Mycobutin 150 mg

sp.zn. sukls70155/2026 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MYCOBUTIN 150 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg rifabutinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky. Popis přípravku: matné červenohnědé tvrdé želatinové tobolky, velikost 0, obsahující fialový prášek, 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Profylaxe infekcí komplexem M. avium-intracellulare (MAC) u pacientů s imunodeficiencí s počtem CD4 nižším nebo rovným 200 buněk/l. Léčba symptomatické diseminované infekce vyvolané bakteriemi Mycobacterium avium a Mycobacterium xenopi u nemocných s AIDS. Léčba chronické i nově diagnostikované plicní tuberkulózy. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Mycobutin se podává jednorázově, kdykoliv během dne a nezávisle na jídle. Dospělí Přípravek Mycobutin v monoterapii: Profylaxe MAC infekce u imunodeficientních pacientů: 300 mg (2 tobolky) Přípravek Mycobutin v kombinaci: U netuberkulózní mykobakteriální infekce: 450-600 mg (3-4 tobolky) až 6 měsíců po dosažení negativních kultur. Pokud je přípravek Mycobutin při léčbě MAC podáván společně s klarithromycinem, má být dávka přípravku Mycobutin po prvním měsíci léčby snížena na 300 mg (viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). U plicní tuberkulózy: 150 mg (jedna tobolka) po dobu 6-9 měsíců nebo nejméně 6 měsíců od dosažení negativních kultur. Dávka má být zvýšena na 300-450 mg denně u pacientů již léčených antituberkulotiky. Pediatrická populace Odpovídající data pro užití přípravku Mycobutin u dětí nejsou k dispozici.

Aktuálně dostupná data jsou uvedena v bodě 5.2, ale užívání přípravku nelze doporučit. Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávek. Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné zvážit redukci dávky. Lehká porucha funkce jater úpravu dávky nevyžaduje. Porucha funkce ledvin Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) vyžaduje snížení dávky o 50 %. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin úpravu dávky nevyžaduje. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na rifabutin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jakékoliv jiné léčivé přípravky ze skupiny rifamycinů (např. rifampicin). Současné podávání s rilpivirinem ve formě injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rifabutin a některé jeho metabolity mohou způsobit červenooranžové zbarvení moče, případně též kožních a tělesných sekretů - např. stolice, slin, sputa, potu, slz a kůže. Může dojít k trvalému zbarvení kontaktních čoček, zvláště měkkých. V souladu s obecně uznávanými kritérii léčby mykobakteriálních infekcí je nutné přípravek Mycobutin vždy podávat v kombinaci s jinými antituberkulotiky, která nepatří do skupiny rifamycinů. Během léčby je doporučeno periodicky kontrolovat počet leukocytů a trombocytů a hladinu jaterních enzymů. Pokud je při léčbě MAC přípravek Mycobutin užit v kombinaci s klarithromycinem, doporučuje se snížit dávku přípravku Mycobutin kvůli zvýšení jeho plazmatické koncentrace rifabutinu (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Kvůli možnému výskytu uveitidy je nutné nemocné pečlivě sledovat v případě současného podání s klarithromycinem (nebo jinými makrolidy) a/nebo flukonazolem (a podobnými látkami). V případě podezření na uveitidu je nutné odeslat nemocného k oftalmologovi a pokud je to nutné, ukončit léčbu přípravkem Mycobutin (viz body 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a 4.8 Nežádoucí účinky.) Inhibitory proteázy HIV působí jako substráty nebo inhibitory metabolismu zprostředkovaného CYP450 3A4. Kvůli významné interakci mezi inhibitory proteázy a rifabutinem musí být jejich současné podání založeno na celkovém hodnocení nemocného a jeho lékového profilu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Vzhledem k tomu, že rifabutin je induktorem CYP450 3A, lze u některých dalších antivirotik k léčbě infekce HCV očekávat snížení jejich koncentrací v plazmě, které může vést ke ztrátě virologické odpovědi a možnému rozvoji rezistence. Nedoporučuje se současné podávání s některými antiretrovirotiky, jako je například elvitegravir, perorálně podávaný rilpivirin nebo doravirin, antivirotika k léčbě infekce HCV, mimo jiné včetně sofosbuviru (samostatně či v kombinaci). V případě nutnosti podávat tyto látky souběžně s rifabutinem je možná úprava jejich dávky (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Podání s rilpivirinem v kombinaci rilpivirin/tenofovir-alafenamid/emtricitabin se však nedoporučuje

z důvodu významného snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu a očekávaného snížení hladin tenofovir-alafenamidu. Další doporučení najdete v nejaktuálnějších informacích pro předepisování antiretrovirotik nebo můžete kontaktovat výrobce těchto přípravků. Téměř u všech antibiotik, včetně rifabutinu, byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného Clostridioides difficile (CDAD - Clostridioides difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flory tlustého střeva, které umožní přerůstání C difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až/více než dva měsíce po podání antibiotik. Při užívání antituberkulotik byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky jako Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). Kauzální souvislost s podáváním konkrétního léčiva je obtížné stanovit s ohledem na kombinovanou léčbu. Pokud se u pacienta vyskytne kožní vyrážka, je nutné ho pečlivě sledovat, a pokud dojde k progresi lézí, suspektní lék(y) vysadit. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opakované podávání rifabutinu bylo spojeno s indukcí CYP450 podskupiny 3A. Hlavní metabolit rifabutinu (25-desacetyl rifabutin) může též přispět k tomuto efektu. Indukce metabolizmu rifabutinem pravděpodobně způsobí pokles hladin současně podaných léků, zvláště těch, které jsou metabolizovány CYP450 3A. Kinetická data naznačují, že enzymatická indukce rifabutinem je kompletní během 5 dní a v rozmezí dávek 300-600 mg je na dávce nezávislá. Obdobně, současně podaný lék inhibující CYP450 3A může zvyšovat hladinu rifabutinu. Tabulka 1 shrnuje výsledky a význam lékových interakcí s rifabutinem. Klinický význam těchto interakcí a následnou úpravu dávky je nutno posoudit ve světle studované populace, závažnosti choroby, lékového profilu pacienta a pravděpodobného dopadu na poměr riziko/prospěch. Ačkoliv rifabutin a rifampicin mají podobnou strukturu, jejich fyzikálně-chemické vlastnosti (tj. ionizace a rozdělovací koeficient) naznačují zásadní rozdíly v distribuci v organizmu a indukčním potenciálu na CYP450. Indukční vlastnosti rifabutinu jsou méně výrazné než u rifampicinu. Data naznačují, že rifabutin je 2-3krát slabší induktor než rifampicin. Proto pokud dojde v důsledku změn plazmatických hladin léků k odezvě u pacienta, klinický význam možných interakcí bude pravděpodobně menší u rifabutinu než u rifampicinu. Malabsorpce. Zvýšení žaludečního pH vlivem postupující infekce HIV bylo spojeno s nedostatečným vstřebáváním některých léků užitých u HIV pozitivních pacientů (rifampicin, isoniazid). Údaje o sérových koncentracích léků u nemocných AIDS s různým stupněm závažnosti choroby (podle počtu CD4+) naznačují, že vstřebávání rifabutinu postupující HIV chorobou ovlivněno není. Tabulka 1. Interakční studie rifabutinu:

Současně podávaná léčiva

Účinek na rifabutin

Účinek na současné podávané léčivo

Poznámka

ANTIRETROVIROTIKA (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NNRTI) Delavirdin

ND

5násobný vzestup perorální clearance působící signifikantně nižší plasmatické koncentrace (1815 až 1,00,7 M). 50% pokles AUC 68% pokles C24 Cmax beze změny

Doravirin

ND

Etravirin

Nezaznamenány žádné významné změny v kinetice rifabutinu.

37% pokles AUC, 37% pokles Cmax, a 35% pokles Cmin.

Rilpivirin

ND

42% pokles AUC 48% pokles Cmin 31% pokles Cmax

Studie vedená u HIV-1 infekčních pacientů, rifabutin není doporučen pacientům s dávkou delavirdin-mesylátu 400 mg každých 8 h. Pokud je současné podávání nutné, zvyšte dávkování doravirinu dle pokynů v informacích pro předepisování přípravků obsahujících doravirin. Úprava dávky rifabutinu není nutná, pokud není etravirin podáván současně s posilovačem inhibitorů proteáz (PI) (např. ritonavirem). Nebyla provedena žádná interakční studie etravirinu podávaného s potencovaným inhibitorem proteázy. I když současné podávání rifabutinu s rilpivirinem/tenofovir alafenamidem/emtricitabinem nebylo studováno, vzhledem k očekávanému snížení tenofovir-alafenamidu vedle hlášeného snížení rilpivirinu se současné podávání nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání rifabutinu s rilpivirinem ve formě injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Podávání s jinými přípravky obsahujícími rilpivirin se nedoporučuje. Pokud je současné podávání nutné, zvyšte dávkování rilpivirinu dle pokynů v informacích pro předepisování přípravků obsahujících rilpivirin. ANTIRETROVIROTIKA (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NRTI) Didanosin Nezaznamenány Bez výraznější změny změny v kinetiky v rovnovážném kinetice. stavu. Zidovudin

Nezaznamenány Přibl. 32% pokles u Cmax a změny v AUC. kinetice. ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory proteázy - IP) Atazanavir/ 48% vzestup Nezaznamenány žádné ritonavir AUC, 149% významné změny vzestup Cmax v kinetice. rifabutinu. 990% vzestup

Rozsáhlá kontrolovaná klinická studie ukázala, že tyto změny nejsou klinicky relevantní. Doporučuje se snížení dávky rifabutinu na 150 mg denně. Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům rifabutinu.

Darunavir/ ritonavir

Fosamprenavir/ ritonavir

AUC, 677% vzestup Cmax 25O-desacetylrifabutinu Nezaznamenány žádné významné změny v kinetice rifabutinu.# 881% vzestup AUC, 377% vzestup Cmax 25O-desacetyl rifabutinu 64% vzestup AUC **

57% vzestup AUC, 42% vzestup Cmax darunaviru. 66% vzestup AUC, 68% vzestup Cmax ritonaviru.

35% vzestup AUC a 36% vzestup Cmax, bez vlivu na Cmin (amprenavir)

Indinavir

173% vzestup AUC, 134% vzestup Cmax.

34% pokles AUC, 25% pokles Cmax.

Lopinavir/ ritonavir

5,7násobný vzestup AUC 3,4násobný vzestup Cmax**

Bez výraznější změny kinetiky lopinaviru.

Sachinavir Amprenavir

ND 2,9násobný vzestup AUC 2,2násobný vzestup Cmax 4násobný vzestup AUC, 2,5násobný vzestup Cmax.

40% pokles AUC. Bez výraznější změny kinetiky.

Ritonavir

Tipranavir/ ritonavir

Doporučuje se snížení dávky rifabutinu na 150 mg denně. Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům rifabutinu.

ND

2,9násobný Bez výraznější změny vzestup AUC kinetiky tipranaviru. 1,7násobný vzestup Cmax ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory integrázy - INSTI) Biktegravir ND 38% pokles AUC 56% pokles Cmin 20% pokles Cmax

V kombinaci s fosamprenavirem se doporučuje nejméně 75% snížení dávky rifabutinu (na 150 mg každý druhý den nebo třikrát týdně). Při současném podávání se doporučuje snížení dávky rifabutinu na polovinu standardní dávky a zvýšení dávky indinaviru na 1000 mg každých 8 hodin. Doporučuje se nejméně 75% snížení běžné denní dávky (300 mg) rifabutinu (tj. maximální dávka 150 mg každý druhý den nebo třikrát týdně). Zvýšené sledování nežádoucích účinků je žádoucí. Další snížení dávky rifabutinu může být nezbytné. V kombinaci s amprenavirem se doporučuje 50% snížení dávky rifabutinu. Zvýšené sledování nežádoucích účinků je žádoucí. V přítomnosti ritonaviru může vzrůst riziko následných nežádoucích účinků, včetně iriditidy. Pokud je vyžadován inhibitor proteáz při současné léčbě rifabutinem, je nutné zvážit podání jiného léku než ritonaviru. (viz bod 4.4). Doporučuje se sledování účinku rifabutinu během léčby.

I když současné podávání rifabutinu s přípravkem Biktarvy (biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid) nebylo studováno, vzhledem k očekávanému snížení tenofovir-alafenamidu vedle hlášeného snížení biktegraviru se současné podávání nedoporučuje.

Dolutegravir

ND

Elvitegravir/ kobicistat

Nezaznamenány změny v kinetice rifabutinu.##

Nezaznamenány žádné významné změny v kinetice dolutegraviru v rovnovážném stavu. Nezaznamenány žádné významné změny elvitegraviru s výjimkou 67% poklesu Cmin elvitegraviru.

525% vzestup AUC, Nezaznamenány žádné 384% vzestup změny v expozici Cmax 25-Okobicistatu s výjimkou 66% desacetyl poklesu Cmin kobicistatu. rifabutinu LÉČIVA K LÉČBĚ INFEKCE HCV Sofosbuvir ND 36% pokles Cmax a 24% pokles AUC ANTIMYKOTIKA Flukonazol 82% vzestup AUC.

Nezaznamenány změny u rovnovážné plazmatické koncentrace. 70-75% pokles Cmax a AUC.

Současné podávání rifabutinu s elvitegravirem/kobicistatem se nedoporučuje z důvodu očekávaného snížení expozice elvitegraviru (viz bod 4.4).

Současné podávání rifabutinu se sofosbuvirem (samostatně ani v kombinaci) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti léčení současně rifabutinem a flukonazolem mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Itrakonazol ND Jedno hlášení naznačuje kinetickou interakci působící nárůst sérových hladin rifabutin a riziko vzniku uveitidy v přítomnosti itrakonazolu. Posakonazol 31% vzestup 43% pokles Cmax, 49% Při společném podávání těchto léků mají Cmax, 72% pokles AUC být u pacientů sledovány nežádoucí vzestup AUC účinky spojené s podáváním rifabutinu. Vorikonazol 195% vzestup Rifabutin (300 mg jednou Jestliže přínos převáží nad rizikem, Cmax 331% denně) snížil Cmax a AUC rifabutin může být podán společně vzestup vorikonazolu při dávce 200 s vorikonazolem, pokud se udržovací AUC***. mg dvakrát denně o 69 % a dávka intravenózně podaného o 78 %, v uvedeném pořadí. vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg po 12 Při společném podání hodinách nebo pokud se zvýší perorální s rifabutinem dosáhly Cmax dávka z 200 mg na 350 mg po 12 a AUC vorikonazolu při hodinách (případně ze 100 mg na 200 dávce 350 mg dvakrát mg podávaných perorálně každých 12 denně 96 % a 68 % hodin u pacientů s tělesnou hmotností původních koncentrací nižší než 40 kg). Při společném podání vorikonazolu podaného rifabutinu s vorikonazolem se samostatně v dávce 200 mg doporučuje pečlivé sledování krevního dvakrát denně. obrazu a nežádoucích účinků spojených Při dávce 400 mg s rifabutinem (např. uveitidy). vorikonazolu dvakrát denně byly koncentrace Cmax a AUC o 104 % a 87 % vyšší v porovnání se samostatným podáním vorikonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně. PROTIPNEUMOCYSTOVÁ LÉČBA

Dapson

ND

Přibl. 27-40% pokles AUC.

Studie vedená u HIV infekčních pacientů (rychlé a pomalé acetylátory). Sulfamethoxazo Nezaznamenány Přibl. 15-20% pokles AUC. U další studie, pouze trimethoprim (ne l/trimethoprim změny v Cmax a sulfamethoxazol) působil 14% pokles AUC. AUC a 6% pokles Cmax, ale nebyly považovány za klinicky signifikantní. LÉČBA NETUBERKULÓZNÍCH MYKOBAKTERIÓZ VYVOLANÝCH MAC Azithromycin Bez Bez farmakokinetické farmakokinetick interakce é interakce Klarithromycin Přibl. 77% Přibl. 50% pokles AUC. Studie prováděná u HIV infekčních vzestup AUC. pacientů. V přítomnosti klarithromycinu je nutné upravit dávku rifabutinu (Viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). TUBERKULOSTATIKA Bedakvilin ND Nezaznamenány změny Pokud jsou tyto léky podávány v kinetice bedakvilinu. současně, mají být pacienti sledováni kvůli nežádoucím účinkům spojeným s 40% vzestup celkové podáváním bedakvilinu. expozice (AUC0–∞) M2 a přibližně 200% vzestup Cmax M3 metabolitů bedakvilinu. Ethambutol ND Nezaznamenány změny v AUC nebo Cmax. Isoniazid ND Nepůsobil na farmakokinetiku. Pyrazinamid Nezaznamenány Nezaznamenány žádné Úprava dávky není nutná. žádné významné významné změny v AUC změny v AUC nebo Cmax. nebo Cmax. PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA Ethinylestradiol/ ND Ethinylestradiol: 20% Pacientkám má být doporučeno, aby norethisteron pokles Cmax, 35% pokles používaly další nehormonální metody AUC. antikoncepce. Norethisteron: 32% pokles Cmax, 46% pokles AUC. OSTATNÍ Methadon

ND

Nezaznamenán účinek.

Takrolimus

ND

ND

Theofylin

ND

Nezaznamenány změny v AUC nebo Cmax v porovnání se základní linií.

*ND – údaje nejsou k dispozici AUC – plocha pod křivkou Cmax – maximální sérové koncentrace MAC - komplex M. avium intracellulare

Bez zřejmého účinku rifabutinu na Cmax methadonu nebo systémovou expozici založenou na AUC. Kinetika rifabutinu nebyla hodnocena. Bylo hlášeno, že rifabutin snižuje krevní hladiny takrolimu.

**- Léčivá látka plus aktivní metabolit ***- 400 mg vorikonazolu podaného dvakrát denně # rifabutin byl podáván v dávce 300 mg jednou denně při samostatném podávání a 150 mg každý druhý den při současném podávání s darunavirem/ritonavirem ## rifabutin byl podáván v dávce 300 mg jednou denně při samostatném podávání a 150 mg každý druhý den při současném podávání s elvitegravirem/kobicistatem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Vhodné a dobře kontrolované studie u těhotných žen a kojících matek nebyly prováděny. Reprodukční studie byly provedeny na potkanech a králících s použitím dávek až do 200 mg/kg (40krát vyšší než doporučená denní dávka pro člověka). U žádného z obou druhů nebyly pozorovány teratogenní účinky. U potkanů došlo při podávání dávek 200 mg/kg/den ke snížení životaschopnosti plodu a při podávání dávek 40 mg/kg/den (8krát vyšší než doporučená denní dávka pro člověka) způsobil rifabutin zvýšení výskytu odchylek skeletu u plodu. U králíků při podávání dávek 80 mg/kg/den (16krát vyšší než doporučená denní dávka pro člověka) vykazoval rifabutin toxické účinky na mateřský organismus a u plodu způsobil zvýšení výskytu anomálií skeletu. Protože reprodukční studie provedené na zvířatech nemají vždy předpovědní hodnotu pro člověka, má být u těhotných žen rifabutin použit pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos léčby vyšší než potenciální riziko pro plod. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nepředpokládá se, že by přípravek mohl negativně ovlivňovat schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Snášenlivost Mycobutinu v mnohonásobných lékových režimech byla posuzována v dlouhodobých studiích s denními dávkami do 600 mg u imunokompetentních pacientů i nemocných s nedostatečnou nebo sníženou imunitou trpících tuberkulózními i netuberkulózními mykobakteriálními infekcemi. Ve studiích byl Mycobutin velmi často podáván jako součást mnohonásobných lékových režimů a není možné s jistotou stanovit příčinnou souvislost lék-účinek. Přerušení léčby bylo nutné jen v několika málo případech. Nejzávažnější nežádoucí účinky, které by se mohly vyskytnout během léčby rifabutinem, jsou bronchospasmus jako výsledek hypersenzitivní reakce, kolitida způsobená bakterií Clostridioides difficile, žloutenka a pancytopenie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby rifabutinem jsou leukopenie, anémie, vyrážka, nauzea a zvracení, zvýšení hodnot jaterních enzymů, myalgie a pyrexie. Nežádoucí účinky byly hlášeny častěji při použití vyšších dávek rifabutinu nebo při současném podávání s inhibitory CYP3A. Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh a jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Frekvence Není známo

Nežádoucí účinek Kolitida způsobená bakterií Clostridioides difficile 1

Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence

Nežádoucí účinek

Velmi časté

Leukopenie

Časté

Anémie

Méně časté

Pancytopenie, Poruchy leukocytů (včetně agranulocytózy, lymfopenie, granulocytopenie, neutropenie) Trombocytopenie

Časté

Vyrážka

Méně časté

Hypersenzitivita Eozinofilie

Poruchy oka

Není známo Není známo

Gastrointestinální poruchy

Časté

Bronchospasmus 1 Uveitida 1, 2 Korneální depozita 1, 3 Nauzea Zvracení

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšení hodnot jaterních enzymů

Není známo

Žloutenka 1

Méně časté

Zbarvení kůže

Časté

Myalgie

Méně časté

Artralgie

Poruchy imunitního systému

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a Velmi časté močových cest Celkové poruchy a reakce Časté v místě aplikace 1 Zaznamenáno po uvedení přípravku na trh.

Chromaturie Pyrexie

2

Byla též hlášena mírná až závažná, reverzibilní uveitida. Riziko je velmi nízké, pokud je Mycobutin užit v dávce 300 mg jako monoterapie v prevenci MAC, roste však, pokud je Mycobutin užit ve vyšších dávkách v kombinaci s klarithromycinem pro léčbu MAC (viz bod 4.4). Případná role flukonazolu (a podobných látek) ve zvýšení rizika uveitidy nebyla dosud stanovena. Uveitida nebyla hlášena u pacientů léčených přípravkem Mycobutin (150-600 mg denně) v kombinaci s jinými léky při léčbě plicní tuberkulózy. 3

Korneální depozita byla pozorována během rutinního oftalmologického sledování některých dětských HIV-pozitivních pacientů, kteří dostávali Mycobutin jako součást mnohonásobného léčebného režimu při prevenci MAC. Jednalo se o drobná, téměř transparentní, asymptomatická periferní nebo centrální korneální depozita, která neovlivňovala zrak. Anafylaktický šok byl pozorován u jiných antibiotik stejné třídy. Závažné kožní nežádoucí účinky antituberkulotik (SCAR)

Podávání antituberkulotik může vést k výskytu závažných kožních nežádoucích účinků jako jsou léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9

Předávkování

Při předávkování je nutný výplach žaludku a diuretická léčba. Poskytuje se podpůrná a symptomatická léčba. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii tuberkulózy (tuberkulostatika) ATC kód: J04AB04 Rifabutin inhibuje na DNA-závislou RNA polymerázu u citlivých kmenů prokaryotických organizmů (Escherichia coli, Bacillus subtilis), nikoli však v buňkách savců. Inhibuje inkorporaci tymidinu do DNA -rezistentní bakterie M. tuberculosis. To naznačuje, že rifabutin může též inhibovat syntézu DNA, což by mohlo vysvětlovat jeho účinnost vůči rezistentním organizmům. In vitro je rifabutin vysoce účinný vůči laboratorním i klinickým kmenům M. tuberculosis. Dosud provedené studie in vitro prokázaly, že třetina až polovina kmenů M. tuberculosis rezistentních na rifampicin je citlivá na rifabutin, což naznačuje, že zkřížená rezistence mezi těmito antibiotiky není úplná. In vivo účinnost rifabutinu u experimentálních infekcí vyvolaných M. tuberculosis byla zhruba 10krát větší než účinnost rifampicinu, což je ve shodě s výsledky získanými in vitro. Byla též prokázána účinnost rifabutinu na netuberkulózní mykobakteria, včetně komplexu M. aviumintracellulare (MAC) za podmínek in vitro a rovněž u experimentálních infekcí vyvolaných těmito patogeny u myší s navozenou imunodeficiencí. Spektrum rifabutinu zahrnuje grampozitivní i gramnegativní bakterie. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

U člověka se rifabutin rychle vstřebává a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací přibližně za 2-4 hodiny po perorálním podání. Po jednorázovém podání 300 mg, 450 mg a 600 mg zdravým

dobrovolníkům byla farmakokinetika rifabutinu lineární. Při těchto dávkách je rozpětí Cmax 0,4-0,7 g/ml. Plazmatické koncentrace zůstávají nad úrovní minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro M. tuberculosis po dobu 30 hodin od podání. U zvířat se rifabutin značně distribuuje do různých orgánů, s výjimkou mozku. U člověka byly tkáňové koncentrace mnohonásobně vyšší než koncentrace v plazmě, v plicním parenchymu, žlučníku a střevní stěně. Průnik rifabutinu do buněk je velmi vysoký, což dokazuje poměr intracelulární a extracelulární koncentrace, který se pohybuje od hodnoty 9 u neutrofilů k hodnotě 15 u monocytů. Obě tyto hodnoty byly zjištěny u člověka. Vysoké nitrobuněčné koncentrace pravděpodobně hrají zásadní roli v přetrvávající účinnosti rifabutinu vůči intracelulárním patogenům jako jsou mykobakteria. Rifabutin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně močí. Z pěti identifikovaných metabolitů převažují 25-O-desacetyl derivát a 31-hydroxylderivát. 31-hydroxyl- derivát je stejně účinný jako rifabutin nemetabolizovaný. T1/2 rifabutinu u člověka je 35–40 hodin. Pediatrická populace Data publikovaná v literatuře týkající se 28 dětí a dospívajících soubězně infikovaných HIV/TB (0,67– 15 let), kteří užívali antiretrovirovou terapii (ART) založenou na LPV/r, ukázala, že tito pacienti léčení dávkou rifabutinu 2,5 mg/kg/den dosáhli podobné expozice rifabutinu a des-rifabutinu jako dospělí léčení dávkou 150 mg jednou denně. Děti a dospívající s výraznou podváhou měli nižší expozici rifabutinu ve srovnání s jedinci s normální tělesnou hmotností. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita Preklinické bezpečnostní studie prokázaly široké terapeutické rozmezí u hlodavců a opic. Perorální akutní toxicita u potkanů v jednotlivé dávce do 5 g/kg a u beaglů a opic cynomolgus v dávce 2 g/kg a 4 g/kg byla nízká a bez úmrtí. Perorální LD50 u myší byla 4,8 g/kg u samců a 3,3 g/kg u samic. Ve studiích s opakovanými dávkami byly cílové orgány identifikovány pouze v dávkách působících krevní hladiny vyšší, než se dosahují po doporučených dávkách pro člověka. Hlavními cílovými orgány u myší, potkanů a opic jsou játra, žaludek, gonády a v menší míře erytrocyty. Rifabutin nebyl genotoxický v žádném in vitro nebo in vivo testu. Karcinogenita, mutagenita Karcinogenita nebyla pozorována u myší ani potkanů léčených až dva roky při maximální tolerované dávce. Ovlivnění fertility Ve všech reprodukčních studiích nebyl pozorován efekt při dávce 40-50 mg/kg. Při žádné dávce nebyl pozorován teratogenní efekt. Změny fertility a vývoje plodu pozorované při vysokých dávkách se vztahovaly k lézím pohlavních orgánů a toxickému účinku přípravku na březí samici. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát, silikagel, Tobolka: želatina, červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171). 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Čirý bezbarvý PVC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 30 tvrdých tobolek 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/568/96-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9. 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 10. 6. 2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

27. 3. 2026