Mycophenolat mofetil sandoz 500 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Sp. zn. sukls347577/2025; sukls146232/2026 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,083 mmol (1,90 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Levandulově modré, bikonvexní potahované tablety, hladké na obou stranách. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých a pediatrických (ve věku od 1 roku do 18 let) pacientů s alogenním transplantátem ledvin, srdce nebo jater. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz může být zahájena a udržována pouze příslušně kvalifikovanými lékaři specialisty na transplantaci orgánů. Dávkování Dospělí Transplantace ledviny Léčbu je třeba zahájit do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací ledviny je 1,0 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 2 g). Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g). Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se podává intravenózní léčba mofetil-mykofenolátem, perorální léčba mofetilmykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace (ve věku 1 roku do 18 let) Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu, dle potřeby. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu. Doporučená úvodní dávka mofetil-mykofenolátu u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) podávaná perorálně dvakrát denně (celková úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze). Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a jater ke klinicky adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální celková denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze). Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2 můžou být předepsány tobolky nebo tablety mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Doporučená dávka je u starších pacientů s transplantací ledviny 1,0 g podávaná dvakrát denně a u starších pacientů s transplantací srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně. Porucha funkce ledvin U pacientů s transplantací ledviny s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2), mimo období bezprostředně po transplantaci, je nutno se vyhnout dávkám vyšším než 1 g podávaným dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutno pečlivě sledovat. U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkým chronickým zhoršením funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Těžká porucha funkce jater U pacientů s transplantací ledviny s těžkou chorobou jaterního parenchymu není žádná úprava dávkování potřeba. Pro pacienty s transplantací srdce s těžkou chorobou jaterního parenchymu nejsou k dispozici žádné údaje. Léčba v průběhu rejekčních epizod Dospělí Aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu je MPA (kyselina mykofenolová). Rejekce transplantované ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice MPA; úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz není nezbytné. Neexistuje žádné opodstatnění pro úpravu dávky přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz po rejekci transplantátu srdce. O farmakokinetice v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici žádné údaje. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu. Způsob podání 2

Perorální podání. Opatření, která je třeba přijmout před podáváním přípravku nebo zacházení s přípravkem Vzhledem k tomu, že byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tablety přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz drtit, aby se zabránilo vdechování prášku a anebo jeho přímému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou; vypláchněte oči čistou vodou. 4.3 • • • • • 4.4

Kontraindikace Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat pacientům s hypersenzitivitou na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na mofetil-mykofenolát (viz bod 4.8). Mofetil-mykofenolát nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6). Léčba mofetil-mykofenolátem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení těhotenského testu s negativním výsledkem, aby se vyloučila možnost podání v průběhu těhotenství (viz bod 4.6). Mofetil-mykofenolát se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6). Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.6). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Novotvary Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními postupy zahrnujícími kombinace léčiv, včetně mofetilmykofenolátu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomu a jiných malignit, především kožních forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než s užíváním některého z těchto specifických léků. Obecně lze poradit, že výskyt nádorů kůže lze minimalizovat omezením expozice slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie PML. Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojeny s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup. U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty. U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z přípravku mofetil-mykofenolát na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, 3

u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni. Krevní a imunitní systém Pacienti, kteří jsou léčeni mofetil-mykofenolátem, musejí být monitorováni na možnost výskytu neutropénie, která může souviset s působením samotného mofetil-mykofenolátu, souběžnými medikacemi, virovými infekcemi nebo určitou kombinací těchto příčin. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí měsíc dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Vývoj neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/μl) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není znám. PRCA se může napravit snížením dávek nebo přerušením léčby mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem se u pacientů po transplantaci smějí provádět pouze pod příslušným dohledem, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienty je nutno poučit, že během léčby mofetil-mykofenolátem může být očkování méně účinné, a že k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař musí postupovat podle národních pokynů pro očkování proti chřipce. Gastrointestinální trakt Mofetil-mykofenolát je spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení a perforací, musí být pacientům s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu mofetil-mykofenolát podáván opatrně. Mofetil-mykofenolát inhibitorem IMDPH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Proto je nutné se vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je tomu u Lesch-Nyhanova a Kelley-Seegmillerova syndromu. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA (např. cholestyramin, antibiotika) vzhledem k jeho potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin a účinnosti mofetil-mykofenolátu (viz též bod4.5), má být použit s opatrností. Nedoporučuje se podávat mofetil-mykofenolát souběžně s azathioprinem, protože souběžné podávání těchto látek nebylo studováno. Poměr riziko/přínos mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven (rovněž viz bod 4.5). Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku). Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty: 4

• • • •

lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce. poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů po transplantaci srdce. To platí pro děti mladší 6 let ve srovnání se staršími pacienty a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně během prvního měsíce, dvakrát měsíčně během druhého a třetího měsíce léčby a poté každý měsíc během prvního roku. Pokud se objeví neutropenie, může být vhodné přerušit nebo ukončit podávání mofetil-mykofenolátu. Gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Léčba má být podávána s opatrností u pacientů s aktivním závažným onemocněním trávicího systému.

Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8). Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost od 45 % do 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost od 23 % do 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetil-mykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je mofetil-mykofenolát kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství během léčby. Vzhledem ke genotoxickému potenciálu mykofenolátu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz, v průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství. Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetil-mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby mykofenolátem. Mycophenolat mofetil Sandoz obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku". 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Acyklovir

Při podávání mofetil-mykofenolátu s acyklovirem byly v porovnání s podáváním každé z těchto látek samotných pozorovány vyšší plasmatické koncentrace acykloviru. Změny farmakokinetiky glukuronidu kyseliny mykofenolové (MPAG) (fenolový glukuronid kyseliny mykofenolové) (MPAG zvýšen o 8 %) byly minimální a nepovažují se za klinicky významné. Jelikož plasmatické koncentrace MPAG jsou stejně jako koncentrace acykloviru zvýšeny při zhoršení ledvinných funkcí, existuje možnost, že mofetil-mykofenolát a acyklovir, nebo jeho proléčiva, např. valacyklovir, budou soutěžit o tubulární sekreci, čímž může dojít k dalšímu zvýšení koncentrací obou látek. Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byla antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávána současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorována snížená expozice kyselině mykofenolové. Při srovnávání výskytu rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetilmykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetil-mykofenolát nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy se mofetil-mykofenolát podával společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší, než když se mofetil-mykofenolát podával společně s inhibitory protonové pumpy. Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. cholestyramin, cyklosporin A, antibiotika) Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz. Cholestyramin Po podání jediné dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým subjektům, kterým byly předtím třikrát denně podávány 4 g cholestyraminu po dobu 4 dní došlo ke 40% poklesu AUC kyseliny mykofenolové (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání je nutno kvůli potenciálu snížit účinnost mykofenolátu postupovat opatrně. Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetilmykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA. Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik: Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování. Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz snížena expozice MPA přibližně o 30 %. 6

Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst AUC0-∞ MPA o 35 %. Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě UGT1A9. Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce. Gancyklovir Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučených dávek perorálního mofetil-mykofenolátu a intravenózního gancykloviru a známých účinků zhoršení funkce ledvin na farmakokinetiku mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podání těchto látek (které soutěží o stejné mechanismy renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Nepředpokládá se žádná podstatná změna farmakokinetiky kyseliny mykofenolové, přičemž úprava dávky mofetil-mykofenolátu není potřebná. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým jsou podávány mofetil-mykofenolát a gancyklovir nebo jeho proléčiva, např. valgancyklovir, je nutno sledovat dávková doporučení a pacienty pečlivě sledovat. Perorální kontraceptiva Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mofetilmykofenolátu ovlivněna (také viz bod 5.2). Rifampicin U pacientů, kteří rovněž neužívají cyklosporin, vedlo současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu ke snížení expozice kyselině mykofenolové (AUC0-12h) o 18 až 70 %. Doporučuje se monitorovat hladiny expozice kyselině mykofenolové a podle toho upravit dávky mofetil-mykofenolátu tak, aby se při současném podávání rifampicinu zachovala klinická účinnost. Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12 kyseliny mykofenolové o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci kyseliny mykofenolové. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát, než je sevelamer. Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo současné podávání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax kyseliny mykofenolové, což je účinný metabolit mofetil-mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakovaných dávek mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly mofetilmykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4). Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 7

Potenciální interakce Současné podávání probenecidu s mofetil-mykofenolátem opicím trojnásobně zvyšuje plasmatickou AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové. Jiné látky, o kterých je známo, že podstupují renální tubulární sekreci, tedy mohou s glukuronidem kyseliny mykofenolové soutěžit a tím zvýšit plasmatické koncentrace glukuronidu kyseliny mykofenolové nebo může dojít ke zvýšení koncentrace oné jiné látky podstupující tubulární sekreci. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Vzhledem ke genotoxickému potenciálu mykofenolátu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz v průběhu léčby a po dobu šesti měsíců po ukončení léčby používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány. Těhotenství Mycophenolat mofetil Sandoz je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.3). Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování. Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 -10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem. Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství: • Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát. • Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetilmykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát). U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mofetil-mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace: • Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho); • Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity; • Abnormality očí (např. kolobom); • Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa; • Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie); • Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu); • Malformace nervového systému jako jsou spina bifida; • Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací: • Mikroftalmie; 8

• • •

Vrozená cysta plexus chorioideus Ageneze septum pellucidum Ageneze čichového nervu.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou u kojených dětí je přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3). Muži Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetilmykofenolátu. MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno. Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem používat účinná antikoncepční opatření. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte. Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 až 2násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Mofetil-mykofenolát může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4). Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) , velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích. 9

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů

Transplantace ledvin

Transplantace jater

Transplantace srdce

Četnost

Infekce a infestace Bakteriální infekce Velmi časté Velmi časté Mykotické infekce Časté Velmi časté Protozoární infekce Méně časté Méně časté Virové infekce Velmi časté Velmi časté Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Kožní benigní novotvar Časté Časté Lymfom Méně časté Méně časté Lymfoproliferativní Méně časté Méně časté porucha Novotvar Časté Časté Kožní nádorové Časté Méně časté onemocnění Poruchy krve a lymfatického systému Anémie Velmi časté Velmi časté Čistá aplázie červené řady Méně časté Méně časté Selhání kostní dřeně Méně časté Méně časté Ekchymóza Časté Časté Leukocytóza Časté Velmi časté Leukopenie Velmi časté Velmi časté Pancytopenie Časté Časté Pseudolymfom Méně časté Méně časté Trombocytopenie Časté Velmi časté Poruchy metabolismu a výživy Acidóza Časté Časté Hypercholesterolemie Velmi časté Časté Hyperglykémie Časté Velmi časté Hyperkalémie Časté Velmi časté Hyperlipidémie Časté Časté Hypokalcémie Časté Velmi časté Hypokalémie Časté Velmi časté Hypomagnezémie Časté Velmi časté Hypofosfatémie Velmi časté Velmi časté Hyperurikémie Časté Časté Dna Časté Časté

Velmi časté Velmi časté Méně časté Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Časté Časté Velmi časté Méně časté Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Méně časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté

Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů

Transplantace ledvin

Snížení tělesné hmotnosti Časté Psychiatrické poruchy Zmatenost Časté Deprese Časté Nespavost Časté Agitovanost Méně časté Úzkost Časté Abnormální myšlení Méně časté Poruchy nervového systému Závrať Časté Bolest hlavy Velmi časté Hypertonie Časté Parestezie Časté Somnolence Časté Třes Časté Křeče Časté Dysgeuzie Méně časté Srdeční poruchy Tachykardie Časté Cévní poruchy Hypertenze Velmi časté Hypotenze Časté Lymfokéla Méně časté Žilní trombóza Časté Vazodilatace Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchiektázie Méně časté Kašel Velmi časté Dušnost Velmi časté Intersticiální plicní Méně časté onemocnění Pleurální výpotek Časté Plicní fibróza Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy Břišní distenze Časté Bolest břicha Velmi časté Kolitida Časté Zácpa Velmi časté Nechutenství Časté Průjem Velmi časté Dyspepsie Velmi časté Ezofagitida Časté

Transplantace jater

Transplantace srdce

Časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Časté Velmi časté Časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Velmi časté

Velmi časté Velmi časté Méně časté Časté Časté

Velmi časté Velmi časté Méně časté Časté Velmi časté

Méně časté Velmi časté Velmi časté

Velmi vzácné Velmi časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Nežádoucí účinek (MedDRA) Transplantace ledvin Transplantace jater Třídy orgánových systémů Říhání Méně časté Méně časté Nadýmání Časté Velmi časté Gastritida Časté Časté Gastrointestinální Časté Časté krvácení Gastrointestinální vřed Časté Časté Hyperplazie dásně Časté Časté Ileus Časté Časté Vředy v ústech Časté Časté Nauzea Velmi časté Velmi časté Pankreatitida Méně časté Časté Stomatitida Časté Časté Zvracení Velmi časté Velmi časté Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Méně časté Časté Hypogamaglobulinémie Méně časté Velmi vzácné Není známo Není známo Anafylaktické reakce Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená koncentrace Časté Časté alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina krevní Časté Méně časté laktátdehydrogenázy Zvýšené jaterní enzymy Časté Velmi časté Hepatitida Časté Velmi časté Hyperbilirubinémie Časté Velmi časté Žloutenka Méně časté Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Akné Časté Časté Alopecie Časté Časté Vyrážka Časté Velmi časté Hypertrofie kůže Časté Časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Časté Časté Svalová slabost Časté Časté Poruchy ledvin a močových cest Zvýšení hladiny Časté Velmi časté kreatininu v krvi Zvýšení hladiny Méně časté Velmi časté močoviny v krvi Hematurie Velmi časté Časté Poškození ledvin Časté Velmi časté

Transplantace srdce Časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Velmi časté Méně časté Časté Velmi časté Časté Velmi vzácné Není známo

Časté Velmi časté Velmi časté Méně časté Velmi časté Časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté

Nežádoucí účinek (MedDRA) Transplantace Třídy orgánových ledvin systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Velmi časté Mrazení Časté Otok Velmi časté Hernie Časté Malátnost Časté Bolest Časté Horečka Velmi časté Akutní zánětlivý syndrom Méně časté spojený s inhibitory de novo syntézy purinů

Transplantace jater

Transplantace srdce

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté

Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést ke smrti) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetilmykofenolát (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy agranulocytózy a neutropénie, proto se doporučuje u pacientů užívajících mofetilmykofenolát pravidelné sledování (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a selhání kostní dřeně, některé případy končily smrtí. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

13/21

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát. Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4). Hypersenzitivita Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému a anafylaxe. Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především v prvním trimestru, viz bod 4.6. Kongenitální poruchy Po uvedení na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených účinku mofetil-mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie. Poruchy imunitního systému U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy hypogamaglobulinémie (frekvence není známá). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech. Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby. Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů. Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m2, až 1 g/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mofetil-

14/21

mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v tabulce 2 níže. Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podle věku/plochy povrchu těla [600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně]) Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

< 6 let (n = 33)

6 – 11 let (n = 34)

12 – 18 let (n = 33)

Velmi časté Velmi časté Velmi časté (48,5 %) (44,1 %) (51,5 %) Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté (30,3 %) (29,4 %) (12,1 %) Anemie Velmi časté Velmi časté Velmi časté (51,5 %) (32,4 %) (27,3 %) Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Velmi časté Velmi časté (87,9 %) (67,6 %) (30,3 %) Zvracení Velmi časté Velmi časté Velmi časté (69,7 %) (44,1 %) (36,4 Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté; 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté; 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy těžkých průjmů (0,0 %) a výskyt mukokutánní kandidózy byl častý (7,5 %). Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4): • lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce • poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin • gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi. V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

15/21

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 49/48, 100 00 Praha 10, e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9

Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí účinky, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu. Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, musí být podávání přípravku mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo musí být snížena dávka (viz bod 4.4). Nelze očekávat, že by klinicky významné množství kyseliny mykofenolové nebo MPAG bylo možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou odstraňovat kyselinu mykofenolovou prostřednictvím omezení enterohepatické recirkulace léčiva (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakotherapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: LO4AA06. Mechanismus účinku Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoethylester kyseliny mykofenolové. Kyselina mykofenolová je mocným, selektivním, nekompetitivním a reversibilním inhibitorem inosinmonofosfátdehydrogenázy, a inhibuje tudíž syntézu guanosinových nukleotidů de novo bez inkorporace do DNA. Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má kyselina mykofenolová silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+ T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu T-lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání podstupuje mofetil-mykofenolát rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, kyselinu mykofenolovou. Jak je doloženo potlačením akutní rejekce po transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu v korelaci s koncentrací kyseliny mykofenolové. Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního mofetil-mykofenolátu, na základě AUC kyseliny mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně podanému mofetil-mykofenolátu 94 %. Potrava nemá na rozsah absorpce (AUC kyseliny mykofenolové) mofetil-mykofenolátu žádný vliv, pokud je mofetilmykofenolát pacientům po transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. Cmax kyseliny mykofenolové je však za přítomnosti potravy snížena o 40 %. Mofetil-mykofenolát není v plasmě po perorálním podání systémově měřitelný.

16/21

Distribuce V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují sekundární vzestupy plasmatických koncentrací kyseliny mykofenolové. Snížení AUC kyseliny mykofenolové přibližně o 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát denně), což ukazuje na výrazný podíl enterohepatální recirkulace. Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % navázána na plasmatický albumin. V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetilmykofenolátu (průjem, leukopenie). Eliminace Ve formě kyseliny mykofenolové se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (< 1 % dávky). Perorálně podaný radionuklidem značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky se zjistí v moči a 6 % ve stolici. Většina (okolo 87 %) podané dávky se vyloučí močí ve formě MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku. Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty. Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jedinou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plasmatické AUC kyseliny mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace <25 ml/min/1,73 m2) o 28 až 75 % vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u normálních zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední hodnota AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3- až 6-krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých subjektů, což je konzistentní se známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mofetil-mykofenolátu u pacientů s těžkou

17/21

chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Opožděný nástup funkce transplantované ledviny U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0–12 hodin) kyseliny mykofenolové srovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plasmatické AUC (0-12 hodin) glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2- až 3-krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plasmatické koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny. Úprava dávky mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutná. Porucha funkce jater U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronidační proces kyseliny mykofenolové parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně závislý na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný. Pediatrická populace U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC02 12h MPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti. Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (ve věku od 1 roku do 18 let), kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno v tabulce 3 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci. Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně. Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10-60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice. U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr, že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce. Tabulka 3: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)

18/21

Věková skupina (n) Den 7 <6 let (17) 6 - <12 let (16) 12-18 let (21) p-hodnotaB <2 rokyC (6) >18 let (141) Měsíc 3 <6 let (15) 6 - <12 let (14)E 12-18 let (17) p-hodnotaB <2 rokyC (4) >18 let (104) Měsíc 9 <6 let (12) 6 - <12 let (11) 12-18 let (14) p-hodnotaB <2 rokyC (4) >18 let (70)

Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD

Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A

13,2±7,16 13,1±6,30 11,7±10,7

27,4±9,54 (22,8-31,9) 33,2±12,1 (27,3-39,2) 26,3±9,14 (22,3-30,3)D

10,3±5,80

22,5±6,68 (17.2-27.8) 27,2±11,6

22,7±10.1 27,8±14.3 17,9±9.57

49,7±18,2 61,9±19,6 53,6±20,2F

23,8±13,4

47,4±14,7 50,3±23,1

30,4±9,16 29,2±12,6 18,1±7,29

60,9±10,7 66,8±21,2 56,7±14,0

0,004 25,6±4,25

55,8±11,6 53,5±18,3

AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů. A U pediatrických věkových skupin jsou Cmax a AUC0-12h upraveny na dávku 600 mg/m2 (95% intervaly spolehlivosti pro AUC0-12h pouze pro den 7); ve skupině dospělých je AUC0-12h upraveno na dávku 1 g. B p-hodnota představuje kombinované p-hodnoty pro tři hlavní pediatrické věkové skupiny a je uvedena pouze v případě, že je signifikantní (p <0,05). C Věková skupina <2 roky je podskupinou věkové skupiny <6 let: nebyla provedena statistická srovnání. D n=20. E Data jednoho pacienta nebyla k dispozici kvůli výběrové chybě. F n=16. Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci. Pacientky užívající perorální kontraceptiva Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg), desogestrelu (0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které neužívaly žádná jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala žádný klinicky relevantní vliv mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz ovlivněna (viz bod 4.5). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

19/21

V experimentálních modelech nebyl mofetil-mykofenolát tumorigenní. Nejvyšší testovaná dávka ve studiích karcinogenicity na zvířatech vedla k přibližně 2- až 3krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax), než je pozorována u pacientů s transplantací při doporučené klinické dávce 2 g/den a 1,3krát až 2krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax), než je pozorována u pacientů s transplantací při doporučené klinické dávce 3 g/den. Dvě hodnocení genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) ukázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou mít vztah k farmakodynamickému mechanismu účinku, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Jiné in vitro testy k detekci genové mutace genotoxickou aktivitu neprokázaly. Mofetil-mykofenolát neměl žádný účinek na fertilitu potkaních samců v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2- až 3krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a 1,3krát až 2krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. Ve studii plodnosti a reprodukce samic provedené na potkanech navodily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) v první generaci potomků za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně 0,5krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. U matek ani u následné generace nebyly evidentní žádné účinky na plodnost nebo reprodukční parametry. V teratologických studiích na potkanech a králících se u potkanů vyskytly resorpce plodu a malformace při dávce 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce 90 mg/kg/den (včetně kardiovaskulárních anomálií a anomálií ledvin, jako je ectopia cordis a ektopické ledviny, a bránicová a umbilikální hernie), a to za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při těchto hladinách je přibližně odpovídající nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. Viz bod 4.6. V toxikologických studiích provedených s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích byly primárními postiženými orgány krvetvorný a lymfoidní systém. Tyto účinky se objevily při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u příjemců ledviny. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u psů při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při doporučené dávce. Gastrointestinální účinky a účinky na ledviny konzistentní s dehydratací byly při nejvyšší dávce rovněž pozorovány u opic (hladiny systémové expozice rovné nebo vyšší než při klinické expozici). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu se jeví konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými při klinických hodnoceních na lidech, která pro populaci pacientů nyní poskytují relevantnější bezpečnostní údaje (viz bod 4.8). Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment, ERA) Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Povidon Mastek Magnesium-stearát Sodná sůl kroskarmelosy

20/21

Potah tablety: Hypromelosa Hyprolosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (400); Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr Velikosti balení: 50, 100, 120, 150, 180, 250 potahovaných tablet. HDPE lahvička Velikosti balení: 50, 150 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jelikož bylo prokázáno, že mofetil-mykofenolát má u potkanů a králíků teratogenní účinky, nesmějí být tablety drceny. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/510/08-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 9. 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. 8. 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

16. 7. 2026 21/21

Automatizovaný přepis dokumentu · verze z 23. 7. 2026 · sp. zn. sukls347577/2025. Originální PDF. Zpět na Mycophenolat mofetil sandoz.