každých 12 týdnů až do 52. týdne (dávka podávaná na základě tělesné hmotnosti podle schváleného dávkování) § p < 0,001 versus ustekinumab (p-hodnota je uvedena pouze pro primární cílový parametr) IXORA R: Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla rovněž zkoumána ve 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami srovnávající ixekizumab s guselkumabem, přičemž ixekizumab byl superiorní v dosažení úplné kožní clearance již v týdnu 4 a v primárním studijním cíli (PASI 100 v týdnu 12) a byl non-inferiorní v PASI 100 v týdnu 24 (tabulka 7). Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze srovnávací studie ixekizumabu oproti guselkumabu, populace se záměrem léčita Cílový parametr

Čas

Guselkulmab (N=507) odpověď, n (%)

Ixekizumab (N=520) odpověď, n (%)

126 (24,9)

215 (41,3)

16,5 (10,8; 22,2)

<0,001

26 (5,1) 40 (7,9) 7 (1,4) 182 (35,9) 128 (25,2) 47 (9,3) 69 (13,6) 265 (52,3)

119 (22,9) 109 (21,0) 35 (6,7) 304 (58,5) 218 (41,9) 143 (27,5) 154 (29,6) 260 (50,0)

17,8 (13,7; 21,8) 13,1 (8,9; 17,3) 5,4 (3,0; 7,7) 22,6 (16,6; 28,5) 16,7 (11,0; 22,4) 18,2 (13,6; 22,8) 16,0 (11,1; 20,9) -2,3 (-8,4;3,8)

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,414

Rozdíl (IXE - GUS), % (CI)

Hodnota p

*p<0,001 vs guselkumab v týdnech 4, 8, a 12 NRI = imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation) Účinnost u psoriázy v oblasti genitálu Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (IXORA-Q) u 149 dospělých subjektů (24 % žen) se středně těžkou až těžkou psoriázou v oblasti genitálu [statické celkové zhodnocení lékařem (sPGA) v oblasti genitálu se skóre ≥ 3], s postižením alespoň 1 % plochy povrchu těla (BSA, body surface area) (60,4 % subjektů mělo BSA ≥ 10 %) a u kterých již dříve došlo k selhání alespoň jedné lokální léčby psoriázy genitálu nebo tuto léčbu netolerovali. Pacienti měli přinejmenším středně těžkou ložiskovou psoriázu (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3 a byli kandidáty pro fototerapii a/nebo systémovou terapii) alespoň po dobu 6 měsíců. Subjektům randomizovaným do skupiny s ixekizumabem byla podána úvodní dávka 160 mg, po které následovalo podávání dávky 80 mg každé 2 týdny po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli v oblasti genitálu skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální), (tedy sPGA v oblasti genitálu 0/1). Ve 12. týdnu dosáhlo významně více subjektů ve skupině s ixekizumabem sPGA v oblasti genitálu 0/1 a sPGA 0/1 ve srovnání se skupinou s placebem, nezávisle na výchozích hodnotách BSA (výchozí BSA 1 % - <10 % resp. ≥ 10 %: sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“: Ixekizumab 71 %, resp. 75 %; placebo: 0 %, resp. 13 %). U významně vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem došlo dle výsledků hlášených pacienty (PRO) ke snížení závažnosti bolestivosti genitálu, svědění v oblasti genitálu, dopadu genitální psoriázy na sexuální aktivitu a ke zlepšení na škále dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve 12. týdnu u dospělých s psoriázou v oblasti genitálu ve studii IXORA-Q; NRI a Cílové parametry

Ixekizumab

Placebo

Rozdíl oproti placebu (95% CI)

Počet randomizovaných pacientů (n) n = 75 n = 74 sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“ 73 % 8% 65 % (53 %, 77 %) sPGA „0“ nebo „1“ 73 % 3% 71 % (60 %, 81 %) DLQI 0/1b 45 % 3% 43 % (31 %, 55 %) n s výchozím skóre svědění na škále n = 62 n = 60 GPSS Itch NRS ≥ 3 GPSS svědění genitálu (zlepšení o ≥ 3 60 % 8% 51 % (37 %, 65 %) body) n s výchozím skóre položky 2 dotazníku n = 37 n = 42 SFQ ≥ 2 Skóre položky 2 dotazníku SFQ „0“ (nikdy 78 % 21 % 57 % (39 %, 75 %) nelimitující) nebo “1” (vzácně limitující) a Zkratky: NRI = Imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation); sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem (static Physician Global Assessment); GPSS = škála příznaků psoriázy v oblasti genitálu (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = dotazník četnosti pohlavního styku (Sexual Frequency Questionnaire); b Celkové skóre DLQI 0/1 indikuje takový stav kůže, který vůbec neovlivňuje život pacienta. sPGA „0“ nebo „1“ odpovídá úrovni „čistá“ nebo „minimální“; NRS = numerická hodnotící škála (Numeric Rating Scale) Ložisková psoriáza u dětí Do randomizovaného, dvojitě zaslepeného, multicentrického, placebem kontrolované klinické studie (IXORA-Peds) bylo zařazeno 201 dětí ve věku od 6 do 18 let se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3, postihující ≥ 10 % tělesného povrchu a skóre PASI ≥ 12), kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou léčbu nebo u nichž bylo onemocnění nedostatečně kontrolováno pomocí topické léčby. Pacienti byli randomizovaní do skupiny užívající placebo (n = 56), etanercept (n = 30) nebo ixekizumab (n = 115) s dávkou stratifikovanou na základě tělesné hmotnosti: < 25 kg: 40 mg v týdnu 0, poté 20 mg Q4W (n = 4) 25 kg až 50 kg: 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg Q4W (n = 50) > 50 kg: 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg Q4W (n = 147) Pacienti randomizovaní do skupiny s etanerceptem (pacienti s těžkou psoriázou) dostávali 0,8 mg/kg každý týden od týdne 0 do týdne 11, přičemž jednotlivé dávky nepřekročily 50 mg. Po úvodním 12týdenním dvojitě zaslepeném indukčním období byli pacienti způsobilí ke vstupu do 48týdenního otevřeného udržovacího období (od týdne 12 do týdne 60), během něhož byl ixekizumab podáván v dávce odpovídající tělesné hmotnosti, po němž následovalo pokračovací období v délce až 108 týdnů. Klinická odpověď v týdnu 12 Odpověď na léčbu byla hodnocena po 12 týdnech a byla definovaná jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo ko-primárního cílového parametru skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (téměř čistá) s alespoň 2bodovým zlepšením oproti výchozí hodnotě, a podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo snížení skóre PASI o nejméně 75 % (PASI 75) od výchozí hodnoty. Další hodnocené cílové parametry v týdnu 12 zahrnovaly procento pacientů, kteří dosáhli PASI 90, PASI 100, skóre sPGA „0“ a zlepšení v intenzitě svědění, měřeno snížením nejméně o 4 body na 11bodové numerické hodnotící škále svědění. Medián výchozí hodnoty skóre PASI byl u pacientů 17, s rozmezím 12–49. Výchozí skóre sPGA odpovídalo těžkému nebo velmi těžkému onemocnění u 49 % pacientů. Celkem 22 % ze všech 52

Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou, NRI

Cílové parametry

Ixekizumaba (n = 115) n (%)

Placebo (n = 56) n (%)

Rozdíl vs. placebo (95 % CI)

Etanerceptb (n = 30) n (%)

55 (48)

4 (7)

0 (0)

Týden 12c

93 (81)

6 (11)

sPGA „0“ (čisté) d

60 (52)

1 (2)

PASI 75c Týden 4

40,7 (29,3; 52,0)f 70,2 (59,3; 81,0)f 50,4 (40,6; 60,2)f

62 (54)

5 (9)

Týden 12

102 (89)

14 (25)

PASI 90d

90 (78)

3 (5)

PASI 100d

57 (50)

1 (2)

sPGA „0“ (čisté) nebo „1“ (téměř čisté)c Týden 4

45,0 (33,2; 56,8)f 63,7 (51,0; 76,4)f 72,9 (63,3; 82,5)f 47,8 (38,0; 57,6)f 51,1 (35,3; 66,9)f

16 (53)

Rozdíl vs. etanercept (95 % CI)b

36,8 (21,5; 52,2) 23,0 (0,6; 45,4)

5 (17)

46,5 (26,2; 66,8)

3 (10)

34,7 (15,6; 53,8)

19 (63)

20,9 (0,1; 41,7)

12 (40)

36,3 (14,2; 58,5)

5 (17)

43,9 (23,4; 64,3)

Pokles ve škále 59 (71) 8 (20) Nehodnoceno svědivosti Itch NRS (zlepšení ≥ 4 body)d, e Zkratky: n = počet pacientů v populaci „intent-to-treat“ (populace se záměrem léčit); NRI = Imputace non-respondérů. a V týdnu 0 bylo subjektům podáno 160 mg, 80 mg, nebo 40 mg ixekizumabu, poté 80 mg, 40 mg, nebo 20 mg každé 4 týdny v závislosti na váhové kategorii, po dobu 12 týdnů. b Porovnávání s etanerceptem byla provedena na subpopulaci pacientů mimo USA a Kanadu se závažnou psoriázou (n pro ixekizumab = 38). c Ko-primární cílové parametry. d Výsledky v týdnu 12. e Svědění na škále Itch NRS (≥ 4bodové zlepšení) u pacientů s výchozím skóre svědění na škále NRS ≥ 4. Počty ITT pacientů s výchozím skóre svědění na škále Itch NRS ≥ 4 jsou následující: ixekizumab, n = 83; placebo, n = 40. f p < 0,001

Obrázek 3. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo skóre PASI 75 u pediatrické psoriázy do týdne 12

PASI 75: 83,0 % v týdnu 60; 76,6 % v týdnu 108 (NRI)
sPGA (0,1): 74,5 % v týdnu 60; 68,1 % v týdnu 108 (NRI)

Psoriatická artritida Ixekizumab byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III u 780 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (≥ 3 oteklé a ≥ 3 bolestivé klouby). Pacienti měli diagnózu psoriatické artritidy (dle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu [Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) po medián 5,33 let měli současné ložiskové psoriatické kožní léze (94,0 %) nebo zdokumentovanou ložiskovou psoriázu v anamnéze, přičemž 12,1 % pacientů mělo na počátku studie středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázu. Více než 58,9 % pacientů s psoriatickou artritidou mělo na počátku studie entezitidu a 22,3 % mělo daktylitidu. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla terapeutická odpověď dle American College of Rheumatology (ACR) 20 v týdnu 24, po němž následovalo dlouhodobé sledování od týdne 24 do týdne 156 (3 roky). V klinickém studie psoriatické artritidy 1 (SPIRIT-P1) byli pacienti dosud neléčení biologickou terapií s aktivní psoriatickou artritidou randomizováni do těchto skupin: placebo, adalimumab 40 mg jednou za 2 týdny (aktivní kontrolní referenční skupina), ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 85,3 % pacientů v této studie bylo dříve léčeno ≥ 1 konvenčním chorobu modifikujícím antirevmatickým 54

přípravkem (cDMARD). Celkem 53 % pacientů souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní dávce 15,8 mg. Celkem 67 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli k týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na adalimumabu nebo na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 243 pacientů. Do studie psoriatické artritidy 2 (SPIRIT-P2) byli zařazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni antiTNF přípravkem a přerušili léčbu anti-TNF přípravkem buď pro nedostatečnou účinnost nebo kvůli tomu, že tuto léčbu netolerovali (anti-TNF-IR pacienti). Pacienti byli randomizováni do těchto skupin: placebo, ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 56 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 1 anti-TNF terapii a 35 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 2 a více anti-TNF terapii. Ve studii SPIRIT-P2 se hodnotilo 363 pacientů, z nichž 41 % souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní dávce 16,1 mg. Celkem 73,2 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli v týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 168 pacientů. Známky a příznaky Léčba ixekizumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění v porovnání s placebem v týdnu 24 (viz tabulka 10). Tabulka 10. Cílové parametry

Výsledky účinnosti v studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 v týdnu 24 SPIRIT-P1

SPIRIT-P2

Rozdíl v Rozdíl v odpovědi na odpovědi na léčbu oproti léčbu oproti placebu (95% placebu (95% CI) CI) PBO Ixekizum Ixekizum ADA Ixekizu Ixekizu PBO Ixekizum Ixekizum Ixekizu Ixekizu (N = 106) ab ab Q2W (n = 101) mab mab (N = 118) ab Q4W ab Q2W mab mab Q4W Q2W Q4W (N = 103) (N = 122) (N = 123) Q4W Q2W (N = 107) Odpověď ACR 20, n (%) Týden 24 27,8 31,9 33,8 28,5 32 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) (15,0; (19,1; 23 (19;5) 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4; (17,1; 40,6)c 44,8)c 45,2)c 39,8)c Odpověď ACR 50, n (%) Týden 24 25,1 31,5 30,2 28,3 16 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) (13,6; (19,7; 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8; (19,0; 36,6)c 43,3)c 39,5)c 37,5)c Odpověď ACR 70, n (%) Týden 24 17,7 28,3 22,1 12,2 6 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) (8,6; (18,2; 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8; (6,4; 26,8)c 38,5)c 29,5)c 18,0)c Minimální aktivita onemocnění (MDA) n (%) Týden 24 14,8 25,7 24,5 20,2 16 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) (3,8; (14,0; 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9; (12,0; 25,8)a 37,4)c 33,1)c 28,4)c

Cílové parametry

SPIRIT-P1

SPIRIT-P2

Zkratky: ACR 20/50/70 = 20%/50%/70% míra odpovědi dle American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BSA = plocha povrchu těla; CI = interval spolehlivosti; Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týdny; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týdny; N = počet pacientů v analyzované populaci; n = počet pacientů v dané kategorii; NRI = imputace non-respondérů; PASI 100 = 100% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (psoriasis area and severity index); PBO = placebo. Poznámka: pacienti, kteří obdrželi v týdnu 16 záchrannou léčbu nebo léčbu přerušili, nebo u kterých chyběly údaje, byli pro analýzy v týdnu 24 vyhodnoceni jako non-respondéři. Souběžně užívané přípravky cDMARD zahrnovaly MTX, leflunomid a sulfasalazin. a p <0,05; b p <0,01; c p <0,001 v porovnání s placebem. U pacientů s preexistující daktylitidou nebo entezitidou vedla léčba ixekizumabem Q4W ke zlepšení daktylitidy a entezitidy v týdnu 24 v porovnání s placebem (odeznění potíží: 78 % oproti 24 %; p <0,001, a 39 % oproti 21 %; p <0,01). U pacientů s ≥3% BSA bylo procento zlepšení stavu kůže v týdnu 12 měřené pomocí 75% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (PASI 75) 67 % (94/141) u pacientů léčených dávkováním Q4W a 9 % (12/134) u pacientů léčených placebem (p <0,001). Procento pacientů, kteří v týdnu 24 dosáhli odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100, bylo větší při léčbě ixekizumabem Q4W v porovnání s placebem (p <0,001). U pacientů se současnou středně těžkou až těžkou psoriázou a psoriatickou artritidou vykazoval režim dávkování ixekizumabu Q2W významně vyšší míru odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v porovnání s placebem (p <0,001) a prokázal klinicky významný přínos oproti režimu dávkování Q4W. Odpovědi na léčbu ixekizumabem byly významně větší než odpovědi na placebo, a to již v týdnu 1 u ACR 20, v týdnu 4 u ACR 50 a v týdnu 8 u ACR 70, a přetrvávaly až do týdne 24; u pacientů, kteří zůstali ve studii, byly účinky udrženy po dobu 3 let.

Obrázek 4.

Odpověď ACR 20 ve studii SPIRIT-P1 v průběhu času až do týdne 24

Změna modifikovaného celkového Sharpova skóre ve studii SPIRIT-P1 PBO (n = 106)

Výchozí skóre, průměr 17,6 (28,62) (SD) Změna od výchozího stavu 0,51 (0,092) v týdnu 24, LSM (SE)

Ixekizumab Q4W (n = 107)

Ixekizumab Q2W (n = 103)

ADA (n = 101)

19,2 (32,68)

15,2 (28,86)

15,9 (27,37)

0,18 (0,090)

0,09 (0,091)

0,13 (0,093)

Rozdíl od placeba (95% CI) Ixekizumab Ixekizumab Q4W Q2W NA

-0.33

-0.42

(-0,57;-0,09)b (-0,66;-0,19)c

Ixekizumab zabránil progresi radiografického poškození kloubů (tabulka 11) k týdnu 24 a procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů (definovanou jako změna mTSS od výchozího stavu o ≤ 0,5) od randomizace do týdne 24 bylo 94,8 % u ixekizumabu Q2W (p <0,001), 89,0 % u ixekizumabu Q4W (p = 0,026), 95,8 % u adalimumabu (p <0,001), to vše v porovnání se 77,4 % u placeba. V týdnu 52 průměrná změna mTSS od výchozí hodnoty činila 0,27 pro placebo / ixekizumab Q4W, 0,54 pro ixekizumab Q4W / ixekizumab Q4W a 0,32 pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů od randomizace do týdne 52 bylo 90,9 % pro placebo / ixekizumab Q4W, 85,6 % pro ixekizumab Q4W / ixekizumab Q4W a 89,4 % pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Pacienti měli nulovou strukturální progresi od výchozího stavu (definovanou jako mTSS≤0,5) v léčebných ramenech takto: placebo/ixekizumab Q4W 81,5 % (n = 22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6 % (n = 53/72) a adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2 % (n = 30/34). Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Ve studii SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 vykazovali pacienti léčení ixekizumabem Q2W (p <0,001) a Q4W (p <0,001) významné zlepšení fyzické funkce ve srovnání s pacienty léčenými placebem, na základě hodnocení pomocí Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v týdnu 24, a toto zlepšení bylo ve studii SPIRIT-P1 udrženo v týdnu 52. Pacienti léčení ixekizumabem hlásili zlepšení kvality života související se zdravím, na základě měření pomocí Souhrnu fyzických položek (Physical Component Summary) skóre Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p <0,001). Rovněž bylo prokázáno zlepšení únavy, která byla hodnocena pomocí skóre závažnosti únavy (Fatigue severity NRS scores, p <0,001). Postmarketingová studie fáze 4, přímá komparativní studie Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla zkoumána v multicentrické, randomizované, otevřené, pro hodnotitele zaslepené studii s paralelními skupinami (SPIRIT-H2H) ve srovnání s adalimumabem (ADA) u 566 pacientů s PsA dosud neléčených biologickou terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem (bDMARD). Pacienti byli na počátku stratifikováni na základě současného užívaní cDMARD a přítomnosti středně těžké až těžké psoriázy (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 a sPGA ≥ 3). Ixekizumab byl superiorní v porovnání s adalimumabem v primárním cíli studie: současném dosažení odpovědi ACR 50 a PASI 100 v týdnu 24 (ixekizumab 36,0 % vs ADA 27,9 %; p=0,036; 95 % 58

interval spolehlivosti [0,5 %; 15,8 %]). Ixekizumab také prokázal non-inferioritu (předem stanovené rozpětí -12 %) vůči ADA v parametru ACR 50 (analýza ITT: ixekizumab 50,5 % vs ADA 46,6 %; rozdíl 3,9 % vs ADA; 95% interval spolehlivosti [-4,3 %; 12,1 %]; analýza PPS: ixekizumab: 52,3 %, ADA: 53,1 %, rozdíl: -0,8 % [CI: -10,3 %; 8,7 %]) a superioritu v PASI 100 v týdnu 24 (60,1 % u ixekizumabu vs 46,6 % u ADA, p=0,001), které byly hlavními sekundárními cíli studie. V týdnu 52 dosáhl vyšší podíl pacientů léčených ixekizumabem oproti ADA současné odpovědi ACR50 a PASI 100 [39 % (111/283) vs 26 % (74/283)] a PASI 100 [64 % (182/283) vs 41 % (117/283)]. Léčba ixekizumabem a ADA vedla k podobným odpovědím v parametru ACR 50 [49, 8% (141/ 283) vs 49, 8% (141/283)]. Odpovědi na ixekizumab byly konzistentní při použití v monoterapii nebo při současném užívání methotrexátu. Obrázek 5. Primární cílový parametr (současné dosažení ACR 50 & PASI 100) a hlavní sekundární cílové parametry (ACR 50; PASI 100) - výskyt odpovědí v týdnu 0–24 [populace ITT, NRI]**

** Ixekizumab 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 2 týdny do týdne 12 a poté každé 4 týdny u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou nebo 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 4 týdny u ostatních pacientů, ADA 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny od týdne 1 u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou nebo 40 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny u ostatních pacientů. Úroveň významnosti uvedena pouze pro cílový parametr, který byl předdefinován a testován na multiplicitu. Axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 960 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích (dvě u radiografickéa jedna u neradiografické axiální spondylartritidy). Radiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 657 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie COAST-V a studie COAST-W) u dospělých pacientů, kteří měli aktivní onemocnění definované indexem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a celkovou bolest zad ≥ 4 na numerické hodnotící škále i přes léčbu nesteoridními protizánětlivými léky (NSAID). V obou studiích měli pacienti na počátku příznaky v průměru po dobu 17 let (medián 16 let). Na počátku studie užívalo přibližně 32 % pacientů souběžnou léčbu cDMARD. 59

Studie COAST-V hodnotila 341 pacientů bez předchozí biologické léčby, léčených buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé 2 týdny (Q2W) nebo 4 týdny (Q4W), adalimumabem 40 mg každé 2 týdny nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Pacienti, kteří užívali adalimumab, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (80 mg Q2W nebo Q4W). Studie COAST-W hodnotila 316 pacientů, kteří měli předchozí zkušenosti s jedním nebo dvěma inhibitory TNF (90 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď a 10 % pacientů netolerovalo inhibitory TNF). Všichni pacienti byli léčeni ixekizumabem 80 nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg Q2W nebo Q4W nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 dle (Assessment of Spondyloarthritis International Society). Klinická odpověď V obou studiích byla v týdnu 16 u pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q2W nebo 80 mg Q4W prokázána větší zlepšení v odpovědích ASAS40 a ASAS20 v porovnání s placebem (tabulka 12). Odpovědi byly podobné u pacientů nezávisle na souběžných léčbách. Ve studii COAST-W byly odpovědi pozorovány nezávisle na počtu dříve podávaných inhibitorů TNF. Tabulka 12.

Výsledky týkající se účinnosti ve studiích COAST-V a COAST-W v týdnu 16 COAST-V, bez předchozí biologické léčby Ixekizum ab 80 mg Q4Wa (n = 81)

Placebo (n = 87)

Rozdíl oproti placebu g

Adalimumab 40 mg Q2W (n = 90)

24,0 (9,3; 38,6) ** 29,8 (16,2; 43,3) ***

53 (58,9 %)

-1,0 (-1,3; -0,7) ***

COAST-W, zkušenost s inhibitorem TNF Ixekizum ab Placebo 80 mg Rozdíl oproti n = 104) c Q4W placebu g (n = 114) 55 (48,2 %) 29 (25,4 %)

31 (29,8 %) 13 (12,5 %)

18,4 (5,7; 31,1) ** 12,9 (2,7; 23,2) *

-1,3*** 3,7

-1,2 4,2

-0,1 4,1

-1,1 (-1,3; -0,8) ***

-1,5 (-2,1; -0,9) ***

-2,5*** 6,7 i

-2,2 7,5

-0,9 7,3

-1,2 (-1,8; -0,7) ***

-9,5 (-12,6; 6,4) *** 24,7 (11,4; 38,1) *** 30,6 (17,7; 43,4) *** 13,8 (5,2; 22,3) **

-11,6*** 20,0 29 (32,2 %)* 34 (37,8 %)*** h 14 (15,6 %)**

-3,0 8,3 25 (21,9 %)i 20 (17,5 %) 4 (3,5 %)i

3,3 6,4 10 (9,6 %)i 5 (4,8 %)

-6,3 (-10,0; 2,5) ** 12,3 (2,8; 21,8)* 12,7 (4,6; 20,8) ** 2,5 (-1,3; 6,4)

-1,1 (-2,0; -0,3) *

-2,3* 8,2

-1,9 10,0

-0,9 9,0

-1,0 (-1,9; -0,1) *

4,1 (1,9; 6,2) ***

6,9** 33,5

6,6 27,5

1,4 30,6

5,2 (3,0; 7,4) ***

32 (35,6 %)

1 (1,0 %)i

Zkratky: n =počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace nonrespondérů (Non-Responder Imputation); pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako nonrespondéři. ASAS HI = Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment 60

of SpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = průměrná změna od výchozího stavu v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI Spine SPARCC = Skóre společnosti SPARCC založené na MR vyšetření páteře (škála 23 diskovertebrálních jednotek) (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine) a

V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. c Primární cílový parametr. d Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie k dispozici MR údaje, jsou následující: studie COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85. Studie COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e Odpověď BASDAI50 je definovaná jako zlepšení skóre BASDAI o ≥50 % od výchozího stavu. f ASAS HI: Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, ASAS HI) ve všech doménách. g Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. h post hoc analýza, bez úpravy na multiplicitu. i předem specifikováno, bez gatingu multiplicity. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 v porovnání s placebem. b

Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 v porovnání s placebem. U pacientů byly pozorovány podobné odpovědi ASAS40 nezávisle na výchozích hladinách CRP, výchozích skóre ASDAS a MRI Spine SPARCC skóre. Odpověď ASAS40 byla prokázána nezávisle na věku, pohlaví, rase, trvání onemocnění, výchozí tělesné hmotnosti, výchozího skóre BASDAI a předchozí biologické léčbě. 61

Ve studiích COAST-V a COAST-W byla účinnost udržena až do týdne 52 na základě hodnocení pomocí cílových parametrů (viz tabulka 12) zahrnujících míry odpovědi ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI a ASAS HI. Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1, tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]. V únavě a spinální mobilitě byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem v týdnu 16. Zlepšení ve spinální bolesti, únavě a spinální mobilitě přetrvala do týdne 52. Neradiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s 52týdenním placebem kontrolovaným obdobím (studie COAST-X) u 303 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou aktivní alespoň po dobu 3 měsíců. U pacientů musely být přítomny objektivní známky zánětu zahrnující zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo sakroiliitidu na magnetické rezonanci (MR) a nesměl být jasný radiografický průkaz strukturálního poškození sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) aktivní onemocnění definované pomocí indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 a spinální bolest ≥ 4 na numerické hodnotící škále (NRS) od 0 do 10. Pacienti byli léčeni buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé dva týdny (Q2W) nebo 80 mg každé 4 týdny (Q4W) nebo placebem. Od týdne 16 byla povolena úprava dávky a/nebo zahájení souběžné léčby (NSAID, cDMARD, kortikosteroidy, analgetika). Na počátku studie měli pacienti příznaky neradiografické axSpA průměrně po dobu 11 let. Přibližně 39 % pacientů užívalo současně cDMARD. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society). Klinická odpověď Odpovědi ASAS40 bylo dosaženo v týdnu 16 u vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q4W v porovnání s placebem (tabulka 13). Odpovědi byly podobné nezávisle na souběžné léčbě.

Tabulka 13

Výsledky týkající se účinnosti v týdnu 16 ve studii COAST-X, NRIa,b Ixekizumab 80 mg Q4Wc (n = 96)

Placebo (n = 105)

Rozdíl oproti placebuh

Odpověď ASAS20d, n (%), NRI 52 (54,2 %) 41 (39,0 %) 15,1 (1,5; 28,8)* d,e Odpověď ASAS40 , n (%), NRI 34 (35,4 %) 20 (19,0 %) 16,4 (4,2; 28,5)** ASDAS Změna od výchozí hodnoty -1,1 -0,6 -0,5 (-0,8; -0,3) *** Výchozí hodnota 3,8 3,8 Skóre BASDAI Změna od výchozí hodnoty -2,2 -1,5 -0,7 (-1,3; -0,1) * Výchozí hodnota 7,0 7,2 MRI SIJ SPARCCf Změna od výchozí hodnoty -3,4 -0,3 -3,1 (-4,6; -1,6) *** Výchozí hodnota 5,1 6,3 ASDAS < 2,1, n (%) 26 (27,7 %) 13 (12,4 %) 15,3 (4,3; 26,3) ** (nízká aktivita onemocnění), NRIg SF-36 PCS Změna od výchozí hodnoty 8,1 5,2 2,9 (0,6; 5,1) * Výchozí hodnota 33,5 32,6 a Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace nonrespondérů (Non-Responder Imputation). ASDAS = Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); Změna od výchozí hodnoty = průměrná změna od výchozí hodnoty v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI SIJ SPARCC = Skóre společnosti SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) založené na MR vyšetření sakroiliakálního kloubu. b Pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako non-respondéři. c V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. d Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. e Primární cílový parametru v týdnu 16. f Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie a v týdnu 16 k dispozici MR údaje, jsou následující: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. Procentuální podíly jsou založeny na počtu pacientů v ITT populaci s výchozí hodnotou ASDAS ≥ 2,1. h Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 v porovnání s placebem. V hlavních komponentách kritérií odpovědi ASAS40 (spinální bolest, BASFI, celkové hodnocení pacientem, ztuhlost) a v dalších hodnoceních aktivity onemocnění byla v týdnu 16 pozorována významná klinická zlepšení.

Obrázek 7 Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ASAS40 do týdne 16 ve studii COAST-X, NRIa

Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. ** p <0,01 v porovnání s placebem. Účinnost přetrvala až do týdne 52 dle hodnocení cílových parametrů uvedených v tabulce 13. Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti byla se ukázala zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1 a tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-X: -2,4 vs. -1,5]. Dále více pacientů užívajících ixekizumab v porovnání s placebem dosáhlo dobrého zdravotního stavu (ASAS HI ≤ 5) v týdnu 16 a týdnu 52. Dlouhodobé výsledky u axiální spondylartritidy Pacientům, kteří dokončili jednu ze tří pivotních studií COAST - V/W/X (52 týdnů), byla nabídnuta účast v dlouhodobé prodloužené randomizované studii vysazení (COAST - Y, s 350 a 423 zařazenými pacienty na ixekizumabu Q4W, respektive Q2W). Z těch, kteří dosáhli remise 157/773 (20,3 %) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1,3 alespoň jednou a žádné skóre ASDAS ≥2,1, v týdnech 16 a 20), bylo 155 pacientů vystavených ixekizumabu po dobu až 76 týdnů randomizováno ve 24. týdnu studie COAST - Y (placebo, n = 53; Ixekizumab Q4W, n = 48; a ixekizumab Q2W, n = 54); z toho 148 (95,5 %) pacientů dokončilo návštěvu v týdnu 64 (placebo, n = 50; ixekizumab Q4W, n = 47; ixekizumab Q2W, n = 51). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v randomizované populaci s vysazením, u kterých nedošlo ke vzplanutí během týdnů 24–64 (kombinované skupiny ixekizumab Q2W a ixekizumab Q4W oproti placebu). Významně větší podíl pacientů (NRI) v kombinovaných skupinách ixekizumab (83,3 % (85/102), p <0,001) a ve skupině ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) neměl vzplanutí v průběhu týdnů 24–64 ve srovnání s těmi, kteří přešli z ixekizumabu na placebo (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (v obou kombinovaných skupinách s ixekizumabem a ve skupině ixekizumab Q4W) významně oddálil čas do vzplanutí (Log Rank Test p <0,001 respektive p <0,01) ve srovnání s placebem. U pacientů, kteří dostávali ixekizumab Q4W nepřetržitě (n = 157), byly odpovědi ASAS40, ASDAS <2,1 a BASDAI50 zachovány až do týdne 116. Juvenilní idiopatická artritida Juvenilní psoriatická artritida (JPsA) a artritida související s entezitidou (ERA) Byla provedena multicentrická, otevřená studie účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (COSPIRIT-JIA) subkutánního ixekizumabu s referenčním ramenem 64

s adalimumabem u dětí ve věku od 2 do méně než 18 let za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ixekizumabu po dobu 16 týdnů od zahájení léčby. Primárním cílovým parametrem studie bylo určit procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA ACR 30 (30 % zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) v 16 týdnu. Dvacet pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny léčené ixekizumabem a 20 pacientů do skupiny s adalimumabem. Randomizace byla stratifikována na základě kategorie JIA (JPsA nebo ERA). Zbývající pacienti, kteří dosud nebyli léčeni bDMARD nebo měli zkušenost s bDMARD, byli přiřazeni k ixekizumabu. U pacientů nebylo při vstupu do studie vyžadováno zdokumentovaní nedostatečné odpovědi na předchozí léčbu. Ve skupině s ixekizumabem (n = 81) byly podtypy pacientů s JIA při vstupu do studie: 33,3 % JPsA a 66,7 % ERA a přičemž 74,1 % (60/81) pacientů nebylo dosud léčeno bDMARD a 33,3 % (27/81) nebylo dosud léčeno cDMARD. Celkem 72,8 % pacientů léčených ixekizumabem dostávalo během období otevřené léčby (OLT – Open Label Treatment) alespoň 1 souběžnou terapii JIA. Výchozí souběžné užívání methotrexátu bylo hlášeno u 40,7 % pacientů, výchozí souběžné užívání sulfasalazinu bylo hlášeno u 4,9 % pacientů, výchozí souběžné užívání NSAID bylo hlášeno u 49,4 % pacientů a výchozí souběžné užívání glukokortikoidů bylo hlášeno u 11,1 % pacientů. Pacienti zařazení k ixekizumabu (n = 81) dostávali dávkování stratifikované podle hmotnosti následovně: 10 až <25 kg: 40 mg v týdnu 0 následované 20 mg Q4W (n=6) 25 kg až 50 kg 80 mg v týdnu 0 následované 40 mg Q4W (n=20) >50 kg: 160 mg v týdnu 0 následované 80 mg Q4W (n=55) U randomizovaných pacientů dosud neléčených bDMARD byla míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu 18/20 (90 %) ve skupině ixekizumabu a 19/20 (95 %) ve skupině s adalimumabem. V celkové populaci s ixekizumabem (n=81) byla míra odpovědi JIA ACR 30 ve skupině dosud neléčené bDMARD 54/60 (90 %) a 18/21 (85,7 %) ve skupině se zkušeností s bDMARD. Míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu byla také konzistentní napříč podtypy JPsa (24/27, 88,9 %) a ERA (48/54, 88,9 %). Kromě toho bylo v 16. týdnu hodnoceno procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA 30/50/70/90/100. Údaje o klinické odpovědi jsou uvedeny na obrázku 8.

Obrázek 8. Míra odpovědi JIA ACR 30/50/70/90/100 ve skupině ixekizumabu po dobu 16 týdnů

ITT populace (metoda NRI)

Farmakokinetické vlastnosti

Porucha funkce ledvin nebo jater: Ke stanovení vlivu poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku ixekizumabu nebyla provedena žádná specifická klinická farmakologická hodnocení. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního ixekizumabu, monoklonální protilátky IgG, je nízká a má minimální význam. Monoklonální protilátky IgG jsou eliminovány zejména intracelulárním katabolismem a neočekává se, že by porucha funkce jater měla na clearance ixekizumabu vliv. Pediatrická populace Pediatrickým pacientům s psoriázou (věk 6 let až méně než 18 let) byl podáván ixekizumab v doporučeném pediatrickém režimu dávkování po dobu 12 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností >50 kg a od 25 do 50 kg byla v týdnu 12 průměrná hodnota ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu 3,8±2,2 µg/ml, respektive 3,9±2,4 µg/ml. Pediatrickým pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou (ve věku od 6 do méně než 18 let) byl podáván ixekizumab v doporučeném pediatrickém režimu dávkování po dobu 16 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností >50 kg a od 25 až 50 kg byla v týdnu 16 průměrná hodnota ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu 3,9 ± 1,8 μg/ml, respektive 3,5 ± 1,3 μg/ml. U pacientů s hmotností <25 kg byly k dispozici omezené údaje o farmakokinetice. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje na základě studií toxicity po opakovaném podávání, farmakologických studií bezpečnosti a studií reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podávání ixekizumabu makakům v subkutánních týdenních dávkách až 50 mg/kg po dobu 39 týdnů nevyvolalo žádnou orgánovou toxicitu či nežádoucí účinky na imunitní funkce (např. na Tlymfocytech závislá protilátková odpověď a aktivita NK-lymfocytů). Týdenní subkutánní dávka 50 mg/kg u opic odpovídá přibližně 19násobku úvodní dávky 160 mg ixekizumabu. U opic vede k expozici (AUC), která je alespoň 61krát vyšší než předpokládaná průměrná expozice v ustáleném stavu u člověka při podávání v doporučeném dávkovacím režimu. K vyhodnocení karcinogenního či mutagenního potenciálu ixekizumabu nebyly provedené žádné neklinické studie. U sexuálně zralých makaků, kteří dostávali ixekizumab po dobu 13 týdnů v týdenních subkutánních dávkách 50 mg/kg, nebyl pozorován žádný vliv na reprodukční orgány, menstruační cykly ani sperma. Ve studiích vývojové toxicity bylo zjištěno, že ixekizumab prochází placentou a v krvi mláďat byl přítomen až do věku 6 měsíců. Ve srovnání se souběžnými kontrolami byla u mláďat opic dostávajících ixekizumab pozorována vyšší postnatální mortalita. Ta se primárně vztahovala k časnému vrhu nebo k zanedbáváním mláďat ze strany matky. Jedná se o častý nález ve studiích u nonhumánních primátů a je považován za klinicky irelevantní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1

Seznam pomocných látek

sacharóza polysorbát 80 (E 433) voda pro injekci hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

Jeden ml injekčního roztoku v injekční stříkačce z bezbarvého skla třídy I. Injekční stříkačka je uzavřena v injekčním peru k jednorázovému použití. Velikosti balení: 1, 2 nebo 3 předplněná pera. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pečlivě dodržujte pokyny k použití pera uvedené v příbalové informaci. Předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Přípravek Taltz nepoužívejte, pokud se v něm objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo zřetelně hnědý. Pokud byl přípravek Taltz vystaven mrazu, nesmí se použít. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1085/001 EU/1/15/1085/002 EU/1/15/1085/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17. prosince 2020

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Taltz.