Livmarli 9,5 mg/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 9,5 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 364,5 mg propylenglykolu (E 1520). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok. Čirá bezbarvá až světle žlutá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Livmarli je indikován k léčbě

cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem (ALGS) ve věku od 2 měsíců,

progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) u pacientů ve věku od 3 měsíců. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s cholestatickým onemocněním jater. Hmotnost se u všech dávek, kde je uvedena, vztahuje k bázi maralixibátu. Alagillův syndrom (ALGS) Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky z 380 µg/kg/den na 190 µg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 70 kg je 3 ml (28,5 mg).

Tabulka 1: Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta: ALGS 1. až 7. den (190 µg/kg jednou denně) Tělesná hmotnost pacienta (kg)

5–6 7–9 10–12 13–15 16–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–49 50–59 60–69 70 nebo více

Roztok 9,5 mg/ml: Objem jednou denně (ml) 0,1 0,15 0,2 0,3 0,35 0,45 0,5 0,6 0,7 0,9 1 1,25 1,5

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

0,5

Od 8. dne dále (380 µg/kg jednou denně) Roztok 9,5 mg/ml: Objem jednou denně (ml) 0,2 0,3 0,45 0,6 0,7 0,9 1 1,25 1,5 1,75 2,25 2,5 3

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml) 0,5

Progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) Počáteční dávka je 285 μg/kg jednou denně a po 1–2 týdnech může být zvýšena na 285 μg/kg dvakrát denně (ráno a večer). Po 1–2 týdnech lze dávku podle snášenlivosti zvýšit na 570 μg/kg dvakrát denně, pokud je to klinicky indikováno. V tabulce 2 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 50 kg je 6 ml (57 mg). Tabulka 2: Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta: PFIC

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 3 4

6–7 8–9 10–12 13–15 16–19 20–24

285 µg/kg (jednou denně titrováno na dvakrát denně) Roztok 9,5 mg/ml: Velikost Objem jednou stříkačky pro denně nebo perorální podání dvakrát denně (ml) (ml) 0,1 0,1 0,15 0,2 0,5 0,25 0,35 0,4 0,5 0,6 1 3

570 µg/kg (dvakrát denně podle tolerance) Roztok 9,5 mg/ml: Objem dvakrát denně (ml) 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,6 0,8 1 1,25

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

0,5

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 25–29 30–34 35–39 40–49 50–59 60–69 70–79 80 nebo více

285 µg/kg (jednou denně titrováno na dvakrát denně) Roztok 9,5 mg/ml: Velikost Objem jednou stříkačky pro denně nebo perorální podání dvakrát denně (ml) (ml) 0,8 0,9 1,25 1,25 1,5 3 2 2,25 2,5

570 µg/kg (dvakrát denně podle tolerance) Roztok 9,5 mg/ml: Objem dvakrát denně (ml) 1,5 2 2,25 2,75 3 3 3 3

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

U pacientů, u kterých nebyl po 3 měsících nepřetržité každodenní léčby maralixibátem zjištěn přínos léčby, se má zvážit alternativní léčba. Vynechaná dávka Pokud byla zmeškána dávka, má se vynechat a má se obnovit původní rozvrh dávkování užitím další plánované dávky. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Maralixibát nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu. Maralixibát vykazuje minimální plazmatické koncentrace a zanedbatelnou renální exkreci (viz bod 5.2). ALGS: Není nutná úprava dávkování. PFIC: Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCl ≥ 30 až < 60 ml/min) je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok se nesmí používat u pacientů s PFIC a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCl < 30 ml/min; viz bod 4.3 a 4.4). Porucha funkce jater Maralixibát nebyl u pacientů s poruchou funkce jater dostatečně zkoumán. ALGS: Vzhledem k minimální absorpci maralixibátu není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky nutná. Pečlivé monitorování se však doporučuje u pacientů v terminálním stadiu jaterního onemocnění či s progresí do dekompenzace. PFIC: Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu. Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok se nesmí používat u pacientů s PFIC a těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Livmarli u kojenců ve věku do 2 měsíců v případě ALGS nebo ve věku do 3 měsíců v případě PFIC nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování pro tyto věkové skupiny. ALGS (≥ 2 měsíce): Není nutná úprava dávkování. PFIC (≥ 3 měsíce): Maximální doporučená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok u pacientů s PFIC mladších 5 let je 285 μg/kg dvakrát denně, vzhledem k obsahu propylenglykolu (viz bod 4.4). Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Livmarli (při současném 4

zvážení různých hodnot síly, rozdílných velikostí stříkaček pro perorální podání a odlišných doporučení pro dávkování) a jasnému sdělení pokynů k dávkování opatrovatelům a pacientům, aby se minimalizovalo riziko chybného dávkování a předávkování. Způsob podání Přípravek Livmarli podává pečovatel nebo pacient perorálně stříkačkou pro perorální podání, ráno v případě dávkování jednou denně nebo ráno a večer v případě dávkování dvakrát denně před jídlem (do 30 minut před jídlem), nebo s jídlem. Zamíchání přípravku Livmarli perorální roztok přímo do jídla nebo nápoje před podáním nebylo zkoumáno a je nutné se mu vyhnout. S každou lahvičkou přípravku Livmarli se dodávají tři velikosti stříkačky pro perorální podání (0,5 ml, 1 ml a 3 ml). V tabulce 1 a v tabulce 2 jsou uvedeny správné velikosti stříkačky odpovídající perorálnímu podání pro jednotlivá rozmezí tělesné hmotnosti. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s PFIC léčení přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok, kteří mají těžkou poruchu funkce jater a/nebo ledvin vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Maralixibát účinkuje cestou inhibice ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT) a narušením enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Proto mohou onemocnění, léčivé přípravky nebo chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu nebo enterohepatální cirkulaci žlučových kyselin, včetně transportu žlučových solí do žlučových kanálků, potenciálně snižovat účinnost maralixibátu. Z tohoto důvodu se u pacientů s PFIC2, kteří vykazují úplnou absenci nebo nedostatečnou funkci proteinu BSEP (Bile Salt Export Pump) (tj. pacienti s podtypem BSEP3 PFIC2), neočekává odpověď na maralixibát. Při podávání maralixibátu byl hlášen jako velmi častý nežádoucí účinek průjem (bod 4.8). Průjem může vést k dehydrataci. Pacienti mají být pravidelně sledováni, aby byla během průjmových epizod zajištěna dostatečná hydratace. Pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podání tekutin nebo nutriční intervenci nebyli v klinických studiích posuzováni. U některých pacientů užívajících maralixibát byla pozorována zvýšená hodnota ALT a AST (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a během léčby maralixibátem mají být u pacientů monitorovány jaterní testy. U všech pacientů se před zahájením podávání přípravku Livmarli doporučuje vyšetření hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamins (FSV) - vitamin A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a monitorování v souladu se standardní klinickou praxí. Pokud je zjištěn deficit FSV, má být předepsána suplementační léčba. U pacientů s PFIC se zhoršenou schopností metabolizovat a/nebo eliminovat propylenglykol (např. pacienti s poruchou funkce jater a/nebo ledvin, pacienti < 5 let) je při podávání vysokých dávek přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok zvýšené riziko toxicity propylenglykolu. U těchto pacientů se doporučuje snížená dávka přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok (viz bod 4.2 a bod 4.4 „Propylenglykol a potenciální riziko toxicity“); pacienti s PFIC s těžkou poruchou funkce jater a/nebo ledvin nesmí být přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok léčeni (viz bod 4.3).

5. Pomocné látky se známým účinkem

Propylenglykol a potenciální riziko toxicity Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml perorálního roztoku 364,5 mg propylenglykolu (E 1520). ALGS: Podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 380 μg/kg jednou denně povede k expozici propylenglykolu až 17 mg/kg/den. PFIC: Podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 285 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až 26 mg/kg/den, podávání přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok v dávce 570 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až 50 mg/kg/den. Při hodnocení možného rizika toxicity propylenglykolu je třeba vzít v úvahu celkové množství propylenglykolu ze všech léčivých přípravků a doplňků stravy, včetně přípravku Livmarli perorální roztok, a to zejména u pacientů s omezenou schopností metabolizovat nebo vylučovat propylenglykol (např. u pacientů mladších 5 let nebo u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater) (viz bod 4.2 a 4.3). Riziko toxicity propylenglykolu může ještě zvýšit současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, např. etanolem. K nežádoucím příhodám souvisejícím s možnou toxicitou propylenglykolu patří např. hyperosmolalita (případně s laktátovou acidózou), renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní renální selhání; kardiotoxicita (arytmie, hypotenze); deprese centrálního nervového systému (deprese, kóma, křeče), respirační deprese, dyspnoe; jaterní dysfunkce; hemolytická reakce (intravaskulární hemolýza) a hemoglobinurie; nebo multisystémová orgánová dysfunkce. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky možné toxicity propylenglykolu. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě studií in vitro je maralixibát inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů OATP2B1 (např. fluvastatinu nebo rosuvastatinu) v důsledku inhibice OATP2B1 v gastrointestinálním traktu nelze vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1. Na základě studií in vitro je maralixibát také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP3A4 (např. midazolamu, simvastatinu) a při současném podávání těchto látek se doporučuje opatrnost. U maralixibátu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). Absorpce maralixibátu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem transportérů léčivé látky; proto není známo, že by jiné současně podávané léčivé přípravky ovlivňovaly chování maralixibátu v organismu. Není známo, že by maralixibát inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450; proto se nepředpokládá, že by maralixibátu těmito mechanismy ovlivňoval chování současně podávaných léčivých přípravků v organismu.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání maralixibátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nepředpokládají se žádné účinky na plod během těhotenství, protože systémová expozice maralixibátu je zanedbatelná. Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Systémová expozice maralixibátu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného novorozence/dítě neočekávají. Vzhledem k obsahu propylenglykolu je vhodné se používání přípravku Livmarli perorální roztok během kojení raději vyhnout. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibátu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V zaslepených a otevřených klinických studiích bylo maralixibátem léčeno více než 280 pacientů s cholestatickým onemocněním jater ve věku od 1 měsíce do 24 let, z toho 94 pacientů s ALGS léčených po dobu až 5 let a 134 pacientů s PFIC léčených po dobu až 7 let. Bezpečnostní profil maralixibátu je konzistentní ve všech indikacích a věkových skupinách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s ALGS a PFIC starších 12 měsíců byl průjem (36,0 %, resp. 27,7 %) následovaný bolestí břicha (29,1 %, resp. 6,4 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů s ALGS a PFIC mladších 12 měsíců byl průjem (20,0 %, resp. 23,5 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnostní profil maralixibátu u ALGS vychází ze souhrnné analýzy dat ze zhodnocení 5 klinických studií u pacientů (n = 86) ve věku od 1 roku do 17 let (medián 5 let); medián trvání expozice byl 2,5 roku (rozsah: 1 den až 5,5 roku). U PFIC je bezpečnostní profil založen především na analýze dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných dat z pivotní studie PFIC a z otevřené pokračovací studie (n = 93, s 88 pacienty léčenými doporučenou dávkou maralixibátu). Pacienti léčení maralixibátem byli ve věku od 1 do 17 let (medián 4 roky); medián délky expozice byl 83,5 týdne (rozmezí: 1,7 až 177,1 týdne). Další průkazy dlouhodobé bezpečnosti byly shromážděny u nižších dávek maralixibátu (≥ 266 μg/kg/den) v klinické studii fáze 2 (LUM001-501) a v následné otevřené dlouhodobé studii (MRX-800; celková doba expozice až 7 let). Ve věkové skupině mladší než 12 měsíců bylo doporučenými dávkami maralixibátu léčeno 17 pacientů s ALGS a 10 pacientů s PFIC (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky hlášené z těchto analýz jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky u pacientů léčených maralixibátem jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a seskupeny podle frekvence. Frekvence jsou definovány podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). 7

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS a PFIC Třída orgánových systémů

Frekvence

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Nežádoucí účinky Průjem Bolest břicha Zvýšení ALT a AST

Popis vybraných nežádoucích účinků Všechny hlášené případy průjmu byly mírné až středně závažné; nežádoucí účinek silné bolesti břicha byl hlášen u 1 pacienta s ALGS. Žádný z nežádoucích účinků průjem nebo bolest břicha nebyl závažný. Doba nástupu průjmu a bolesti břicha byla ve většině případů do konce prvního měsíce léčby. U ALGS i u PFIC byl medián trvání příhod průjmu a bolesti břicha méně než 1 týden. U průjmu ani u bolesti břicha nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Léčba byla přerušena nebo dávka byla snížena z důvodu nežádoucích gastrointestinálních účinků u 4 (4,7 %) pacientů s ALGS a u 3 (6,4 %) pacientů s PFIC, což vedlo ke zmírnění nebo odeznění nežádoucích účinků. Jeden pacient s PFIC (2.1 %) ukončil léčbu kvůli mírnému průjmu, jinak nebyl u žádného pacienta přípravek Livmarli vysazen v důsledku gastrointestinálních účinků. Pokud průjem a/nebo bolest břicha přetrvávají a není u nich zjištěna jiná příčina, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Dehydratace má být monitorována a okamžitě léčena. Pokud je podávání přípravku Livmarli přerušeno, lze jeho podávání znovu zahájit podle tolerance, až dojde ke zlepšení průjmu nebo bolesti břicha (viz bod 4.2). Zvýšení hodnot ALT a AST, částečně doprovázené zvýšením bilirubinu, bylo většinou přechodné a mírné nebo středně velké. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04 8

Mechanismus účinku Maralixibát je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Maralixibát působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšením clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru. Klinická účinnost u ALGS Účinnost maralixibátu u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období. Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem; 90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu (74,2 % pacientů dostávalo rifampicin a 80,6 % pacientů dostávalo kyselinu ursodeoxycholovou). Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace JAGGED1. Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená léčba maralixibátem 380 µg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibátem nebo k podávání odpovídajícího placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibát) během 4týdenního dvojitě zaslepeného randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibát v dávce 380 µg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby. Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let (rozsah: 1 rok až 15 let) a 66 % z nich bylo mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů (směrodatná odchylka [SD]) byly: hladiny žlučových kyselin v séru (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158 (68) U/l, alaninaminotransferáza (ALT) 179 (112) U/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 498 (399) U/l a celkový bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Statisticky významné průměrné (SD) snížení sBA oproti výchozímu stavu, a sice 88 (120) a 96 (166,6) μmol/l, bylo zjištěno v 18. týdnu a ve 48. týdnu u pacientů, jimž byl podáván maralixibát. Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky významný rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně sBA od 18. týdne do 22: týdne (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Když byla ve skupině s placebem na konci období s vysazením znovu zahájena léčba maralixibátem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při léčbě maralixibátem (viz obrázek 1).

Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti

Průměrná (SE) změna hladin sBA od výchozího stavu (µmol/l)

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01,  p < 0,001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Pruritus Závažnost pruritu byla hodnocena v celé populaci (n = 31) pomocí skóre ItchRO[Obs] (Itch Reported Outcome Observer). Skóre ItchRO je validovaná stupnice 0–4 vyplňovaná pečovateli (0 = žádný až 4 = velmi závažný), kde změny ≥ 1,0 byly prokázány jako klinicky významné. Byly měřeny změny v závažnosti pruritu mezi účastníky léčenými maralixibátem a účastníky, jimž bylo v období s randomizovaným vysazením podáváno placebo, a změny od výchozího stavu do 18. týdne a do 48. týdne. Průměrné skóre ItchRO (Obs) ve výchozím stavu bylo 2,9. Pacienti, jimž byl podáván maralixibát, vykázali klinicky významnou změnu a statisticky významné snížení ItchRO(Obs) o ‑1,7 a ‑1,6 bodů od výchozího stavu do 18., resp. do 48. týdne. Během placebem kontrolovaného období s randomizovaným vysazením bylo u pacientů, jimž byl podáván maralixibát, zachováno zmírnění pruritu, ale u pacientů ve skupině s placebem se skóre pruritu vrátilo na výchozí hodnoty. Rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně pruritu od 18. týdne do 22. týdne (‑1,5 [0,3]; 95% CI: ‑2,1 až ‑0,8; p < 0,0001; viz obrázek 2) zjištěný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný. Po opětovném zahájení podávání maralixibátu došlo u pacientů ve skupině s placebem do 28. týdne k opětovnému zlepšení pruritu. Pacienti s podáváním maralixibátu vykazovali setrvalé zmírnění pruritu až po 48 týdnů.

Obrázek 2: Změna týdenního průměru skóre ItchRO(Obs) ranní závažnosti od výchozího stavu podle randomizovaných léčebných skupin v průběhu doby až do konce 48. týdne, všichni pacienti

Průměrná (SE) změna skóre ItchRO(Obs) od výchozího stavu

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Během léčby maralixibátem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého stupně. Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibátu při bránění zpětnému vychytávání žlučových kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než 12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do 10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale (kde 0 = žádné a 4 = zjevné poškození kůže, krvácení a jizvení) a ve 13. týdnu byla průměrná hodnota (SD; medián; rozmezí) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a průměr sBA (SD; medián; rozmezí) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvou pacientů došlo ke zlepšení jak pruritu, tak sBA. Klinická účinnost u PFIC Účinnost maralixibátu byla hodnocena v 26týdenním randomizovaném, dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení (MRX-502). Do hodnocení bylo zařazeno 93 pacientů s diagnózou PFIC ve věku > 12 měsíců až < 18 let na základě záznamu o intrahepatální cholestáze ve zdravotní dokumentaci, s perzistujícím pruritem a s výsledky funkčních jaterních testů mimo běžná rozmezí a/nebo průkazem progresivního jaterního onemocnění. Pacienti podstoupili genotypizaci k potvrzení typu PFIC. Perzistující pruritus byl definován jako > 6 měsíců s průměrným skóre pruritu na stupnici ItchRO[Obs] rovným nebo vyšším než 1,5 během 4 týdnů před zařazením do klinického hodnocení. Vyřazeni byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou nebo přítomností jakéhokoli onemocnění, o němž je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiv, včetně metabolismu žlučových solí ve střevě, a pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 a užívali perorálně buď maralixibát v dávce 570 μg/kg (n = 47), nebo placebo (n = 46) dvakrát denně po dobu 26 týdnů s počátečním 4-6týdenním obdobím zvyšování dávky, počínaje dávkou 142 μg/kg dvakrát denně. Toto 26týdenní období klinického hodnocení dokončilo 92,5 % pacientů (44 ze 47 užívajících maralixibát a 42 ze 46 užívajících placebo), přičemž 7 pacientů z klinického hodnocení odešlo předčasně (4 po odvolání souhlasu, 1 kvůli nežádoucímu účinku – mírný průjem, 1 kvůli transplantaci jater a 1 kvůli progresi onemocnění). 11

Pacienti, kteří pivotní hodnocení dokončili, mohli být převáděni do otevřeného prodlouženého klinického hodnocení (MRX-503). Cílové parametry účinnosti v hlavním klinickém hodnocení zahrnovaly změny závažnosti pruritu, hodnot žlučových kyselin v séru, výsledků jaterních testů a růstu. Cílové parametry účinnosti byly hodnoceny u pacientů s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Bylo mezi nimi více žen (53,1 %) a průměrný věk byl 4,6 roku s rozmezím od 1 roku do 15 let. Většina pacientů byla na počátku léčby léčena stabilní dávkou kyseliny ursodeoxycholové (89,1 %) nebo rifampicinu (51,6 %). Výchozí průměrná hodnota (směrodatná odchylka [SD]) parametrů jaterních testů byla následující: hodnoty žlučových kyselin v séru 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Průměrná hodnota (SD) průměrného výchozího skóre závažnosti ranního pruritu ItchRO[Obs] byla 2,8 (0,87). Mezi skupinami léčby nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výchozích charakteristikách ani v parametrech onemocnění. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Rozdíl v průměrné změně celkové hodnoty žlučových kyselin v séru mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou oproti výchozímu stavu do průměrné hodnoty v 18., 22. a 26. týdnu byl statisticky významný s průměrnou změnou průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců oproti placebu −160 µmol/l (95% interval spolehlivosti: −220,8, −100,0) (obrázek 3).

Žlučové kyseliny v séru (μmol/l)

Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

+3 (−42,3; 48,1)

Maralixibát oproti placebu −160 (−220,8; −100,0) p < 0,0001

−157 (−200,3; −114,7)

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

Placebo T 14

T 18

T 22

T 26

VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.

Účastníků se změnou hodnot žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu maralixibátem bylo 45,5 %, v případě placeba jich bylo 6,5 %, rozdíl (95% interval spolehlivosti): 39,0 % (16,5 %; 58,2 %). Účastníci se změnou hodnoty žlučových kyselin v séru jako odpovědí na léčbu byli definováni jako účastníci s průměrnou hodnotou sBA < 102 µmol/l (platí pouze v případě, že výchozí 12

hodnota sBA byla ≥ 102 µmol/l) NEBO se snížením o ≥ 75% oproti výchozí hodnotě. Pro účely stanovení odpovědi byly použity průměrné hodnoty sBA z 18., 22. a 26. týdne. Pruritus U maralixibátu byl prokázán rozdíl mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou v průměrné změně skóre závažnosti ranního ItchRO(Obs) v 15. až 26. týdnu oproti výchozí hodnotě, přičemž průměrná změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu činila −1,200 (95% interval spolehlivosti: −1,727, −0,674; obrázek 4).

Pozorované skóre ItchRO(Obs)

Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

−0,610 (−1,000; −0,221)

Maralixibát oproti placebu −1,200 (−1,727; −0,647) p < 0,0001

−1,811 (−2,178; −1,444)

Placebo

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

T 14

T 18

T 22

T 26

VH = výchozí hodnota; T = týden. Jsou zobrazeny pozorované hodnoty. Uvedené statistiky jsou průměry za období 15. až 18. týdne, 19. až 22. týdne a 23. až 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. Je uveden odhad průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců a 95% interval spolehlivosti.

V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibátem a placebem. Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Typ účastníka s odpovědí Kategorie Účastníci s odpovědí na stupnici ItchRO(Obs); průměrné skóre ≤ 1 NEBO změna o ≤ −1,0 oproti výchozí hodnotě Účastník s odpovědí (%) Rozdíl v hodnotě p oproti placebu (95% interval spolehlivosti)

Maralixibát (n = 33)

63,6 0,0023

Placebo (n = 31)

25,8 37.8 (11,3; 59,4)

Hodnoty p porovnávající skupinu léčenou maralixibátem a placebovou skupinu jsou vypočítány pomocí Barnardova přesného testu. Přesné 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na statistice skóre.

užívajících maralixibát oproti 0 % pacientů (0/18) užívajících placebo. Ve skupině léčebné maralixibátem bylo také pozorováno výraznější zvýšení (zlepšení) z-skóre hmotnosti oproti placebové skupině (změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu 0,227 (95% interval spolehlivosti: 0,012; 0,442; tabulka 5)). Tabulka 5: Funkční jaterní testy a růstové parametry pro maralixibát oproti placebu během 26 týdnů léčby u účastníků s PFIC v pivotním hodnocení (explorativní analýzy MRX502). Cílový parametr účinnosti

Placebo (n = 31)

Alaninaminotransferáza (U/l) Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

127,3 (18,68) −7,0 (11,13)

Maralixibát (n = 33) 87,8 (10,77) 9,7 (10,36) 16,6 (−13,31; 46,60)

Aspartátaminotransferáza (U/l) Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

129,8 (18,12) −0,4 (14,91)

96,9 (9,57) 13,6 (14,05) 14,1 (−26,57; 54,69)

Celkový bilirubin (mol/l) Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

69,1 (13,69) 15,9 (12,37)

70,4 (11,32)

−18.3 (11,65) −34,3 (−68,06; −0,46)

Přímý bilirubin (mol/l) Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

50,2 (10,28) 13,5 (9,52)

50,9 (8,40)

−12,9 (8,97) −26,4 (−52,46, −0,26)

z-skóre výšky Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

−2,06 (0,27) −0,13 (0,09)

−2,08 (0,23)

0,08 (0,09) 0,21 (−0,04; 0,5)

z-skóre tělesné hmotnosti Výchozí hodnota (průměrná hodnota [SE]) Změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti výchozí hodnotě [SE] do 18. až 26. týdne Rozdíl průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu (95% interval spolehlivosti);

−1,28 (0,24) 0,12 (0,08)

−1,75 (0,23)

0,35 (0,07) 0,23 (0,01; 0,4)

jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva.

Ze 64 pacientů z pivotního hodnocení (MRX-502) s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC, bylo 57 pacientů zařazeno do průběžné analýzy v probíhajícím otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení (MRX-503). Medián délky léčby maralixibátem byl 47,3 týdne (rozmezí: 4,1 týdne – 119,4 týdne). Maralixibát vykazoval udržení účinku léčby na hodnoty žlučových kyselin a bilirubinu v séru i na pruritus. Z-skóre výšky a tělesné hmotnosti se ještě zlepšilo. V otevřeném jednoramenném klinickém hodnocení bezpečnosti (MRX-801) u 10 pacientů ve věku 1 až 11 měsíců s PFIC (bez požadavku na aktivní pruritus) byl u některých pacientů ve 13. týdnu pozorován pokles sBA, celkového bilirubinu a přímého bilirubinu. U dvou pacientů došlo také ke zlepšení pruritu. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Cílová oblast působení maralixibátu je v luminu tenkého střeva, takže plazmatické hladiny maralixibátu nejsou potřebné ani nejsou relevantní pro jeho účinnost. Maralixibát se vstřebává minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém rozmezí pod mezí detekce (0,25 ng/ml). Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na < 1 %. Vliv jídla Absorpce maralixibátu je relativně vyšší při podání na lačno a úprava dávky kvůli vlivu jídla není nutná. Maralixibát lze užívat buď před jídlem (do 30 minut před jídlem), nebo s jídlem (viz bod 4.2). Distribuce Maralixibát vykazuje in vitro vysokou vazbu (91 %) na lidskou plazmu. V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibátu [14C] byla radioaktivita v oběhu ve všech časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibátu. Biotransformace V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibát je v gastrointestinálním traktu minimálně metabolizován. Eliminace Maralixibát se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje 0,066 % podané dávky. Zvláštní populace Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice maralixibátu. 15

Porucha funkce jater Klinické studie maralixibátu zahrnovaly pacienty s ALGS a s PFIC a s určitým stupněm poruchy jater. Většina pacientů vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u cholestatického onemocnění k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibát se vstřebává minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibátu zvýšené. FK maralixibátu však nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace dle Childa a Pugha (pacienti s cirhózou a známkami dekompenzace). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika maralixibátu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové expozici a velmi nízkému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibátu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, sekundární farmakologie, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenity, fertility, reprodukční a vývojové toxicity a toxicity pro mladá zvířata nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Propylenglykol (E 1520) Dihydrát dinatrium-edetátu Sukralosa Aroma vinných hroznů Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců. Po prvním otevření Po prvním otevření lahvičky musí být léčivý přípravek použit do 130 dnů a uchováván při teplotě do 30 °C. Po uplynutí 130 dnů nebo doby použitelnosti přípravku, podle toho, která z možností nastane dříve, nepoužitý přípravek zlikvidujte, i když lahvička není prázdná. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PET lahvička jantarové barvy o objemu 30 ml s předem nasazeným LDPE adaptérem a dětským 16

bezpečnostním uzávěrem z HDPE s pěnovou vložkou, obsahující 30 ml perorálního roztoku. Velikost balení: Jedno balení obsahuje jednu 30ml lahvičku balenou společně s třemi stříkačkami pro perorální podání k opakovanému použití (0,5 ml, 1 ml a 3 ml) s těmito stupnicemi:

0,5ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každou 0,1 ml, větší označení značkou pro přírůstky po 0,05 ml a menší označení značkou pro přírůstky po 0,01 ml.

1ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,1 ml.

3ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,5 ml a označení značkou pro každý přírůstek po 0,25 ml v rozsahu od 0,5 ml do 3 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stříkačky pro perorální podání mohou být opláchnuty vodou, vysušeny na vzduchu a znovu používány po dobu 130 dnů. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1704/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Livmarli 19 mg/ml perorální roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 19 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 364,5 mg propylenglykolu (E 1520). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok. Čirá bezbarvá až světle žlutá tekutina. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Livmarli je indikován k léčbě

cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem (ALGS) ve věku od 2 měsíců,

progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) u pacientů ve věku od 3 měsíců. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s cholestatickým onemocněním jater. Hmotnost se u všech dávek, kde je uvedena, vztahuje k bázi maralixibátu. Alagillův syndrom (ALGS) Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky z 380 µg/kg/den na 190 µg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 70 kg je 1,5 ml (28,5 mg).

Tabulka 1: Livmarli 19 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta: ALGS 1. až 7. den (190 µg/kg jednou denně) Tělesná hmotnost pacienta (kg)

5 6 7 8 9 10-11 12-13 14-16 17-18 19-22 23-27 28-32 33-37 38-42 43-49 50-56 57-69 70 nebo více

Roztok 19 mg/ml: Objem jednou denně (ml) 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,1 0,12 0,15 0,17 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5 0,6 0,7

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

0,5

Od 8. dne dále (380 µg/kg jednou denně) Roztok 19 mg/ml: Objem jednou denně (ml) 0,1 0,12 0,14 0,16 0,18 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,25 1,5

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

0,5

Progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) Počáteční dávka je 285 μg/kg jednou denně a po 1–2 týdnech může být zvýšena na 285 μg/kg dvakrát denně (ráno a večer). Po 1–2 týdnech lze dávku podle snášenlivosti zvýšit na 570 μg/kg dvakrát denně, pokud je to klinicky indikováno. V tabulce 2 jsou uvedeny dávky roztoku v mililitrech, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučený objem denní dávky u pacientů s tělesnou hmotností nad 49 kg je 3 ml (57 mg). Tabulka 2: Livmarli 19 mg/ml perorální roztok: Objem jednotlivé dávky podle tělesné hmotnosti pacienta: PFIC

Tělesná hmotnost pacienta (kg)

285 µg/kg (jednou denně titrováno na dvakrát denně) Roztok 19 mg/ml: Velikost Objem jednou stříkačky pro denně nebo perorální podání dvakrát denně (ml) (ml) 0,04 0,5 0,06 19

570 µg/kg (dvakrát denně podle tolerance) Roztok 19 mg/ml: Objem dvakrát denně (ml)

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

0,09 0,12

0,5

Tělesná hmotnost pacienta (kg)

5 6 7 8 9 10-12 13-15 16-19 20-23 24-29 30-34 35-39 40-48 49-59 60-69 70-78 79 nebo více

285 µg/kg (jednou denně titrováno na dvakrát denně) Roztok 19 mg/ml: Velikost Objem jednou stříkačky pro denně nebo perorální podání dvakrát denně (ml) (ml) 0,08 0,09 0,1 0,12 0,14 0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,45 0,5 0,6 0,8 1 0,9 1,0 1,25 3

570 µg/kg (dvakrát denně podle tolerance) Roztok 19 mg/ml: Objem dvakrát denně (ml) 0,15 0,18 0,2 0,25 0,25 0,3 0,4 0,5 0,6 0,8 0,9 1,0 1,2 1,5 1,5 1,5 1,5

Velikost stříkačky pro perorální podání (ml)

Pediatrická populace Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost přípravku Livmarli u kojenců ve věku do 2 měsíců v případě ALGS nebo ve věku do 3 měsíců v případě PFIC nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování pro tyto věkové skupiny. Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Livmarli (při současném zvážení různých hodnot síly, rozdílných velikostí stříkaček pro perorální podání a odlišných doporučení pro dávkování) a jasnému sdělení pokynů k dávkování opatrovatelům a pacientům, aby se minimalizovalo riziko chybného dávkování a předávkování. Způsob podání Přípravek Livmarli podává pečovatel nebo pacient perorálně stříkačkou pro perorální podání, ráno v případě dávkování jednou denně nebo ráno a večer v případě dávkování dvakrát denně před jídlem (do 30 minut před jídlem), nebo s jídlem. Zamíchání přípravku Livmarli perorální roztok přímo do jídla nebo nápoje před podáním nebylo zkoumáno a je nutné se mu vyhnout. S každou lahvičkou přípravku Livmarli se dodávají tři velikosti stříkačky pro perorální podání (0,5 ml, 1 ml a 3 ml). V tabulce 1 a v tabulce 2 jsou uvedeny správné velikosti stříkačky odpovídající perorálnímu podání pro jednotlivá rozmezí tělesné hmotnosti. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s PFIC, kteří mají těžkou poruchu funkce jater (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pomocné látky se známým účinkem Propylenglykol a potenciální riziko toxicity Tento léčivý přípravek obsahuje v jednom ml perorálního roztoku 364,5 mg propylenglykolu (E 1520). ALGS: Podávání přípravku Livmarli 19 mg/ml perorální roztok v dávce 380 μg/kg jednou denně povede k expozici propylenglykolu až 9 mg/kg/den. PFIC: Podávání přípravku Livmarli 19 mg/ml perorální roztok v dávce 285 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až 13 mg/kg/den, podávání přípravku Livmarli 19 mg/ml perorální roztok v dávce 570 μg/kg dvakrát denně povede k expozici propylenglykolu až 24 mg/kg/den. Při hodnocení možného rizika toxicity propylenglykolu je třeba vzít v úvahu celkové množství propylenglykolu ze všech léčivých přípravků a doplňků stravy, včetně přípravku Livmarli perorální roztok, a to zejména u pacientů s omezenou schopností metabolizovat nebo vylučovat propylenglykol (např. u pacientů mladších 5 let nebo u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater) (viz bod 4.2 a 4.3). Riziko toxicity propylenglykolu může ještě zvýšit současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, např. etanolem. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě studií in vitro je maralixibát inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů OATP2B1 (např. fluvastatinu nebo rosuvastatinu) v důsledku inhibice OATP2B1 v gastrointestinálním traktu nelze vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1. Na základě studií in vitro je maralixibát také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP3A4 (např. midazolamu, simvastatinu) a při současném podávání těchto látek se doporučuje opatrnost. U maralixibátu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). Absorpce maralixibátu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem transportérů léčivé látky; proto není známo, že by jiné současně podávané léčivé přípravky ovlivňovaly chování maralixibátu v organismu. Není známo, že by maralixibát inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450; proto se nepředpokládá, že by maralixibát těmito mechanismy ovlivňoval chování současně podávaných léčivých přípravků v organismu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Kojení Systémová expozice maralixibátu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného novorozence/dítě neočekávají. Vzhledem k obsahu propylenglykolu je vhodné se používání přípravku Livmarli perorální roztok během kojení raději vyhnout. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibátu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Frekvence

Nežádoucí účinky Průjem

Velmi časté

Bolest břicha 23

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšení ALT a AST

Předávkování

Maralixibát se z gastrointestinálního traktu vstřebává minimálně a nepředpokládá se, že by předávkování mělo za následek vysoké plazmatické hladiny léčivé látky. Jednotlivé dávky až do 500 mg, přibližně 18násobně vyšší, než je doporučená dávka, byly podány zdravým dospělým bez jakýchkoli nežádoucích následků. Livmarli obsahuje propylenglykol; při předávkování by mohlo dojít k předávkování propylenglykolem, zejména tehdy, pokud se přípravek Livmarli používá současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími propylenglykol (viz bod 4.4). K nežádoucím příhodám souvisejícím s možnou toxicitou propylenglykolu patří např. hyperosmolalita (případně s laktátovou acidózou), renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní renální selhání; kardiotoxicita (arytmie, hypotenze); deprese centrálního nervového systému (deprese, kóma, křeče), respirační deprese, dyspnoe; jaterní dysfunkce; hemolytická reakce (intravaskulární hemolýza) a hemoglobinurie; nebo multisystémová orgánová dysfunkce. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky možné toxicity propylenglykolu. V případě předávkování se má postupovat podle obecných podpůrných opatření a pacient má být monitorován z hlediska známek a příznaků toxicity propylenglykolu. V případě předávkování lze propylenglykol z těla vyloučit dialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest a jater, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04

Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti

Průměrná (SE) změna hladin sBA od výchozího stavu (µmol/l)

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01,  p < 0,001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Průměrná (SE) změna skóre ItchRO(Obs) od výchozího stavu

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

onemocnění). Pacienti, kteří pivotní hodnocení dokončili, mohli být převáděni do otevřeného prodlouženého klinického hodnocení (MRX-503). Cílové parametry účinnosti v hlavním klinickém hodnocení zahrnovaly změny závažnosti pruritu, hodnot žlučových kyselin v séru, výsledků jaterních testů a růstu. Cílové parametry účinnosti byly hodnoceny u pacientů s výsledky genetického testování, které odpovídaly bialelickým variantám způsobujícím PFIC (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Bylo mezi nimi více žen (53,1 %) a průměrný věk byl 4,6 roku s rozmezím od 1 roku do 15 let. Většina pacientů byla na počátku léčby léčena stabilní dávkou kyseliny ursodeoxycholové (89,1 %) nebo rifampicinu (51,6 %). Výchozí průměrná hodnota (směrodatná odchylka [SD]) parametrů jaterních testů byla následující: hodnoty žlučových kyselin v séru 263 (143) μmol/l, AST 113 (82) U/l, ALT 107 (87) U/l a TB 69,8 (70,1) µmol/l, DB 50,6 (52,4) µmol/l. Průměrná hodnota (SD) průměrného výchozího skóre závažnosti ranního pruritu ItchRO[Obs] byla 2,8 (0,87). Mezi skupinami léčby nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výchozích charakteristikách ani v parametrech onemocnění. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Rozdíl v průměrné změně celkové hodnoty žlučových kyselin v séru mezi skupinou léčenou maralixibátem a placebovou skupinou oproti výchozímu stavu do průměrné hodnoty v 18., 22. a 26. týdnu byl statisticky významný s průměrnou změnou průměrné hodnoty podle metody nejmenších čtverců oproti placebu −160 µmol/l (95% interval spolehlivosti: −220,8, −100,0) (obrázek 3).

Žlučové kyseliny v séru (μmol/l)

Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

+3 (−42,3; 48,1)

Maralixibát oproti placebu −160 (−220,8; −100,0) p < 0,0001

−157 (−200,3; −114,7)

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

Placebo T 14

T 18

T 22

T 26

Pozorované skóre ItchRO(Obs)

Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

−0,610 (−1,000; −0,221)

Maralixibát oproti placebu −1,200 (−1,727; −0,647) p < 0,0001

−1,811 (−2,178; −1,444)

Placebo

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

T 14

T 18

T 22

T 26

V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibátem a placebem. Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Typ účastníka s odpovědí Kategorie Účastníci s odpovědí na stupnici ItchRO(Obs); průměrné skóre ≤ 1 NEBO změna o ≤ −1,0 oproti výchozí hodnotě Účastník s odpovědí (%) Rozdíl v hodnotě p oproti placebu (95% interval spolehlivosti)

Maralixibát (n = 33)

63,6 0,0023

Placebo (n = 31)

25,8 37.8 (11,3; 59,4)

Explorativní analýzy ukázaly výraznější snížení (zlepšení) průměrného skóre poruch spánku ve skupině léčené maralixibátem ve srovnání s placebovou skupinou. Explorativní analýzy ukázaly zlepšení hodnot bilirubinu během léčby maralixibátem (tabulka 5). Hodnoty celkového bilirubinu mimo běžná rozmezí na počátku léčby se normalizovaly do 26. týdne u 40 % pacientů (10/25) užívajících maralixibát oproti 0 % pacientů (0/18) užívajících placebo. Ve skupině léčebné maralixibátem bylo také pozorováno výraznější zvýšení (zlepšení) z-skóre hmotnosti oproti placebové 29

skupině (změna průměrné hodnoty podle MNČ oproti placebu 0,227 (95% interval spolehlivosti: 0,012; 0,442; tabulka 5)). Tabulka 5: Funkční jaterní testy a růstové parametry pro maralixibát oproti placebu během 26 týdnů léčby u účastníků s PFIC v pivotním hodnocení (explorativní analýzy MRX502). Cílový parametr účinnosti

Placebo (n = 31)

127,3 (18,68) −7,0 (11,13)

Maralixibát (n = 33) 87,8 (10,77) 9,7 (10,36) 16,6 (−13,31; 46,60)

129,8 (18,12) −0,4 (14,91)

96,9 (9,57) 13,6 (14,05) 14,1 (−26,57; 54,69)

69,1 (13,69) 15,9 (12,37)

70,4 (11,32)

−18.3 (11,65) −34,3 (−68,06; −0,46)

50,2 (10,28) 13,5 (9,52)

50,9 (8,40)

−12,9 (8,97) −26,4 (−52,46, −0,26)

−2,06 (0,27) −0,13 (0,09)

−2,08 (0,23)

0,08 (0,09) 0,21 (−0,04; 0,5)

−1,28 (0,24) 0,12 (0,08)

−1,75 (0,23)

0,35 (0,07) 0,23 (0,01; 0,4)

SE = směrodatná chyba; MNČ = metoda nejmenších čtverců. Výchozí hodnoty jsou pozorované hodnoty. Průměrné hodnoty podle MNČ jsou průměry z 18., 22. a 26. týdne s použitím rovnoměrně váženého průměru 3 odhadů specifických pro jednotlivé návštěvy získaných analýzou opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM) se změnou oproti výchozí hodnotě jako závislou proměnnou, s fixními kategorickými účinky skupina léčby, typ PFIC, analyzovaná návštěva a interakce léčba-návštěva a se spojitými fixními kovariátami výchozí skóre a interakce výchozí skóre-návštěva. 30

Farmakokinetické vlastnosti

Většina pacientů vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u cholestatického onemocnění k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibát se vstřebává minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibátu zvýšené. FK maralixibátu však nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace dle Childa a Pugha (pacienti s cirhózou a známkami dekompenzace). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika maralixibátu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové expozici a velmi nízkému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibátu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Propylenglykol (E 1520) Dihydrát dinatrium-edetátu Sukralosa Aroma vinných hroznů Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Po prvním otevření Po prvním otevření lahvičky musí být léčivý přípravek použit do 130 dnů a uchováván při teplotě do 30 °C. Po uplynutí 130 dnů nebo doby použitelnosti přípravku, podle toho, která z možností nastane dříve, nepoužitý přípravek zlikvidujte, i když lahvička není prázdná. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

PET lahvička jantarové barvy o objemu 30 ml s předem nasazeným LDPE adaptérem a dětským bezpečnostním uzávěrem z HDPE s pěnovou vložkou, obsahující 30 ml perorálního roztoku.

Velikost balení: Jedno balení obsahuje jednu 30ml lahvičku balenou společně s třemi stříkačkami pro perorální podání k opakovanému použití (0,5 ml, 1 ml a 3 ml) s těmito stupnicemi:

0,5ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každou 0,1 ml, větší označení značkou pro přírůstky po 0,05 ml a menší označení značkou pro přírůstky po 0,01 ml.

1ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,1 ml.

3ml polypropylenová stříkačka s bílým pístem: číslice pro každý přírůstek po 0,5 ml a označení značkou pro každý přírůstek po 0,25 ml v rozsahu od 0,5 ml do 3 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam, Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1704/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Livmarli 10 mg tablety Livmarli 15 mg tablety Livmarli 20 mg tablety Livmarli 30 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Livmarli 10 mg tablety Jedna tableta obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 10 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 24,97 mg monohydrátu laktózy. Livmarli 15 mg tablety Jedna tableta obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 15 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 37,46 mg monohydrátu laktózy. Livmarli 20 mg tablety Jedna tableta obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 20 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 49,94 mg monohydrátu laktózy. Livmarli 30 mg tablety Jedna tableta obsahuje maralixibát-chlorid odpovídající 30 mg maralixibátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 74,91 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Livmarli 10 mg tablety Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 6,35 mm s vyraženým označením „MRX“ na jedné straně, „10“ na straně druhé. Livmarli 15 mg tablety Bílé až téměř bílé oválné tablety o rozměrech 4,75 mm × 10,50 mm s vyraženým označením „MRX“ na jedné straně, „15“ na straně druhé. 34

Livmarli 20 mg tablety Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 8,00 mm s vyraženým označením „MRX“ na jedné straně, „20“ na straně druhé. Livmarli 30 mg tablety Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,20 mm s vyraženým označením „MRX“ na jedné straně, „30“ na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Livmarli tablety je indikován u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších k léčbě

cholestatického pruritu u pacientů s Alagillovým syndromem (ALGS),

progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Livmarli má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s cholestatickým onemocněním jater. Hmotnost se u všech dávek, kde je uvedena, vztahuje k bázi maralixibátu. Pro pacienty, kteří nejsou schopni polykat tablety (např. pacienti používající gastrointestinální sondu, mladší děti), je přípravek Livmarli k dispozici jako perorální roztok. Během titrace dávky se doporučuje používat přípravek Livmarli perorální roztok. Alagillův syndrom (ALGS) Doporučená cílová dávka je 380 μg/kg jednou denně. Zahajovací dávka je 190 μg/kg jednou denně a má se po jednom týdnu zvýšit na 380 μg/kg jednou denně. V tabulce 1 jsou uvedeny dávky, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky z 380 µg/kg/den na 190 µg/kg/den nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučená denní dávka u pacientů s tělesnou hmotností nad 66 kg je 30 mg. Tabulka 1: Individuální dávka podle tělesné hmotnosti pacienta (ALGS) Tělesná hmotnost pacienta (kg) 33 až 43 44 až 55 56 až 65 66 nebo více

1. až 7. den (190 µg/kg jednou denně) Použijte přípravek Livmarli perorální roztok

Od 8. dne dále (380 µg/kg jednou denně) 15 mg 20 mg 25 mg 30 mg

Progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) Počáteční dávka je 285 μg/kg jednou denně a po 1–2 týdnech může být zvýšena na 285 μg/kg dvakrát denně (ráno a večer). Po 1–2 týdnech lze dávku podle snášenlivosti zvýšit na 570 μg/kg dvakrát denně, pokud je to klinicky indikováno. V tabulce 2 jsou uvedeny dávky, které mají být podány pro příslušné rozmezí tělesné hmotnosti. V případě špatné snášenlivosti má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Lze se pokusit o opětovné zvyšování dávky, podle snášenlivosti. Maximální doporučená denní dávka u pacientů s tělesnou hmotností nad 44 kg je 60 mg.

Tabulka 2: Individuální dávka podle tělesné hmotnosti pacienta (PFIC)

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 33 až 36 37 až 43 44 nebo více

Dávkování 285 µg/kg jednou denně nebo dvakrát denně Použijte přípravek Livmarli perorální roztok

Dávkování 570 µg/kg dvakrát denně 20 mg 25 mg 30 mg

U pacientů, u kterých nebyl po 3 měsících nepřetržité každodenní léčby maralixibátem zjištěn přínos léčby, se má zvážit alternativní léčba. Vynechaná dávka Pokud byla zmeškána dávka, má se vynechat a má se obnovit původní rozvrh dávkování užitím další plánované dávky. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Maralixibát nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu. Maralixibát vykazuje minimální absorpci, nízkou plazmatickou koncentraci a zanedbatelnou renální exkreci (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin tedy není úprava dávky nutná. Porucha funkce jater Maralixibát nebyl u pacientů s poruchou funkce jater dostatečně zkoumán. ALGS: Vzhledem k minimální absorpci maralixibátu není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky nutná. Pečlivé monitorování se však doporučuje u pacientů v terminálním stadiu jaterního onemocnění či s progresí do dekompenzace. PFIC: U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. U pacientů s rizikem progrese do dekompenzace se doporučuje pečlivé monitorování. Přípravek Livmarli se nesmí používat u pacientů s PFIC a těžkou poruchou funkce jater, protože u této populace nebyly bezpečnost a účinnost stanoveny (viz body 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Přípravek Livmarli tablety se nedoporučuje používat u pediatrických pacientů ve věku do 12 let. U dospívajících není úprava dávky nutná. Způsob podání Přípravek Livmarli tablety se podává perorálně, ráno v případě dávkování jednou denně, nebo ráno a večer v případě dávkování dvakrát denně, a to 30 minut před jídlem. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s PFIC, kteří mají těžkou poruchu funkce jater. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z tohoto důvodu se u pacientů s PFIC2, kteří vykazují úplnou absenci nebo nedostatečnou funkci proteinu BSEP (Bile Salt Export Pump) (tj. pacienti s podtypem BSEP3 PFIC2), neočekává odpověď na maralixibát. Při podávání maralixibátu byl hlášen jako velmi častý nežádoucí účinek průjem (bod 4.8). Průjem může vést k dehydrataci. Pacienti mají být pravidelně sledováni, aby byla během průjmových epizod zajištěna dostatečná hydratace. Pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podání tekutin nebo nutriční intervenci nebyli v klinických studiích posuzováni. U některých pacientů užívajících maralixibát byla pozorována zvýšená hodnota ALT a AST (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a během léčby maralixibátem mají být u pacientů monitorovány jaterní testy. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater / poruchou funkce jater v konečném stadiu nebyli v klinických hodnoceních posuzováni (viz body 4.2, 4.3 a 5.1). U všech pacientů se před zahájením podávání přípravku Livmarli doporučuje vyšetření hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamins (FSV) - vitamin A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a monitorování v souladu se standardní klinickou praxí. Pokud je zjištěn deficit FSV, má být předepsána suplementační léčba. Po převedení pacientů z přípravku Livmarli perorální roztok na přípravek Livmarli tablety je třeba sledováním známek a symptomů monitorovat účinnost (např. závažnost pruritu, hladinu žlučových kyselin v séru a další biochemické jaterní parametry), a pokud se účinnost neudrží, pacienty převést zpět na přípravek Livmarli perorální roztok. Pomocné látky se známým účinkem Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě studií in vitro je maralixibát inhibitor OATP2B1. Snížení perorální absorpce substrátů OATP2B1 (např. fluvastatinu nebo rosuvastatinu) v důsledku inhibice OATP2B1 v gastrointestinálním traktu nelze vyloučit. Podle potřeby zvažte monitorování účinku substrátů OATP2B1. Na základě studií in vitro je maralixibát také inhibitor CYP3A4. Nelze proto vyloučit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP3A4 (např. midazolamu, simvastatinu) a při současném podávání těchto látek se doporučuje opatrnost. U maralixibátu jako inhibitoru absorpce žlučových kyselin nebyla plně zhodnocena možná interakce se žlučovou kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). Absorpce maralixibátu je minimální, není významně metabolizován a není substrátem aktivních substrátových transportérů; proto nejsou známé současně podávané léčivé přípravky, který by měly vliv na eliminaci maralixibátu. Není známo, že by maralixibát inhiboval nebo indukoval u pacientů jiné enzymy cytochromu P450; proto se nepředpokládá, že by maralixibát těmito mechanismy ovlivňoval metabolismus současně 37

podávaných léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání maralixibátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Nepředpokládají se žádné účinky na plod během těhotenství, protože systémová expozice maralixibátu je zanedbatelná. Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Systémová expozice maralixibátu je u kojící matky zanedbatelná, a proto se žádné účinky na kojeného novorozence/dítě neočekávají. Přípravek Livmarli lze v období kojení podávat. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinku maralixibátu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Livmarli má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu V zaslepených a otevřených klinických studiích bylo perorálním roztokem maralixibátu léčeno více než 280 pacientů s cholestatickým onemocněním jater ve věku od 1 měsíce do 24 let, z toho 94 pacientů s ALGS léčených po dobu až 5 let a 134 pacientů s PFIC léčených po dobu až 7 let. Bezpečnostní profil maralixibátu je konzistentní ve všech indikacích a věkových skupinách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s ALGS a PFIC starších 12 měsíců byly průjem (36,0 %, resp. 27,7 %) následovaný bolestí břicha (29,1 %, resp. 6,4 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů s ALGS a PFIC mladších 12 měsíců byl průjem (20,0 %, resp. 23,5 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnostní profil maralixibátu u ALGS vychází ze souhrnné analýzy dat ze zhodnocení 5 klinických studií u pacientů (n = 86) ve věku od 1 roku do 17 let (medián 5 let); medián trvání expozice byl 2,5 roku (rozsah: 1 den až 5,5 roku). U PFIC je bezpečnostní profil založen především na analýze dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných dat z pivotní studie PFIC a z otevřené pokračovací studie (n = 93, s 88 pacienty léčenými doporučenou dávkou maralixibátu). Pacienti léčení maralixibátem byli ve věku od 1 do 17 let (medián 4 roky); medián délky expozice byl 83,5 týdne (rozmezí: 1,7 až 177,1 týdne). Další průkazy dlouhodobé bezpečnosti byly shromážděny u nižších dávek maralixibátu (≥ 266 μg/kg/den) v klinické studii fáze 2 (LUM001-501) a v následné otevřené dlouhodobé studii (MRX-800; celková doba expozice až 7 let). Ve věkové skupině mladší než 12 měsíců bylo doporučenými dávkami maralixibátu léčeno 17 pacientů s ALGS a 10 pacientů s PFIC (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky hlášené z těchto analýz jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky u pacientů léčených maralixibátem jsou uvedeny níže podle třídy orgánových 38

systémů MedDRA a seskupeny podle frekvence. Frekvence jsou definovány podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s ALGS a PFIC Třída orgánových systémů

Frekvence

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Nežádoucí účinky Průjem Bolest břicha Zvýšení ALT a AST

Popis vybraných nežádoucích účinků Všechny hlášené případy průjmu byly mírné až středně závažné; nežádoucí účinek silné bolesti břicha byl hlášen u 1 pacienta s ALGS. Žádný z nežádoucích účinků průjem nebo bolest břicha nebyl závažný. Doba nástupu průjmu a bolesti břicha byla ve většině případů do konce prvního měsíce léčby. U ALGS i u PFIC byl medián trvání příhod průjmu a bolesti břicha méně než 1 týden. U průjmu ani u bolesti břicha nebyla pozorována žádná závislost na dávce. Léčba byla přerušena nebo dávka byla snížena z důvodu nežádoucích gastrointestinálních účinků u 4 (4,7 %) pacientů s ALGS a u 3 (6,4 %) pacientů s PFIC, což vedlo ke zmírnění nebo odeznění nežádoucích účinků. Jeden pacient s PFIC (2.1 %) ukončil léčbu kvůli mírnému průjmu, jinak nebyl u žádného pacienta přípravek Livmarli vysazen v důsledku gastrointestinálních účinků. Pokud průjem a/nebo bolest břicha přetrvávají a není u nich zjištěna jiná příčina, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Dehydratace má být monitorována a okamžitě léčena. Pokud je podávání přípravku Livmarli přerušeno, lze jeho podávání znovu zahájit podle tolerance, až dojde ke zlepšení průjmu nebo bolesti břicha (viz bod 4.2). Zvýšení hodnot ALT a AST, částečně doprovázené zvýšením bilirubinu, bylo většinou přechodné a mírné nebo středně velké. V klinické studii srovnávající maralixibát v lékové formě perorálního roztoku a tablet nebyly u zdravých dobrovolníků, jimž byly podávány dávky 100 mg tablet přípravku Livmarli, zjištěny žádné nové nežádoucí účinky. Bezpečnostní profil maralixibátu v lékové formě tablet je podobný známému bezpečnostnímu profilu maralixibátu v lékové formě perorálního roztoku (viz bod 5.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest, ATC kód: A05AX04 Mechanismus účinku Maralixibát je minimálně absorbovaný, reverzibilní, silný selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT). Maralixibát působí lokálně v distálním ileu snížením zpětného vychytávání žlučových kyselin a zvýšením clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, čímž snižuje koncentraci žlučových kyselin v séru. Klinická účinnost u ALGS Účinnost maralixibátu (perorálního roztoku) u pacientů s ALGS byla hodnocena ve 48týdenním klinickém hodnocení, které zahrnovalo 18týdenní přípravné otevřené období s podáváním léčivé látky, 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené období s vysazením hodnocené látky a dlouhodobé otevřené pokračovací období. Do hodnocení bylo zařazeno třicet jedna pediatrických pacientů s ALGS s cholestázou a pruritem; 90,3 % pacientů dostávalo při vstupu do studie alespoň jeden přípravek k léčbě pruritu (74,2 % pacientů dostávalo rifampicin a 80,6 % pacientů dostávalo kyselinu ursodeoxycholovou). Během klinického hodnocení bylo povoleno současné použití těchto léčivých přípravků, ale během prvních 22 týdnů byly zakázány úpravy dávky. Všichni pacienti měli ALGS v důsledku mutace JAGGED1. Vylučovací kritéria zahrnovala operační přerušení enterohepatálního oběhu, jakékoli onemocnění v přítomnosti nebo v anamnéze, o němž je známo, že ovlivňuje absorpci, distribuci, metabolismus nebo exkreci léků včetně metabolismu žlučových solí ve střevě a chronický průjem vyžadující intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Po počátečním 5týdenním zvyšování dávky byla pacientům podávána po dobu 13 týdnů nezaslepená léčba maralixibátem 380 µg/kg jednou denně; u dvou pacientů byla v průběhu těchto prvních 18 týdnů otevřeného přípravného období léčba ukončena. Celkem 29 pacientů, kteří dokončili otevřenou přípravnou fázi, pak bylo randomizováno buď k další léčbě maralixibátem nebo k podávání odpovídajícího placeba (n = 16 placebo, n = 13 maralixibát) během 4týdenního dvojitě zaslepeného randomizovaného období s vysazením v 19.–22. týdnu. Všech 29 pacientů dokončilo zaslepené randomizované období s vysazením; poté všichni pacienti dostávali nezaslepený maralixibát v dávce 380 µg/kg jednou denně po dobu až 48 týdnů. Pacientům, kteří byli převedeni z placeba, byla dávka zvyšována podle harmonogramu podobného jako při zvyšování dávky na počátku léčby. Randomizovaní pacienti byli ve věku s mediánem 5 let (rozsah: 1 rok až 15 let) a 66 % z nich bylo mužského pohlaví. Výchozí průměrné parametry jaterních testů (směrodatná odchylka [SD]) byly: hladiny žlučových kyselin v séru (sBA) 280 (213) µmol/l, aspartátaminotransferáza (AST) 158 (68) U/l, alaninaminotransferáza (ALT) 179 (112) U/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 498 (399) U/l a celkový bilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Žlučové kyseliny v séru (sBA) Statisticky významné průměrné (SD) snížení sBA oproti výchozímu stavu, a sice 88 (120) a 96 (166,6) μmol/l, bylo zjištěno v 18. týdnu a ve 48. týdnu u pacientů, jimž byl podáván maralixibát. Na konci období kontrolovaného placebem byl metodou nejmenších čtverců prokázán statisticky významný rozdíl průměru (SE) mezi maralixibátem a placebem ve změně sBA od 18. týdne do 22: týdne (‑114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Když byla ve skupině s placebem na konci období s 40

vysazením znovu zahájena léčba maralixibátem, došlo ke snížení sBA na hodnoty zjištěné dříve při léčbě maralixibátem (viz obrázek 1).

Obrázek 1: Průměrná (± SE) změna sBA z výchozího stavu do konce 48. týdne, všichni pacienti

Průměrná (SE) změna hladin sBA od výchozího stavu (µmol/l)

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ** p < 0,01,  p < 0,001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Průměrná (SE) změna skóre ItchRO(Obs) od výchozího stavu

Vysazení kontrolované placebem

MRX vs. PBO 18. týden až 22. týden, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (n = 16) MRX-MRX-MRX (n = 13) Týden BL n

Změna od výchozího stavu, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibát; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; BL = výchozí stav

Během léčby maralixibátem byla v závažnosti cholesterolu a xantomů pozorována zlepšení různého stupně. Předpokládá se, že mechanismus účinku maralixibátu při bránění zpětnému vychytávání žlučových kyselin je ve všech věkových skupinách podobný. Průkaz účinnosti u pacientů s ALGS mladších než 12 měsíců je omezený. V otevřené studii s jedním ramenem byla u 8 pacientů s ALGS ve věku od 2 do 10 měsíců hodnocena změna pruritu na stupnici Clinician Scratch Scale (kde 0 = žádné a 4 = zjevné poškození kůže, krvácení a jizvení) a ve 13. týdnu byla průměrná hodnota (SD; medián; rozmezí) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 až 3,0) a průměr sBA (SD; medián; rozmezí) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 až 14,4). U dvou pacientů došlo ke zlepšení jak pruritu, tak sBA. Klinická účinnost u PFIC Účinnost maralixibátu (perorálního roztoku) byla hodnocena v 26týdenním randomizovaném, dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném hodnocení (MRX-502). Do hodnocení bylo zařazeno 93 pacientů s diagnózou PFIC ve věku > 12 měsíců až < 18 let na základě záznamu o intrahepatální cholestáze ve zdravotní dokumentaci, s perzistujícím pruritem a s výsledky funkčních jaterních testů mimo běžná rozmezí a/nebo průkazem progresivního jaterního onemocnění. Pacienti podstoupili genotypizaci k potvrzení typu PFIC. Perzistující pruritus byl definován jako > 6 měsíců s průměrným skóre pruritu na stupnici ItchRO[Obs] rovným nebo vyšším než 1,5 během 4 týdnů před zařazením do klinického hodnocení. Vyřazeni byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, anamnézou nebo přítomností jakéhokoli onemocnění, o němž je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léčiv, včetně metabolismu žlučových solí ve střevě, a pacienti s chronickým průjmem vyžadujícím intravenózní podávání tekutin nebo nutriční intervenci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 a užívali perorálně buď maralixibát v dávce 570 μg/kg (n = 47), nebo placebo (n = 46) dvakrát denně po dobu 26 týdnů s počátečním 4-6týdenním obdobím zvyšování dávky, počínaje dávkou 142 μg/kg dvakrát denně. Toto 26týdenní období klinického hodnocení dokončilo 92,5 % pacientů (44 ze 47 užívajících maralixibát a 42 ze 46 užívajících placebo), přičemž 7 pacientů z klinického hodnocení odešlo předčasně (4 po odvolání souhlasu, 1 kvůli nežádoucímu účinku – mírný průjem, 1 kvůli transplantaci jater a 1 kvůli progresi onemocnění). 42

Žlučové kyseliny v séru (μmol/l)

Obrázek 3: Pozorované průměrné hodnoty žlučových kyselin v séru v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

+3 (−42,3; 48,1)

Maralixibát oproti placebu −160 (−220,8; −100,0) p < 0,0001

−157 (−200,3; −114,7)

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

Placebo T 14

T 18

T 22

T 26

Pozorované skóre ItchRO(Obs)

Obrázek 4: Pozorovaný týdenní průměr skóre ranního denního pruritu v čase u PFIC 1, 2, 3, 4 a 6 (klinické hodnocení MRX-502)

−0,610 (−1,000; −0,221)

Maralixibát oproti placebu −1,200 (−1,727; −0,647) p < 0,0001

−1,811 (−2,178; −1,444)

Placebo

Maralixibát Týden VH Maralixibát Placebo

T 10

T 14

T 18

T 22

T 26

V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky porovnání výsledků ItchRO(Obs) mezi maralixibátem a placebem. Tabulka 4: Podíl účastníků s odpovědí u pruritu (klinické hodnocení MRX-502) Typ účastníka s odpovědí Kategorie Účastníci s odpovědí na stupnici ItchRO(Obs); průměrné skóre ≤ 1 NEBO změna o ≤ −1,0 oproti výchozí hodnotě Účastník s odpovědí (%) Rozdíl v hodnotě p oproti placebu (95% interval spolehlivosti)

Maralixibát (n = 33)

63,6 0,0023

Placebo (n = 31)

25,8 37.8 (11,3; 59,4)

Placebo (n = 31)

127,3 (18,68) −7,0 (11,13)

Maralixibát (n = 33) 87,8 (10,77) 9,7 (10,36) 16,6 (−13,31; 46,60)

129,8 (18,12) −0,4 (14,91)

96,9 (9,57) 13,6 (14,05) 14,1 (−26,57; 54,69)

69,1 (13,69) 15,9 (12,37)

70,4 (11,32)

−18.3 (11,65) −34,3 (−68,06; −0,46)

50,2 (10,28) 13,5 (9,52)

50,9 (8,40)

−12,9 (8,97) −26,4 (−52,46, −0,26)

−2,06 (0,27) −0,13 (0,09)

−2,08 (0,23)

0,08 (0,09) 0,21 (−0,04; 0,5)

−1,28 (0,24) 0,12 (0,08)

−1,75 (0,23)

0,35 (0,07) 0,23 (0,01; 0,4)

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maralixibát se vstřebává minimálně a plazmatické koncentrace jsou často po podání jedné či více dávek v terapeutickém rozmezí pod mezí detekce (0,25 ng/ml). Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na < 1 %. Srovnávací biologická dostupnost přípravku Livmarli tablety oproti přípravku Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok byla hodnocena ve studii se zdravými dobrovolníky (n = 14). Podání jednotlivé supraterapeutické dávky přípravku Livmarli tablety 100 mg na lačno vedlo ve srovnání s přípravkem Livmarli 9,5 mg/ml perorální roztok ke snížení biologické dostupnosti (AUCinf) o 23 %. Vzhledem k lokálnímu způsobu účinku není nutné, aby byl maralixibát systémově dostupný. Vliv jídla Absorpce maralixibátu je relativně vyšší při podání na lačno a úprava dávky kvůli vlivu jídla není nutná. Tablety přípravku Livmarli je však třeba užívat 30 minut před jídlem, aby potrava neměla vliv na rozpouštění in vivo (viz bod 4.2). Distribuce Maralixibát vykazuje in vitro vysokou vazbu (91 %) na lidskou plazmu. V klinickém hodnocení ADME s dávkováním maralixibátu [14C] byla radioaktivita v oběhu ve všech časových bodech pod mezí detekce. Nedochází ke zjevné kumulaci maralixibátu. Biotransformace V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity a maralixibát je v gastrointestinálním traktu minimálně metabolizován. Eliminace Maralixibát se vylučuje hlavně stolicí jako nemetabolizovaná mateřská sloučenina; močí se vylučuje 0,066 % podané dávky.

Zvláštní populace Na základě věku, pohlaví a rasy nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice maralixibátu. Porucha funkce jater Klinické studie maralixibátu zahrnovaly pacienty s ALGS a s PFIC a s určitým stupněm poruchy jater. Většina pacientů vykazovala podle klasifikace NCI‑ODWG v důsledku tohoto onemocnění určitý stupeň poruchy funkce jater. V současnosti není jasné, zda je však tato klasifikace vhodná u cholestatického onemocnění k predikci vlivu na FK této látky. Maralixibát se vstřebává minimálně a údaje na zvířatech ukazují, že hladiny v plazmě jsou velmi nízké v důsledku nízké absorpce, nikoli účinku prvního průchodu játry, a podle klasifikace NCI‑ODWG nebyly u pacientů s poruchou funkce jater plazmatické hladiny maralixibátu zvýšené. FK maralixibátu však nebyla systematicky zkoumána u pacientů hodnocených podle klasifikace dle Childa a Pugha (pacienti s cirhózou a známkami dekompenzace). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika maralixibátu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů s ESRD, ani u pacientů na hemodialýze. Nepředpokládá se však, že by vzhledem k nízké systémové expozici a velmi nízkému vylučování močí měla porucha funkce ledvin vliv na FK maralixibátu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Krospovidon (typ A) (E 1202) Oxid křemičitý (E 551) Glycerol-distearát typ I 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním víčkem obsahující 30 tablet.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam, Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1704/003 EU/1/22/1704/004 EU/1/22/1704/005 EU/1/22/1704/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Livmarli.