Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg deutivakaftoru (deutivacaftor), 20 mg tezakaftoru (tezacaftor) a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 4 mg vanzakaftoru (vanzacaftor). Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg deutivakaftoru (deutivacaftor), 50 mg tezakaftoru (tezacaftor) a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 10 mg vanzakaftoru (vanzacaftor). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety Purpurová kulatá tableta s vyraženým označením „V4“ na jedné straně a hladká na druhé straně (průměr 7,35 mm). Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety Purpurová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V10“ na jedné straně a hladká na druhé straně (15 mm × 7 mm). 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Tablety přípravku Alyftrek jsou indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u osob ve věku 6 let a starších, které mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR) (viz body 4.2 a 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Alyftrek smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp osoby s CF neznámý, je třeba provést genotypizaci přesnou a validovanou metodou, která potvrdí přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) citlivá na tuto léčbu (viz bod 5.1). Přípravek Alyftrek má být používán pouze

2

u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení. Existuje omezený počet pacientů s CF, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 4, které mohou být citlivé na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zvážena léčba, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1). Dávkování U všech pacientů se doporučuje monitorovat hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.) Dávkování pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučené dávkování pro osoby s CF ve věku 6 let a starší Tělesná Věk Denní dávka (jednou denně) hmotnost Tři tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru a 4 mg < 40 kg vanzakaftoru ≥ 6 let Dvě tablety s obsahem 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 10 mg ≥ 40 kg vanzakaftoru Každá dávka musí být užita vcelku s jídlem obsahujícím tuk, jednou denně přibližně ve stejnou dobu (viz Způsob podání). Vynechaná dávka Pokud od vynechané dávky uplynulo 6 hodin nebo méně, má být vynechaná dávka užita co nejdříve a následující den se má pokračovat podle původního schématu. Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 6 hodin, má se vynechaná dávka přeskočit a následující den se má pokračovat podle původního schématu. Souběžné použití inhibitorů CYP3A Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem nebo klarithromycinem) má být dávka snížena dle doporučení v tabulce 2 (viz body 4.4 a 4.5). Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A Tělesná Věk Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A hmotnost Dvě tablety s obsahem 50 mg Dvě tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru ≥ 6 let < 40 kg a 4 mg vanzakaftoru každý druhý a 4 mg vanzakaftoru jednou týdně den

3

Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A Tělesná Věk Středně silné inhibitory CYP3A Silné inhibitory CYP3A hmotnost Jedna tableta s obsahem 125 mg Jedna tableta s obsahem 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru ≥ 40 kg a 10 mg vanzakaftoru každý druhý a 10 mg vanzakaftoru jednou týdně den Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Mírná porucha funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) Není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) Použití se nedoporučuje. Podání D-IVA/TEZ/VNZ se má zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska jednoznačně nutné a přínos převažuje nad rizikem. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Těžká porucha funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) Nemá se používat (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin U osob s CF, které mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin, se nedoporučuje žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u dětí ve věku méně než 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií. Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nemá být používána u dětí ve věku méně než 1 rok z důvodu zjištění týkajících se bezpečnosti ve studiích s tezakaftorem na mláďatech potkanů (viz bod 5.3). Způsob podání Perorální podání. Pacienty s CF je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání. Tablety se mají užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2). V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).

4

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater Během prvních 6 měsíců léčby byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci u pacientů s již existujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj, kteří užívali léčivý přípravek obsahující kombinaci elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor, který obsahuje jednu stejnou (tezakaftor) a jednu podobnou (ivakaftor) léčivou látku jako přípravek Alyftrek. Zvýšené hodnoty aminotransferáz jsou u osob s CF běžné a byly pozorovány u některých osob s CF léčených kombinací deutivakaftoru, tezakaftoru a vanzakaftoru (D-IVA/TEZ/VNZ) (viz bod 4.8). U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byly zvýšené hladiny aminotransferáz někdy spojeny se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech osob s CF se doporučuje vyšetřit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U osob s CF s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování. Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky naznačující poškození jater (např. žloutenka a/nebo tmavá moč, nevysvětlitelná nauzea nebo zvracení, bolest v pravém horním kvadrantu nebo anorexie), má být léčba přerušena a mají být neprodleně provedena stanovení hladin sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu. V případě výskytu hodnot ALT nebo AST > 5 × horní hranice normy (upper limit of normal, ULN) nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou bilirubinu > 2 × ULN má být podávání léku přerušeno. Je třeba pozorně kontrolovat výsledky laboratorních testů, dokud abnormality neodezní. Po srovnání abnormalit je nutné zvážit přínosy a rizika další léčby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienty, u nichž po přerušení léčby dojde k jejímu obnovení, je třeba pečlivě sledovat. U osob s CF s preexistujícím pokročilým onemocněním jater (např. cirhózou, portální hypertenzí) má být D-IVA/TEZ/VNZ používán s opatrností a pouze v případě, kdy očekávané přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud dojde k použití u těchto pacientů, mají být po zahájení léčby pečlivě sledováni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienti, u kterých došlo k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor z důvodu nežádoucích účinků Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ u pacientů, u kterých došlo k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor z důvodu nežádoucích účinků. Před použitím D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů mají být zváženy přínosy a rizika. Pokud dojde k použití D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů, je nutné je pečlivě sledovat, podle jejich klinického stavu. Porucha funkce jater Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U osob s CF a středně těžkou poruchou funkce jater lze použití D-IVA/TEZ/VNZ zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska jednoznačně nutné a očekává se, že přínosy převáží nad riziky. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být D-IVA/TEZ/VNZ léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

5

Deprese a další psychiatrické poruchy U pacientů léčených D-IVA/TEZ/VNZ byly hlášeny deprese a úzkosti. V některých případech bylo zaznamenáno zmírnění příznaků po přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek, insomnie, úzkosti nebo neobvyklých změn chování a mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto příznaků upozornili svého ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8). Porucha funkce ledvin S použitím D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat opatrně (viz body 4.2 a 5.2). Mutace, které pravděpodobně nebudou citlivé na léčbu modulátorem U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu odpovídat. Klinické studie porovnávající D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del. Pacienti po transplantaci orgánů Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla zkoumána u osob s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánu. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Pokud se použije, interakce s běžně používanými imunosupresivy jsou popsány v bodě 4.5. Případy vyrážky Incidence případů vyrážky byla vyšší u žen než u mužů, zvláště u žen užívajících hormonální antikoncepci. Roli hormonální antikoncepce při výskytu vyrážky nelze vyloučit. U osob s CF užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, je třeba zvážit přerušení léčby D-IVA/TEZ/VNZ a užívání hormonální antikoncepce. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání D-IVA/TEZ/VNZ bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.8). Starší pacienti Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ nezahrnovaly dostatečný počet osob s CF ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s ivakaftorem (IVA) a s ivakaftorem (IVA) v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2). Interakce s léčivými přípravky Induktory CYP3A Očekává se, že expozice vanzakaftoru (VNZ), tezakaftoru (TEZ) a deutivakaftoru (D-IVA) se sníží při souběžném použití středně silných nebo silných induktorů CYP3A, což může potenciálně vést ke snížení účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ; proto se souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).

6

Inhibitory CYP3A Expozice VNZ, TEZ a D-IVA se zvyšují při souběžném podávání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A. Proto má být dávka při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.5). Katarakta U osob s CF ve věku do 18 let léčených režimy obsahujícími ivakaftor (IVA) byly hlášeny případy získaného zákalu čočky bez dopadu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. Vzhledem k tomu, že D-IVA je deuterovaný izotopolog IVA, doporučuje se u osob s CF mladších 18 let, které zahajují léčbu D-IVA/TEZ/VNZ, provést vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3). Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku D-IVA/TEZ/VNZ Induktory CYP3A VNZ, TEZ a D-IVA jsou substráty CYP3A. VNZ a D-IVA jsou senzitivní substráty CYP3A. Souběžné použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ. Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod 4.4). Příklady středně silných nebo silných induktorů CYP3A zahrnují: • rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) a efavirenz. Inhibitory CYP3A Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC VNZ 10,5krát, AUC TEZ 4,0krát až 4,5krát a AUC D-IVA 11,1krát. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4). Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují: • ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol • telithromycin a klarithromycin Simulace naznačují, že souběžné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A může zvýšit AUC VNZ přibližně 2,4krát až 3,9krát, AUC TEZ 2,1krát a AUC D-IVA 2,9krát až 4,8krát. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4). Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují: • flukonazol • erythromycin • verapamil 7

Při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice VNZ, TEZ a D-IVA. V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2). Ciprofloxacin Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl klinicky relevantní vliv na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že by měl mít klinicky relevantní vliv na expozici VNZ nebo D-IVA. Při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloxacinem proto není nutná žádná úprava dávky. Léčivé přípravky ovlivněné VNZ, TEZ a D-IVA Substráty CYP2C9 D-IVA může inhibovat CYP2C9, a proto se při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s warfarinem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalised ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená vlivem D-IVA/TEZ/VNZ, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností. Potenciál pro interakce s transportéry Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití se substráty P-glykoproteinu (P-gp). Souběžné podávání tezakaftoru/ivakaftoru (TEZ/IVA) s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, však zvýšilo AUC digoxinu 1,3krát. Podávání D-IVA/TEZ/VNZ může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring. Na základě údajů in vitro mají VNZ, TEZ a D-IVA nízký potenciál v klinicky relevantních koncentracích inhibovat OATP1B1. D-IVA má in vitro podobný inhibiční potenciál na OATP1B1 jako IVA. Souběžné podávání TEZ/IVA s pitavastatinem, substrátem OATP1B1, nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu. Substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) VNZ a D-IVA jsou inhibitory BCRP in vitro. Souběžné používání D-IVA/TEZ/VNZ se substráty BCRP může zvýšit expozici těmto substrátům; to však nebylo předmětem klinických studií. Při souběžném podávání se substráty BCRP je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring. Hormonální antikoncepce Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s perorální antikoncepcí. TEZ v kombinaci s IVA a samotný IVA byly studovány s ethinylestradiolem/norethisteronem a bylo zjištěno, že nemají žádný klinicky relevantní vliv na expozici perorální antikoncepci. VNZ, TEZ a D-IVA mají nízký potenciál indukovat či inhibovat CYP3A in vitro. Neočekává se, že by měly D-IVA/TEZ/VNZ vliv na účinnost perorální antikoncepce. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

8

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání D-IVA/TEZ/VNZ těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Alyftrek v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Omezené údaje naznačují, že se TEZ vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen. VNZ se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Účinek D-IVA nebyl hodnocen, nicméně omezené údaje naznačují, že se IVA vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Alyftrek. Fertilita Údaje týkající se účinku VNZ, TEZ a D-IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky D-IVA na fertilitu nebyly u potkanů hodnoceny; IVA však měl vliv na fertilitu samic a samců potkanů. VNZ a TEZ neměly u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

D-IVA/TEZ/VNZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U osob s CF užívajících TEZ/IVA v kombinaci s IVA i IVA v monoterapii byly hlášeny závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Mezi nejčastější nežádoucí účinky u osob s CF ve věku 12 let a starších léčených přípravkem Alyftrek patří bolest hlavy (15,8 %) a průjem (12,1 %). Četnost ukončení léčby v klinických studiích z důvodu nežádoucích účinků je 3,8 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byla zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (1,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (1,3 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky, které se vyskytly při užívání přípravku Alyftrek, jsou zvýšení hladiny ALT (0,4 %) a zvýšení hladiny AST (0,4 %). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klasifikace frekvence MedDRA: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

9

Tabulka 3: Nežádoucí účinky léků podle preferovaného termínu, incidence a frekvence Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích velmi časté Nazofaryngitida velmi časté * Chřipka velmi časté Rinitida časté Psychiatrické poruchy Deprese* časté * Úzkost časté * Poruchy nervového systému Bolest hlavy velmi časté Závrať velmi časté Poruchy ucha a labyrintu Bolest ucha časté Ušní diskomfort časté Tinnitus časté Překrvení bubínku časté Vestibulární porucha časté Otok ucha méně časté Respirační, hrudní a Orofaryngeální bolest velmi časté mediastinální poruchy Zduření nosní sliznice velmi časté Překrvení vedlejší nosní dutiny časté Faryngeální erytém časté Gastrointestinální poruchy Bolest břicha velmi časté * Průjem velmi časté Nauzea časté Poruchy jater a žlučových cest Zvýšené hladiny aminotransferáz velmi časté Zvýšená hladina časté alaninaminotransferázy* Zvýšená hladina časté aspartátaminotransferázy* Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka* časté Poruchy reprodukčního Útvar v prsu časté systému a prsu Zánět prsu méně časté Gynekomastie méně časté Porucha bradavky méně časté Bolest bradavky méně časté Vyšetření Bakterie ve sputu velmi časté Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy časté v krvi* * Nežádoucí reakce pozorované během klinických studií s deutivakaftorem/tezakaftorem/vanzakaftorem. Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny aminotransferáz Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 1,3 %, 2,5 % a 6,0 % v uvedeném pořadí. Incidence nežádoucího účinku zvýšení hladin aminotransferáz byla u D-IVA/TEZ/VNZ 9,0 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 1,5 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

10

V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0 %, 1,3 % a 3,8 % v uvedeném pořadí. Případy vyrážky Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt případů vyrážky (např. vyrážka, pruritická vyrážka) u přípravku D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Případy vyrážky byly obvykle mírné až středně závažné. Incidence případů vyrážky byla 9,4 % u mužů a 13,0 % u žen (viz body 4.4 a 4.5). Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Ve studiích 121-102 a 121-103 byla incidence maximálních hodnot kreatinfosfokinázy > 5 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 7,9 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 0,2 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám kreatinfosfokinázy. Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ v kohortě B1 ve studii 121-105 byly hodnoceny u 78 osob s CF ve věku od 6 let do méně než 12 let. Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ ve studiích 121-102 a 121-103 byly hodnoceny u 67 osob s CF ve věku od 12 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je u pediatrických a dospělých pacientů celkově konzistentní. Zvýšené hladiny aminotransferáz V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0,0 %, 1,3 %, a 3,8 % v uvedeném pořadí. U žádného z pacientů léčených přípravkem Alyftrek nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k ukončení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4). Vyrážka Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 4 (5,1 %) subjektů vyskytl alespoň 1 případ vyrážky. Případy vyrážky byly mírné. Tyto vyrážky nevedly k ukončení nebo přerušení léčby. Zákal čočky Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 1 (1,3 %) osoby s CF vyskytl případ zákalu čočky. Jiné zvláštní populace Bezpečnostní profil D-IVA/TEZ/VNZ byl všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, zahrnujících analýzu podle věku, pohlaví, výchozí hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) a zeměpisných oblastí. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování přípravkem Alyftrek není dostupné žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

11

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX33 Mechanismus účinku VNZ a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu selektivních mutantních forem CFTR (včetně F508del-CFTR) v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. D-IVA zvyšuje pravděpodobnost otevírání kanálu (tzv. gating) tvořeného proteinem CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem VNZ, TEZ a D-IVA je zvýšení množství a funkce CFTR na povrchu buněk, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR měřené jak pomocí transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro tak pomocí stanovení chloridů v potu (SwCl) u osob s CF. Test transportu chloridových iontů při CFTR ve folikulárních buňkách štítné žlázy potkanů (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujících mutantní CFTR Odpověď mutantního proteinu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ při transportu chloridových iontů byla zjišťována v elektrofyziologických studiích v Ussingově komoře s použitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšil transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících selektivní mutace CFTR. V podmínkách in vitro byl práh reakce CFTR na transport chloridových iontů stanoven jako čisté zvýšení nejméně o 10 % běžné hodnoty oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní nebo lze reálně očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nesouvisí velikost čisté změny oproti výchozímu stavu transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi. Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace v genu pro CFTR citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ povede u pacientů s CF ke klinické odpovědi. V tabulce 4 jsou uvedeny mutace CFTR zahrnuté do indikace k léčbě přípravkem Alyftrek. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby. Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů 1140-1151dup E116K# H939R;H949 N396Y S1159F⁎ ‡ 1461insGAT E116Q L N418S S1159P# 1507_1515del9 E1221V H949L N847S S1188L 1650C/G E1228K H954P N900K S1188P 2055del9 E1401G I1023R P1013H S1251N⁎ 2183A→G E1409K I105N P1013L S1255P 2789+5G→A† E1433K I1051V P1021L S13F 2851A/G E193K# I1139V# P1021T S13P 293A→G E217G I119M P1050A S1362N 3007del6 E257G I119V P111A S158G 3131del15 E264V I1203V P111L S158N 3132T→G E279D I1230T P1372T S158R 3141del9 E282D I1234L P140S S158T I1234Vdel6a P205S# 3143del9 E292K S182R 314del9 E384K a P355L S18I 12

Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů 3195del6 E403D# I125T P41R S18N 3199del6 E474K I1269N# P439S S308P 3272-26A→G† E479D I1366N# P477S S341P E527G P499A S364P 3331del6 I1366T E528A P499S S42F 3410T→C I1398S # E56K P574H S434P 3523A→G I148L E588K P5L# S485C 3601A→C I148N E588V# S492F 3761T→G I148T;H609 P67L# E60K# P731L S50P 3791C/T R‡ P750L E725K I175V# S519G 3849+10kbC→T† 3850G→A I203M P798S E822K# S531P 3978G→C I331N E826K P988R S549I 4193T→G I336K⁎ E831X† P99L S549N⁎ # # 546insCTA E92K I336L S549R⁎ P99R # I444S 548insTAC F1016S S557F Q1012P I444T 711+3A→G† S589I F1052V# Q1100P A1006E# F1074L# I497S S589N# Q1209P A1018E F1078S S624R I502N Q1238R A1025D F1099L# S686Y I502T⁎ Q1291H A1067P S737F# F1107L I506L Q1291R# # A1067T F1286S I506T Q1309H S821G A1067V F191V# I506V Q1313K S898R A107G F200I I506V;D116 Q1352H S912L# # ‡ A1081V F311del S912L;G1244 8G Q151K A1087P V‡ F311L# I521S Q179K A1136T I530N F312del S912T Q2X A120T# I539T F433L S912W Q237E# Q237H# A1285G I556V F508C;S1251N‡ # S945L⁎ ⁎ A1285V F508del Q237P S955P I586V ‡ # A1319E Q30P S977F# F508del;R1438W I601F A1364V Q359K/T360K‡ F575Y# I601T S977F;R1438 A1374D I616T W‡ F587I Q359R# Q372H T1036I A141D I618N F587L Q452P T1036N# A1466S I618T# F693L(TTG) Q493L I86M T1057R A155P F834L Q493R I980K# T1086A A209S F87L # Q552P T1086I I982M A234D F932S A234V Q715H T1246I I991M F994C A238V Q799K T1299I K1060T# G1047D A300D K1080Q Q890R T1299K G1047R A309D K162E Q98P T1396P G1061R A349V# K464E Q98R# T164P G1069R# K464N A357T G1123R R1048G T338I# T351I K481E A455E⁎ G1127E R1066C T351S A455V K522E G1173S R1066G T351S;R851L A457P K522Q G1237V R1066H⁎ ‡ A457T R1066L K536E G1244E⁎ A462P R1066M G1244R T388M K564E A46D R1066P G1247R T465I K598E A46V R1070P G1249E T465N K68E A534E R1070Q# G1249R# T501A K951E G1265V R1070W# A554E# T582I L100V G126D# A559T R1097H T582S L1011S A559V R1128G G1298V T604I L102R # A561E G1349D R1162Q T896I 13

Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů A566D G149R L102R;F101 R117C T908N A613T G149R;G576A;R66 6S‡ R117C;G576A;R668 T990I A62P 8C‡ C‡ V1008D L1040F # A72D V1010D G178E L1065P R117G# A872E V1108L L1065R G178R# R117H # ⁎ # G194R A959V V1114L L1077P R117L G194V# L1227S R117L;L997F‡ A9V V1153E# # L1260P G213E R117P V11I C128R L1324P# G213E;R668C‡ V1240G# R1239S C1355F R1283G L1335F V1293G# c.1367_1369dupTT G213V # # V1293I R1283M G226R L1335P G # V1318A L1339F R1283S G239R C225R V1415F L137P R1422W G241W C225Y V201M# L137R R1438W G253R C491R L1388P R1453W V232A G27E C590Y L145H R170C V232D# G27R C76W V317A L145V R248K G314A C866W # # V322M L1480P R248T G314E C866Y V392G G314R L159S R258G# CFTRdup22,23 V393L G424S L15P# R297Q CFTRdup1-3 V456A G437D L15P;L1253 R31L# D110E# D110H# R334L# V456F G451V F‡ D110N L165S R334Q# V520F G461R § D112N L167R R334W V520I G461V D1152A L183I R347H# V562I;A1006 G463D D1152H⁎ L206W⁎ R347L# E‡ G463V ⁎ D1154G L210P R347P V562L G480C D1154N L227P V591A R352G G480D D1168G L293P V603F R352Q⁎ G480S # # D1270N L327P V855I R352W G500D L32P V915L D1270Y R3M G544S L333F V920L D1305E R516G G545R L333H V920M D1312G R516S G551A L346P# V93D D1377H R553Q# G551D⁎ G551R L365P R555G V938G D1445N G551S# L441P R55K V93G D192G# ‡# L453S R560S D192N G576A;R668C W1098C⁎ ‡ G576A;S1359Y W1282G L467F R560T D249Y W1282R⁎ G622D# L558F R600S D373N G622V W202C L568F R709Q D426N G628A W361R L594P R74Q# D44G G628R W496R R74Q;R297Q‡ L610S D443Y# D443Y;G576A;R66 G723V R74Q;V201M;D127 W79R L619S G85E⁎ Y1014C# 8C‡ # 0N‡ L633P # D513G G85V R74W Y1014DEL L636P D529G G91R Y1032C# R74W;D1270N‡# L88S D537N G930E R74W;R1070W;D12 Y1032N L927P D565G G970D# Y1073C L967F;L109 70N‡ ‡ ‡ G970S R74W;S945L D567N Y1092H 6R G970V L973F R74W;V201M‡# D572N Y109C H1054D⁎ L986P R74W;V201M;D127 Y109H D579G# M1028R 0N‡# D58H H1054Y Y109N# ⁎ M1101K D58V H1079P R74W;V201M;L997 Y122C D614G# H1085P F‡ Y1381H M1101R D651H H1085R M1137R Y161C 14

Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů D651N H1197L M1137V R74W;V201M;Q126 Y161D D806G H1375N M1157I 8R‡ Y161S# # # D828G H1375P M1210K R751L Y301C D891G M1354T Y517C H1375R R75L D924N# M150K Y563N⁎ H139L R75Q;L1065P‡ ‡ D979A R75Q;N1088D Y569C M150R H139R D979V# Y569H R75Q;S549N‡ M152L H139Y Y577F D985H R765S M152V# H146R Y84H D985Y R766K M265R# H147del Y89C D993A R792G# M348K H147P R792Q Y913C D993G M394L H199Q R810G Y913S D993Y M469V H199R R851L Y919C deltaM1140 M498I H199Y R933G# E1104K M595V H609L S1045Y E1104V M952I# H609R S108F M952T# E1123del H620P M961L S1118F E1126K H620Q # N1088D S1141N H939R N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287K N287Y Existují osoby s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 4. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Alyftrek, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem. ⁎

Mutace podpořené klinickými údaji. Nekanonické sestřihové mutace, u nichž je účinnost extrapolována z klinických údajů jiných modulátorů CFTR, protože tyto mutace nelze podrobit testu na FRT buňkách ‡ Komplexní/složené mutace, kdy jedna alela genu CFTR má více mutací; mohou existovat nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. ¶ Údaje o N1303K jsou extrapolovány na základě klinických dat o IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a podpořeny údaji z testu na lidském bronchiálním epitelu (Human Bronchial Epithel, HBE). # Mutace extrapolované na základě testu provedeného na buňkách FRT s TEZ/IVA nebo IVA v monoterapii, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. § Předpokládá se, že R334W je citlivá na základě extrapolace klinických údajů z publikované literatury s IVA/TEZ/ELX. †

Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT s DIVA/TEZ/VNZ, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.

15

Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridů v potu Ve studii 121-102 (osoby s CF, heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a není citlivý na jiné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro), byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; p < 0,0001). Ve studii 121-103 (osoby s CF, homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del) byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; p = 0,0034). V kohortě B1 studie 121-105 (osoby s CF ve věku 6 let až méně než 12 let s alespoň jednou mutací, která je citlivá na IVA/TEZ/ELX) byla průměrná absolutní změna SwCl od výchozího stavu do 24. týdne -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3). Účinky na kardiovaskulární systém Účinek na QT interval Při expozicích odpovídajících až 6násobku expozic pozorovaných při maximální doporučené dávce VNZ a dávkách odpovídajících až 3násobku maximálních doporučených dávek TEZ a D-IVA nebyl interval QT/QTc u zdravých subjektů prodloužen v žádném klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, studiích fáze 3 kontrolovaných IVA/TEZ/ELX (studie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let jsou podloženy důkazy ze studií D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších (studie 121-102 a 121-103) a dalšími údaji z otevřené studie fáze 3 (kohorta B1 studie 121-105). Studie 121-102 a 121-103 Studie 121-102 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, heterozygotních nosičů mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a nereaguje na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro. Celkem 398 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 30,8 let (rozmezí 12,2 let až 71,6 let; 14,3 % mladších 18 let), 41 % žen a 59 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV1 67,1 procentního bodu (rozmezí: 28,0 až 108,6), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 84,4 (rozmezí 22,2 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 53,9 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l). Studie 121 103 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, které měly jeden z následujících genotypů: homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del. Celkem 573 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 33,7 let (rozmezí 12,2 let až 71,2 let; 13,8 % mladších 18 let), 48,9 % žen a 51,1 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí 16

hodnota ppFEV1 66,8 procentního bodu (rozmezí: 36,4 až 112,5), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 85,7 (rozmezí 27,8 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 42,8 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,3 mmol/l). V obou studiích primární cílový parametr hodnotil non-inferioritu absolutní změny ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil superioritu v průměrné absolutní změně SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne. Souhrn klíčových výsledků účinnosti pro studie 121-102 a 121-103 viz tabulka 5. Tabulka 5: Analýzy účinnosti ze studií 121-102 a 121-103 Studie 121-102 Analýza*

D-IVA/TEZ/ VNZ

Průměr (SD)

Studie 121-103

IVA/TEZ/ELX n = 202

D-IVA/TEZ/ VNZ

IVA/TEZ/ELX n = 289

67,0 (15,3)

67,2 (14,6)

67,2 (14,6)

66,4 (14,9)

n LS průměr (SE) Rozdíl LS průměrů, 95% CI p-hodnota (jednostranná) noninferiority†

187 0,5 (0,3)

193 0,3 (0,3)

268 0,2 (0,3)

276 0,0 (0,2)

Průměr (SD)

53,6 (17,0)

54,3 (18,2)

43,4 (18,5)

42,1 (17,9)

n LS průměr (SE) Rozdíl LS průměrů, 95% CI p-hodnota (oboustranná)

185 -7,5 (0,8)

194 0,9 (0,8)

270 -5,1 (0,7)

276 -2,3 (0,7)

Počet příhod Roční incidence příhod Rozdíl v incidenci, 95% CI n LS průměr (SE)

67

90

86

79

0,32

0,42

0,29

0,26

Statistika

n = 196

n = 284

Primární Výchozí ppFEV1 (procentní body) Absolutní změna ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne (v procentních bodech)

0,2 (-0,7; 1,1)

0,2 (-0,5; 0,9)

< 0,0001

< 0,0001

Klíčové sekundární Výchozí hodnota SwCl (mmol/l) Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne (mmol/l)

-8,4 (-10,5; -6,3)

-2,8 (-4,7; -0,9)

< 0,0001

0,0034

Další sekundární § Počet plicních exacerbací do 52. týdne Absolutní změna skóre CFQ-R RD od výchozí hodnoty do 24. týdne (body)

-0,10 (-0,24; 0,04) 186 0,5 (1,1)

Rozdíl LS průměrů, 95% CI

192 -1,7 (1,0)

2,3 (-0,6; 5,2)

0,03 (-0,07; 0,13) 268 -1,2 (0,8)

270 -1,2 (0,8)

-0,1 (-2,3; 2,1)

ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); CFQ-R RD revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised); SwCl: chloridy v potu Poznámka: Analýzy byly založeny na úplném souboru pro analýzu (full analysis set, FAS). FAS byl definován jako všechny randomizované subjekty se zamýšlenou mutací alely CFTR, jimž byla podána alespoň 1 dávka studijní léčby. * Pro stanovení výchozího stavu léčby bylo použito 4týdenní zaváděcí období léčby IVA/TEZ/ELX. † Předem stanovené meze non-inferiority byly -3,0 procentního bodu. § Nebylo kontrolováno z hlediska multiplicity.

Ve studiích 121-102 a 121-103 se průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ppFEV1 a absolutní změna oproti výchozí hodnotě chloridů v potu ve 24. týdnu udržely až do 52. týdne.

17

Studie 121-105 Studie 121-105 byla otevřená studie u osob s CF s alespoň jednou mutací citlivou na IVA/TEZ/ELX. Kohorta B1 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u celkem 78 osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 9,1 roku (rozmezí 6,2 až 12,0 roku), 43,6 % žen, 56,4 % mužů) během 24týdenního období léčby. V kohortě B1 všichni účastníci na začátku léčby užívali IVA/TEZ/ELX. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1 při užívání IVA/TEZ/ELX byla 99,7 procentního bodu (rozmezí: 29,3 až 146,0), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX bylo 84,8 (rozmezí 16,7 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX byla 40,4 mmol/l (rozmezí: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l). V kohortě B1 ve studii 121-105 byly primárními cílovými parametry bezpečnost a snášenlivost. Cílové parametry účinnosti zahrnovaly absolutní změnu ppFEV1, absolutní změnu SwCl, absolutní změnu skóre respirační domény CFQ-R a počet plicních exacerbací (PEx) do 24. týdne. Souhrn klíčových výsledků účinnosti je uveden v tabulce 6. Tabulka 6: Analýzy účinnosti, studie 121-105 (kohorta B1) Statistika

D-IVA/TEZ/VNZ n = 78

Výchozí hodnota ppFEV1

Průměr (SD)

99,7 (15,1)

Výchozí hodnota SwCl

Průměr (SD)

40,4 (20,9)

LS průměr (95% CI)

0,0 (-2,0; 1,9)

LS průměr (95% CI)

-8,6 (-11,0; -6,3)

LS průměr (95% CI)

3,9 (1,5; 6,3)

Roční incidence příhod

0,15

Analýza Sekundární účinnost

Absolutní změna hodnoty ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne (procentní body) Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne (mmol/l) Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do 24. týdne (body) Počet plicních exacerbací do 24. týdne

CI: Interval spolehlivosti; ppFEV1: hodnota usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; SD: směrodatná odchylka; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s D-IVA/TEZ/VNZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě cystické fibrózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika VNZ, TEZ a D-IVA je u zdravých dospělých osob a osob s CF podobná. Po zahájení podávání D-IVA/TEZ/VNZ jednou denně dosáhnou plazmatické koncentrace ustáleného stavu do 20 dnů u VNZ, do 8 dnů u TEZ a do 8 dnů u D-IVA. Při podávání D-IVA/TEZ/VNZ do dosažení ustáleného stavu je poměr akumulace na základě AUC přibližně 6,09 pro VNZ; 1,92 pro TEZ a 1,74 pro D-IVA. Klíčové farmakokinetické parametry D-IVA/TEZ/VNZ v ustáleném stavu u osob s CF ve věku 12 let a starších jsou uvedeny v tabulce 7.

18

Tabulka 7: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry VNZ, TEZ a D-IVA v ustáleném stavu u osob s CF ve věku 12 let a starších Dávka Léčivá látka Cmax (μg/ml) AUC0-24h (μg∙h/ml) VNZ 0,812 (0,344) 18,6 (8,08) D-IVA 250 mg /TEZ TEZ 6,77 (1,24) 89,5 (28,0) 100 mg /VNZ 20 mg 39,0 (15,3) D-IVA 2,33 (0,637)

SD: směrodatná odchylka; Cmax: maximální pozorovaná koncentrace; AUC0-24: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state).

Absorpce VNZ, TEZ a D-IVA se vstřebávají s mediánem (rozmezí) doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 7,80 hodin (3,70 až 11,9 hodin), 1,60 hodin (1,40 až 1,70 hodin), a 3,7 hodin (2,7 až 11,4 hodin) v uvedeném pořadí. Expozice VNZ (AUC) se zvyšuje přibližně 4násobně až 6násobně při podávání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno. Expozice D-IVA se zvyšuje přibližně 3násobně až 4násobně při podání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno, zatímco jídlo nemá klinicky významný vliv na expozici TEZ (viz bod 4.2). Distribuce VNZ a D-IVA jsou z > 99 % vázány na plazmatické bílkoviny, především na albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein. TEZ je z přibližně 99 % vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin. Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byl průměrný (SD) zdánlivý distribuční objem 90,4 l (31,3) pro VNZ, 123 l (43,2) pro TEZ a 157 l (47,3) pro D-IVA. VNZ, TEZ and D-IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů. Biotransformace VNZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. VNZ nemá žádné významné cirkulující metabolity. TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ. D-IVA je primárně metabolizován CYP3A4/5 za vzniku dvou hlavních cirkulujících metabolitů, M1-D-IVA a M6-D-IVA. M1-D-IVA má přibližně pětinovou účinnost oproti D-IVA a je považován za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-D-IVA není považován za farmakologicky aktivní. Eliminace Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byly průměrné (SD) zdánlivé hodnoty clearance 1,18 (0,455) l/hod pro VNZ, 0,937 (0,338) l/hod pro TEZ a 6,52 (2,77) l/hod pro D-IVA. Průměrné (SD) terminální poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ jsou přibližně 54,0 (10,1) hodiny; 92,4 (23,1) hodiny a 17,3 (2,67) hodiny v uvedeném pořadí. Na základě populační farmakokinetické analýzy jsou průměrné (SD) efektivní poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF přibližně 92,8 (30,2) hodiny; 22,5 (5,85) hodiny a. 19,2 (8,71) hodiny v uvedeném pořadí.

19

Vylučování Po perorálním podání samotného 14C-VNZ byla většina radioaktivity (91,6 %) vyloučena stolicí, především ve formě metabolitů. Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky. Předklinické údaje ukazují, že většina 14C-D-IVA se vylučuje stolicí. Hlavními vylučovanými metabolity D-IVA byly M1-D-IVA a M6-D-IVA. Na základě podobné struktury (deuterovaný izotopolog) a neklinických údajů se očekává, že vylučování D-IVA u člověka bude podobné jako u IVA. Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Eliminace IVA a jeho metabolitů močí byla minimální (v moči bylo nalezeno pouze 6,6 % IVA). Porucha funkce jater D-IVA/TEZ/VNZ nebyl zkoumán u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) Po podání jedné dávky D-IVA/TEZ/VNZ měly subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 30 % nižší celkovou expozici VNZ, srovnatelnou celkovou expozici TEZ a o 20 % nižší celkovou expozici D-IVA ve srovnání se zdravými subjekty srovnatelnými podle demografických údajů. Porucha funkce ledvin Vylučování VNZ, TEZ a D-IVA močí je zanedbatelné (viz Eliminace). VNZ samotný nebo v kombinaci s TEZ a D-IVA nebyl zkoumán u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 30 ml/min) nebo u osob s CF s konečným stadiem onemocnění ledvin. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice VNZ je podobná u pacientů s mírnou (n = 126; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší). Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice TEZ byla podobná u pacientů s mírnou (n = 172; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší). Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice D-IVA byla podobná u pacientů s mírnou (n = 132; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší) (viz bod 4.2). Rasa Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 664) a jiné než europoidní rasy (n = 44) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici VNZ. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 9 černochů nebo Afroameričanů, 7 Asijců, 7 osob s kombinovaným rasovým původem, 2 americké indiány nebo aljašské domorodce, 2 osoby s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny.

20

Velmi omezené populační farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (n = 652) a jiné než europoidní rasy (n = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 670) a jiné než europoidní rasy (n = 41) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku D-IVA. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 18 černochů nebo Afroameričanů, 2 Asijce, 3 osoby s kombinovaným rasovým původem, 1 osobu s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny. Pohlaví Na základě populační farmakokinetické analýzy neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici VNZ (433 mužů oproti 275 ženám), TEZ a D-IVA mezi muži a ženami. Starší pacienti Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ zahrnovaly 2 osoby s CF ve věku 65 let a starších. Tento počet nebyl dostatečný na to, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších osob s CF (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace s CF ve věku od 6 let do méně než 18 let Expozice VNZ, TEZ a D-IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 8. Expozice VNZ, TEZ a D-IVA ve věkové skupině od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u dospělých s CF. Tabulka 8: Průměrné (SD) expozice vanzakaftoru, tezakaftoru a deutivakaftoru podle věkových skupin VNZ TEZ M1-TEZ D-IVA Věková Tělesná Dávka AUC0-24h AUC0-24h AUC0-24h, ss AUC0-24h skupina hmotnost (μg h/ml) (μg h/ml) (μg h/ml) (μg h/ml) VNZ 12 mg jednou denně/ < 40 kg TEZ 60 mg 13,0 (4,90) 69,1 (20,7) 163 (42,2) 30,2 (11,6) (n = 70) jednou denně/ D-IVA 150 mg jednou denně 6 let až < 12 let VNZ 20 mg jednou denně/ > 40 kg TEZ 100 mg 18,6 (7,49) 101 (33,7) 162 (51,5) 48,5 (18,7) (n = 8) jednou denně/ D-IVA 250 mg jednou denně VNZ 20 mg 12 let až 15,8 (6,52) 93,0 (32,5) 149 (41,2) 37,1 (15,3) jednou denně/ < 18 let (n = 66) TEZ 100 mg jednou denně/ D-IVA 250 mg ≥ 18 let 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 130 (35,2) 39,3 (15,3) (n = 414) jednou denně SD: Směrodatná odchylka; AUC0-24h: Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu

21

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vanzakaftor Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Fertilita a těhotenství VNZ nebyl teratogenní u potkanů v dávce 10 mg/kg/den a u králíků v dávce 40 mg/kg/den (přibližně 30násobek a 22násobek MRHD na základě AUC VNZ). VNZ neměl žádné účinky na fertilitu a raný embryonální vývoj u potkanů při perorálních dávkách až do 12,5 mg/kg/den u samců a 10 mg/kg/den u samic (přibližně 19násobek MRHD u samců a 30násobek MRHD u samic na základě AUC vanzakaftoru). U březích potkanů byl pozorován přestup VNZ přes placentu. Tezakaftor Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu. Studie juvenilní toxicity na potkanech exponovaných v období od 7. do 35. postnatálního dne (PND 735) prokázaly mortalitu a moribunditu i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně dvojnásobkem zamýšlené expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit, M1-TEZ, jsou substráty P-glykoproteinu. Nižší hladiny aktivity P-glykoproteinu v mozku u mladších potkanů měly za následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění pravděpodobně nejsou relevantní pro indikovanou pediatrickou populaci ve věku od 6 let, u níž jsou hladiny exprese P-glykoproteinu ekvivalentní hladinám pozorovaným u dospělých Fertilita a těhotenství TEZ neměl žádné účinky na fertilitu a raný embryonální vývoj u potkanů při perorálních dávkách až do 200 mg/kg/den u samců a 100 mg/kg/den u samic (přibližně 3násobek MRHD u samců a 3násobek MRHD u samic na základě AUC tezakaftoru). Deutivakaftor D-IVA je deuterovaný izotopolog IVA, přičemž profily toxicity těchto látek byly porovnány na základě 13týdenní studie toxicity na potkanech. Pro D-IVA nebyly provedeny žádné další studie toxicity, protože údaje o toxicitě ze studií IVA jsou považovány za dostatečné k prokázání profilu toxicity D-IVA. V případě IVA neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Fertilita a těhotenství (IVA) Hodnota fertility NOAEL byla 100 mg/kg/den (8násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (5násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů. 22

V prenatální a postnatální studii došlo působením IVA ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny expozice odpovídající přibližně 5násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých osob při MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu. Mláďata Nálezy katarakty byly pozorovány u mláďat potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších (0,3násobek MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů). Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla do určité míry exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4). Deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, jejichž součástí bylo souběžné podávání VNZ, TEZ a D-IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza (E 464) Acetát-sukcinát hypromelózy Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Potahová vrstva tablety Karmín (E 120) Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) Hyprolóza (E 463) Hypromelóza (E 464) Červený oxid železitý (E 172) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety 3 roky Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety

23

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tepelně tvarovaný blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí hliníkovou fólií blistru. Velikosti balení Potahované tablety s obsahem 125 mg deutivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 10 mg vanzakaftoru Velikost balení přípravku Alyftrek: 56 tablet (4 blistry, každý se 14 tabletami) Potahované tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru / 20 mg tezakaftoru / 4 mg vanzakaftoru Velikost balení přípravku Alyftrek: 84 tablet (4 blistry, každý s 21 tabletami) 6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. června 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/en.

24

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

25

A.

VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Severní Irsko BT63 5UA Velká Británie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky; • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

26

•

Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření: Popis Poregistrační studie účinnosti (PAES) (VX24-121-107): S cílem dále charakterizovat účinnost a bezpečnost kombinace deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor při léčbě cystické fibrózy u osob ve věku 6 let a starších, které mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (CFTR), včetně osob, které mají dvě mutace jiné než F508del (např. N1303K, nekanonický sestřih a mutace podpořené údaji na FRT buňkách), má MAH provést a předložit výsledky neintervenční studie založené na údajích z registru pacientů podle dohodnutého protokolu.

27

Termín splnění Závěrečná CSR Prosinec 2030

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

28

A. OZNAČENÍ NA OBALU

29

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA (VÍCEJAZYČNÉ BALENÍ)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 10 mg vanzakaftoru.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tablety spolkněte vcelku. Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku. Užívejte dvě tablety jednou denně Otevřete Zavřete zasunutím této části 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

30

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/25/1943/002

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tablety

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

31

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTROVÁ FÓLIE (VÍCEJAZYČNÉ BALENÍ)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tablety deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ

Po Út St Čt Pá So Ne

32

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA (VÍCEJAZYČNÉ BALENÍ)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 4 mg vanzakaftoru.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

84 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tablety spolkněte vcelku. Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku. Užívejte tři tablety jednou denně Otevřete Zavřete zasunutím této části 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

33

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/25/1943/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tablety

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

34

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTROVÁ FÓLIE (VÍCEJAZYČNÉ BALENÍ)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tablety deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ

Po Út St Čt Pá So Ne

35

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

36

Příbalová informace: informace pro pacienta Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety deutivakaftor (deutivacaftor)/tezakaftor (tezacaftor)/vanzakaftor (vanzacaftor) Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. • Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Alyftrek a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alyftrek užívat Jak se přípravek Alyftrek užívá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Alyftrek uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Alyftrek a k čemu se používá

Alyftrek je tableta, která obsahuje tři léčivé látky: deutivakaftor, tezakaftor a vanzakaftor. Přípravek Alyftrek je určen pro osoby ve věku 6 let a starší, kteří mají CF s alespoň jednou mutací v genu CFTR (gen pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy) citlivou na léčbu přípravem Alyftrek. Cystická fibróza (CF) je dědičné onemocnění, při kterém se mohou plíce a trávicí systém ucpávat hustým lepkavým hlenem. Přípravek Alyftrek je určen k dlouhodobé léčbě. Přípravek Alyftrek působí na bílkovinu zvanou CFTR. Tato bílkovina je u některých osob s CF, kteří mají mutaci v genu CFTR, poškozená. Vanzakaftor a tezakaftor zvyšují množství bílkoviny CFTR na povrchu buněk, zatímco deutivakaftor zlepšuje funkci této bílkoviny. Přípravek Alyftrek napomáhá dýchání tím, že zlepšuje funkci plic. Můžete také zaznamenat, že nejste tak často nemocný(á) nebo že je pro Vás jednodušší přibrat na váze. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alyftrek užívat

Neužívejte přípravek Alyftrek • jestliže jste alergický(á) na deutivakaftor, tezakaftor, vanzakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se tato informace na Vás vztahuje, poraďte se se svým lékařem a tablety neužívejte.

37

Upozornění a opatření •

U některých pacientů užívajících ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor, což je léčivý přípravek, který má stejné nebo podobné složky jako Alyftrek, bylo pozorováno poškození jater a zhoršení funkce jater u osob s onemocněním jater i bez něj. Zhoršení funkce jater může být závažné a může vyžadovat transplantaci.

•

Poraďte se se svým lékařem, pokud máte poruchu funkce jater nebo jste ji měl(a) v minulosti. Před zahájením léčby přípravkem Alyftrek a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní testy ke kontrole funkce jater, obzvlášť pokud jste v minulosti při krevním vyšetření měl(a) zvýšené hladiny jaterních enzymů. Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou u pacientů s CF a u pacientů užívajících přípravek Alyftrek časté. Pokud máte jakékoli známky poruchy funkce jater, informujte ihned svého lékaře. Tyto známky jsou uvedeny v bodě 4. •

Během užívání přípravku Alyftrek byly u pacientů hlášeny deprese a úzkost. Ihned se poraďte se svým lékařem, pokud se u Vás (nebo u někoho, kdo tento přípravek užívá) objeví jakýkoli z následujících příznaků, který může být známkou deprese nebo jiných psychiatrických poruch: posmutnělá nebo změněná nálada, úzkost, pocity emoční nepohody nebo myšlenky na sebepoškození nebo na sebevraždu, potíže se spánkem a/nebo neobvyklé chování (viz bod 4).

•

Pokud máte poruchu funkce ledvin nebo jste ji měl(a) v minulosti, poraďte se se svým lékařem.

•

Pokud se u Vás vyskytují dvě mutace třídy I (mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), nemáte přípravek Alyftrek užívat, protože se neočekává, že Vaše onemocnění bude na tuto léčbu reagovat.

•

Před zahájením léčby přípravkem Alyftrek se poraďte se svým lékařem, pokud jste podstoupil(a) transplantaci orgánů.

•

Pokud jste dříve užíval(a) jiný přípravek s tezakaftorem nebo ivakaftorem a dočasně nebo trvale jste jej přestal(a) užívat kvůli nežádoucím účinkům, poraďte se se svým lékařem. Je možné, že Vás lékař bude kontrolovat častěji.

•

Poraďte se se svým lékařem, pokud používáte hormonální antikoncepci (prostředek pro kontrolu početí) – například ženy užívající antikoncepční pilulky. Může to znamenat, že se u Vás s vyšší pravděpodobností vyskytne při užívání přípravku Alyftrek vyrážka. Pokud se u Vás během užívání přípravku Alyftrek vyskytne vyrážka, informujte svého lékaře.

•

Je možné, že před zahájením léčby přípravkem Alyftrek a v jejím průběhu u Vás lékař provede vyšetření očí. U některých dětí a dospívajících léčených ivakaftorem, což je podobná látka jako deutivakaftor (jedna z léčivých látek přípravku Alyftrek) se objevilo zakalení oční čočky (šedý zákal, katarakta) bez jakéhokoli vlivu na zrak.

Děti mladší 6 let Přípravek Alyftrek nepodávejte dětem mladším 6 let, jelikož není známo, zda je tento léčivý přípravek v této věkové skupině bezpečný a účinný. Další léčivé přípravky a přípravek Alyftrek Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou ovlivnit působení přípravku Alyftrek nebo způsobit vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Zejména informujte svého lékaře, 38

pokud užíváte níže uvedené léčivé přípravky. Pokud kterýkoli z těchto léků užíváte, může lékař změnit dávku některého z nich. • Antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí). Mezi ně patří flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol a vorikonazol. • Antibiotika (používaná k léčbě bakteriálních infekcí). Mezi ně patří klarithromycin, erythromycin, rifampicin, rifabutin a telithromycin. • Antiepileptika (používaná k léčbě epileptických záchvatů nebo záchvatů křečí). Mezi ně patří karbamazepin, fenobarbital a fenytoin. • Rostlinné přípravky. Mezi ně patří třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). • Imunosupresiva (používaná po transplantaci orgánů). Mezi ně patří cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus. • Srdeční glykosidy (používané k léčbě některých onemocnění srdce). Mezi ně patří digoxin. • Antikoagulancia (používaná k prevenci tvorby krevních sraženin). Mezi ně patří warfarin. • Léčivé přípravky k léčbě cukrovky. Mezi ně patří glimepirid a glipizid. • Léčivé přípravky ke snížení krevního tlaku. Mezi ně patří verapamil. Přípravek Alyftrek s jídlem a pitím V průběhu léčby nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu, protože taková jídla a takové nápoje mohou zesílit nežádoucí účinky přípravku Alyftrek tím, že se zvýší množství přípravku Alyftrek v těle. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. • Těhotenství: Lékař Vám pomůže se rozhodnout, co je pro Vás a Vaše dítě nejlepší. • Kojení: Tezakaftor byl detekován u kojených dětí. Není dostatek informací, aby bylo možné určit, zda vanzakaftor nebo deutivakaftor přechází do mateřského mléka; ivakaftor však byl detekován u kojených dětí. Lékař zváží přínos kojení pro Vaše dítě a výhody léčby pro Vás a pomůže Vám s rozhodnutím, zda ukončit kojení nebo léčbu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Alyftrek může způsobit závratě. Pokud máte závrať, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole ani neobsluhujte stroje až do odeznění příznaků. Alyftrek obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek Alyftrek užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Tablety Alyftrek se dodávají ve dvou různých silách. Váš lékař určí, jaká dávka je pro Vás vhodná. Doporučená dávka pro osoby ve věku 6 let a starší: Tělesná hmotnost Denní dávka Méně než 40 kg Tři kulaté tablety jednou denně 40 kg a více

Dvě tablety ve tvaru tobolky, jednou denně

39

Síla tablety deutivakaftor 50 mg / tezakaftor 20 mg / vanzakaftor 4 mg deutivakaftor 125 mg / tezakaftor 50 mg / vanzakaftor 10 mg

Tablety Alyftrek užívejte s jídlem s obsahem tuku. Jídla nebo svačiny s obsahem tuku zahrnují pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující vejce. Další jídla s obsahem tuku jsou: • Sýr, plnotučné mléko, výrobky z plnotučného mléka, jogurt, čokoláda • Maso, tučné ryby • Avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji (tofu) • Ořechy, výživové tyčinky nebo nápoje s obsahem tuku V průběhu léčby přípravkem Alyftrek nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu, Více informací naleznete v části Přípravek Alyftrek s jídlem a pitím v bodě 2. Tablety spolkněte vcelku. Tablety před spolknutím nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte. Tablety užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se užívají perorálně (ústy). Nepřestávejte užívat žádný z léků, které užíváte, pokud Vám k tomu Váš lékař nedá pokyn. Pokud máte středně závažné problémy s játry, užívání tohoto přípravku se nedoporučuje, ale Váš lékař rozhodne, zda je pro Vás vhodné tento přípravek užívat. Pokud máte závažné problémy s játry, nemáte tento přípravek užívat. Viz také Upozornění a opatření v bodě 2. Jestliže jste užil(a) více přípravku Alyftrek, než jste měl(a) Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou svůj lék a tuto příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže v bodě 4. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Alyftrek Jestliže zapomenete užít dávku, uvědomte si, jak je to dlouho od doby, kdy jste dávku vynechal(a). • Pokud od vynechané dávky uběhlo méně než 6 hodin, užijte zapomenuté tablety co nejdříve. Poté se vraťte k původnímu rozpisu dávek. • Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 6 hodin, vynechanou dávku přeskočte a následující den pokračujte podle původního schématu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Alyftrek Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete muset přípravek Alyftrek užívat. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) pravidelně. Nic neměňte, pokud Vám k tomu lékař nedá pokyn. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky Možné známky poruchy funkce jater Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou u pacientů s CF a u pacientů užívajících přípravek Alyftrek, časté. Toto mohou být známky poruchy funkce jater: • Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha • Zežloutnutí kůže nebo očního bělma • Ztráta chuti k jídlu 40

• •

Pocit na zvracení nebo zvracení Tmavě zbarvená moč

Deprese. Známky zahrnují posmutnělou nebo změněnou náladu, úzkost, pocit emoční nepohody. Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře. Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) • Zvýšené hladiny jaterních enzymů (známka zatížení jater) • Bolest hlavy • Průjem • Bolest břicha • Ucpaný nos (zduření nosní sliznice) • Infekce horních cest dýchacích (nos a krk) • Chřipka (influenza) • Zarudnutí nebo bolest v krku (orofaryngeální bolest) • Závrať • Bakterie v hlenu Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) • Deprese • Vyrážka • Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (známka rozpadu svalů) pozorovaná v krevních testech • Úzkost • Rýma (rinitida) • Bolest ucha • Nepříjemný pocit v uchu • Zarudnutí v krku (faryngeální erytém) • Zvonění nebo bzučení v uších (tinnitus) • Zvýšené prokrvení ušního bubínku, které může způsobit zarudnutí a zánět (hyperemie bubínku) • Problémy s nervy ve vnitřním uchu, které mohou ovlivnit sluch a rovnováhu (vestibulární porucha) • Problémy s vedlejšími nosními dutinami (překrvení vedlejší nosní dutiny) • Nevolnost (pocit na zvracení) • Bulky v prsu (útvary v prsu) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) • Zánět prsu • Zalehlé ucho (ucpané ucho) • Zvětšení prsů u mužů (gynekomastie) • Problémy s bradavkami • Bolest bradavek Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

41

5.

Jak přípravek Alyftrek uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Alyftrek obsahuje • Léčivými látkami jsou deutivakaftor (deutivacaftor), tezakaftor (tezacaftor) a vanzakaftor (vanzacaftor). Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 4 mg vanzakaftoru. Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a dihydrát vápenaté soli vanzakaftoru odpovídající 10 mg vanzakaftoru. Dalšími složkami jsou: o Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelózy (E 468), hypromelóza (E 464), acetát-sukcinát hypromelózy, magnesium-stearát (E 470b), mikrokrystalická celulóza (E 460(i)), natriumlauryl-sulfát (E 487). o Potahová vrstva tablety: Karmín (E 120), hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133), hyprolóza (E 463), hypromelóza (E 464), červený oxid železitý (E 172), mastek (E 553b) a oxid titaničitý (E 171). Důležité informace o tom, co obsahuje přípravek Alyftrek, jsou uvedeny v závěru bodu 2. Jak přípravek Alyftrek vypadá a co obsahuje toto balení Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety jsou purpurové kulaté tablety s vyraženým označením „V4“ na jedné straně a hladké na druhé straně. Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety jsou purpurové tablety ve tvaru tobolky s vyraženým označením „V10“ na jedné straně a hladké na druhé straně. Držitel rozhodnutí o registraci Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299

42

Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Severní Irsko BT63 5UA Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

43