Zokinvy 75 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zokinvy 50 mg tvrdé tobolky Zokinvy 75 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Zokinvy 50 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje 50 mg lonafarnibu. Zokinvy 75 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje 75 mg lonafarnibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka (tobolka) Zokinvy 50 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka velikosti 4 (5 mm x 14 mm), neprůhledná žlutá, s „LNF“ a „50“ vytištěnými v černé barvě. Zokinvy 75 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka velikosti 3 (6 mm x 16 mm), neprůhledná světle oranžová, s „LNF“ a „75“ vytištěnými v černé barvě.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Zokinvy je indikován k léčbě pacientů od 12 měsíců s geneticky potvrzenou diagnózou Hutchinsonova-Gilfordova progerického syndromu (HGPS) nebo progeroidní laminopatií s deficitem zpracování, které jsou spojené buď s heterozygotní mutací genu LMNA s akumulací bílkovin podobných progerinu, nebo s homozygotní či složenou heterozygotní mutací genu ZMPSTE24.
Dávkování a způsob podání
Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s potvrzenými progeroidními syndromy nebo se vzácnými genetickými metabolickými syndromy. Dávkování Počáteční dávka 2
U všech indikací je doporučená počáteční dávka 115 mg/m2 dvakrát denně. V klinických studiích byl použit vzorec podle Du Boisových a ten má být použit k výpočtu plochy povrchu těla pro účely dávkování. Všechny celkové denní dávky mají být zaokrouhleny na nejbližší přírůstek 25 mg a rozděleny do dvou stejných nebo téměř stejných dávek (viz tabulka 1). Dávky se mají užívat s odstupem přibližně 12 hodin (ráno a večer). Tabulka 1: Doporučená počáteční dávka a schéma podávání dávky ve výši 115 mg/m2 na základě plochy povrchu těla Plocha Celková Ranní dávka Večerní dávka povrchu těla denní dávka počet tobolek počet tobolek (m2) zaokrouhlená lonafarnib lonafarnib lonafarnib lonafarnib na nejbližších 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg 25 mg 0,30 – 0,38 75 1* 1* 0,39 – 0,48 100 1 1 0,49 – 0,59 125 1 1 0,6 – 0,7 150 1 1 0,71 – 0,81 175 2 1 0,82 – 0,92 200 2 2 0,93 – 1 225 1 1 2 2 2 * U pacientů s plochou povrchu těla 0,30 m až 0,38 m musí být obsah 75mg tobolky smíchán s 10 ml měkkého jídla (viz Způsob podání). Tato dávka se připravuje a konzumuje dvakrát denně (viz bod 6.6). Udržovací dávka Po 4 měsících léčby počáteční dávkou ve výši 115 mg/m2 dvakrát denně se má dávka zvýšit na udržovací dávku ve výši 150 mg/m2 dvakrát denně (ráno a večer). Všechny celkové denní dávky mají být zaokrouhleny na nejbližší přírůstek 25 mg a rozděleny do dvou stejných nebo téměř stejných dávek (viz tabulka 2). Tabulka 2: Doporučená udržovací dávka a schéma podávání dávky ve výši 150 mg/m2 na základě plochy povrchu těla Plocha Celková Ranní dávka Večerní dávka povrchu těla denní dávka počet tobolek počet tobolek (m2) zaokrouhlená lonafarnib lonafarnib lonafarnib lonafarnib na nejbližších 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg 25 mg 0,30 – 0,37 100 1 1 0,38 – 0,45 125 1 1 0,46 – 0,54 150 1 1 0,55 – 0,62 175 2 1 0,63 – 0,7 200 2 2 0,71 – 0,79 225 1 1 2 0,8 – 0,87 250 1 1 1 1 0,88 – 0,95 275 2 1 1 0,96 – 1 300 2 2 Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, dávka se má užít co nejdříve, a to až 8 hodin před další plánovanou dávkou s jídlem. Pokud do další plánované dávky zbývá méně než 8 hodin, zapomenutou dávku je třeba vynechat a režim dávkování obnovit při další plánované dávce. Pacienti užívající počáteční dávku ve výši 115 mg/m2 s plochou povrchu těla 0,30 m2 až 0,38 m2 Pacienti budou muset užívat denní dávku 75 mg (37,5 mg dvakrát denně). Obsah tobolky o síle 75 mg musí být smíchán s 10 ml měkkého jídla (viz Způsob podání). Tato dávka se připravuje a konzumuje dvakrát denně (viz bod 6.6). 3
Úprava dávky u pacientů s přetrvávajícím zvracením a/nebo průjmem vedoucím k dehydrataci nebo úbytku tělesné hmotnosti U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena na 150 mg/m2 dvakrát denně a u kterých dochází k opakovaným epizodám zvracení a/nebo průjmu, které vedou k dehydrataci nebo úbytku tělesné hmotnosti (viz bod 4.4), lze dávku snížit na počáteční dávku ve výši 115 mg/m2 dvakrát denně. Všechny denní dávky se mají zaokrouhlit na nejbližší přírůstek 25 mg a rozdělit do dvou stejných nebo téměř stejných dávek (viz tabulka 1). Prevence nebo léčba zvracení a/nebo průjmu vedoucích k dehydrataci nebo úbytku tělesné hmotnosti Jako prevenci nebo léčbu zvracení a/nebo průjmu lze zvážit antiemetika a/nebo antidiaroika (viz bod 4.4). Úprava dávky u pacientů, kteří již užívají středně silný inhibitor CYP3A (viz bod 4.5) Pokud se lonafarnib přidává ke stávajícímu léčebnému režimu obsahujícímu středně silný inhibitor CYP3A, může být vhodné podávat nižší počáteční dávku lonafarnibu. Jestliže bude souběžně podávaný středně silný inhibitor CYP3A vysazen, je možné dávku lonafarnibu zvýšit (dávkování vycházející z plochy povrchu těla). Úprava dávky u pacientů se známým dysfunkčním polymorfismem enzymu CYP3A4 Denní dávka lonafarnibu má být pacientovi snížena o 50 % a snížená denní dávka má být rozdělena do dvou stejných dávek. Každá dávka má být zaokrouhlena na nejbližší přírůstek 25 mg. Režim dávkování bude buď 25 mg dvakrát denně, 50 mg dvakrát denně, nebo 75 mg dvakrát denně. Například pacienti, kteří mají sníženou denní dávku 50 mg (25 mg dvakrát denně), mají obsah 50mg tobolky lonafarnibu smíchat s 10 ml měkkého jídla (viz Způsob podání). Podat se má polovina směsi (5 ml neboli 1 čajová lžička), která odpovídá dávce 25 mg lonafarnibu. Zbytek směsi je nutné zlikvidovat a pro každé podání připravit novou dávku (viz bod 6.6). Doporučuje se sledovat interval QTc. Úprava dávky u pacientů vyžadujících parenterální midazolam z důvodu chirurgického zákroku Souběžné podávání midazolamu je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pacienti vyžadující parenterální midazolam kvůli chirurgickému zákroku mají přerušit užívání lonafarnibu 14 dnů před podáním midazolamu a 2 dny po podání midazolamu. Specifické interakce s potravinami a nápoji Lonafarnib se nemá užívat s potravinami nebo šťávami, které obsahují grapefruit, brusinky, granátové jablko nebo plody pomerančovníku hořkého (např. pomerančovou marmeládu), známé též jako kyselé nebo hořké (sevillské) pomeranče (viz bod 4.5). Užívání lonafarnibu s jídlem nebo nápoji, které obsahují toto ovoce nebo ovocné šťávy, může zvýšit nežádoucí účinky spojené s lonafarnibem. Úprava dávky u pacientů s prodloužením intervalu QTc Před zahájením léčby lonafarnibem je třeba zajistit záznam elektrokardiogramu (EKG) a sledovat jej i v průběhu léčby (viz bod 4.4). U pacientů s intervalem QTc ≥ 500 ms je třeba léčbu lonafarnibem vysadit, dokud se při opakovaném vyšetření EKG nezjistí normální hodnoty intervalu QTc. Pak se má podávání lonafarnibu obnovit ve stejné dávce. Jestliže bude u pacientů zjištěn interval QTc ≥ 500 ms i po opakovaném vyšetření EKG, bude třeba zvážit ukončení léčby lonafarnibem. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A nebo B) není nutná žádná úprava dávky. Lonafarnib je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lonafarnib nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že se lonafarnib a metabolit HM21 vylučují močí pouze v omezené míře, není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Dávkování je stejné u dospělých i dětí od 12 měsíců. Bezpečnost a účinnost lonafarnibu u dětí do 12 měsíců nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.1). Způsob podání Lonafarnib je určen k perorálnímu podání. Tobolku je třeba polknout vcelku. Tobolka se nesmí žvýkat. Každá dávka se užívá s jídlem. Pro pacienty, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky, jsou pokyny pro míchání obsahu tobolky s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem a krupicovou kaší uvedeny v bodě 6.6.
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli další látku ze třídy farnesyltransferáz nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5). Souběžné užívání léčivých přípravků, které jsou metabolizovány převážně enzymem CYP3A4, jako je midazolam, atorvastatin, lovastatin a simvastatin (viz body 4.2, 4.4 a 4.5). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) (viz bod 5.2).
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Věk při zahájení léčby Léčba lonafarnibem má být zahájena, jakmile je stanovena diagnóza. Klinické údaje naznačují, že očekávaný přínos léčby lonafarnibem pro přežití u pacientů s Hutchinsonovým-Gilfordovým progerickým syndromem (HGPS), kteří zahájili léčbu ve věku 10 let nebo později, je nižší než u pacientů, kteří léčbu zahájili v mladším věku (viz bod 5.1). Zahájení léčby lonafarnibem u starších pacientů má být v prvních několika měsících léčby vyváženo opatřeními proti nežádoucím účinkům (tj. zvracení, nauzea a průjem). Prodloužení intervalu QTc Na základě měření intervalu QTc povrchovým EKG u zdravých dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že lonafarnib prodlužuje srdeční ventrikulární repolarizaci, a to v závislosti na koncentraci. Prodloužení intervalu QTc zvyšuje riziko torsade de pointes, jiných závažných arytmií a náhlé smrti. Při subterapeutické expozici bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc až o 20 ms (viz bod 5.1). V souladu s tímto zjištěním je třeba se použití lonafarnibu vyvarovat u pacientů, kteří mají v anamnéze srdeční arytmie nebo jiná onemocnění, jež zvyšují riziko torsade de pointes nebo náhlé smrti, jako je syndrom dlouhého intervalu QT, symptomatická bradykardie, hypokalemie, hypomagnezemie nebo kongestivní srdeční selhání. K výraznému prodloužení intervalu QTc může dojít, pokud se lonafarnib užívá souběžně se silnými inhibitory CYP3A4 nebo jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že interval QTc prodlužují (viz bod 4.5). Toto riziko může vzrůst při výskytu hypokalemie nebo hypomagnezemie a dále tak zvýšit potenciál vzniku život ohrožujících arytmií.
5. EKG a hladinu elektrolytů v séru je třeba vyšetřit před zahájením léčby lonafarnibem a pravidelně je
monitorovat během ní; případnou nerovnováhu elektrolytů je třeba okamžitě korigovat. Gastrointestinální nežádoucí účinky a dehydratace Byly hlášeny elektrolytové abnormality (hypermagnezemie, hypokalemie, hyponatremie) (viz bod 4.8). Závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména během prvních 4 měsíců léčby, má být pečlivě sledována. V případě výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků je třeba u pacienta pravidelně sledovat tělesnou hmotnost, kalorickou spotřebu a příjem objemu tekutin. V některých případech může přetrvávající průjem vést k hypovolemii, která má být léčena infuzí nebo perorálně. U pacientů, u nichž se vyskytl průjem a kteří byli léčeni protiprůjmovým loperamidem, je třeba sledovat výskyt nežádoucích účinků spojených se zvýšenou expozicí loperamidu (viz bod 4.5). Pacienti vyžadující parenterální midazolam z důvodu chirurgického zákroku Souběžné podávání lonafarnibu a midazolamu je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5) z důvodu zvýšeného rizika extrémní sedace a respirační deprese. U pacientů vyžadujících midazolam jako složku anestezie při chirurgickém zákroku je třeba léčbu lonafarnibem přerušit 14 dnů před podáním parenterálního midazolamu a 2 dny po parenterálním midazolamu. Abnormální funkce jater Byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů, jako je aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (viz bod 4.8). Známky a příznaky snížené funkce jater mají být soustavně posuzovány. Funkci jater je třeba měřit jednou ročně nebo při nástupu jakýchkoli nových nebo zhoršujících se známek nebo příznaků jaterní dysfunkce. Nefrotoxicita Lonafarnib vyvolal nefrotoxicitu u potkanů, u nichž došlo ke změně biochemického vyšetření a analýzy moči při plazmatických expozicích přibližně odpovídajících dávce u člověka (viz bod 5.3). Známky a příznaky snížené funkce ledvin mají být soustavně posuzovány. Funkce ledvin má být měřena jednou ročně nebo při nástupu jakýchkoli nových nebo zhoršujících se známek nebo příznaků spojených s ledvinovou dysfunkcí. Retinální toxicita Lonafarnib způsobil zhoršení zraku související s očními tyčinkami v šeru u opic při plazmatických expozicích podobných lidské dávce (viz bod 5.3). Oftalmologické vyšetření se má provádět jednou ročně a při výskytu jakýchkoli nových poruch zraku během léčby. Souběžné užívání středně silných a silných induktorů CYP3A Souběžné užívání středně silných a silných induktorů CYP3A může snížit účinnost lonafarnibu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.5). Souběžné užívání inhibitorů CYP3A Souběžné užívání lonafarnibu a silných inhibitorů CYP3A je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Souběžné užívání slabých induktorů CYP3A Souběžné užívání slabých induktorů CYP3A může snížit účinnost lonafarnibu a je třeba se ho vyvarovat. Pokud je jejich užívání nevyhnutelné, není nutná žádná úprava dávky lonafarnibu (viz bod 4.5).
6. Subjekty se známým dysfunkčním polymorfismem enzymu CYP3A4
Subjekty se známým dysfunkčním polymorfismem enzymu CYP3A4 mají zahájit léčbu užíváním 50 % indikované dávky. Je nezbytné sledovat interval QTc (viz body 4.2 a 4.5). Jiné progeroidní syndromy Nepředpokládá se, že by lonafarnib byl účinný při léčbě progeroidních syndromů způsobených mutacemi v jiných genech než LMNA nebo ZMPSTE24 a laminopatií, které nejsou spojeny s akumulací bílkovin podobných progerinu. Nepředpokládá se, že by lonafarnib byl účinný při léčbě těchto progeroidních syndromů: Wernerův syndrom, Bloomův syndrom, Rothmundův-Thomsonův syndrom, Cockaynův syndrom, xeroderma pigmentosum, trichothiodystrofie a ataxie-telangiektázie. Pomocné látky se známým účinkem Přípravek Zokinvy obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce:
Lonafarnib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a 3A5 a jde rovněž o známý středně silný inhibitor CYP3A4. Proto tedy inhibuje svůj vlastní metabolismus (autoinhibice). Ve srovnání s jednou dávkou lonafarnibu (75 mg) dochází po podání opakovaných dávek lonafarnibu (75 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů) ke zhruba 4násobnému zvýšení hodnoty Cmax. Na základě hodnot Cmax a AUC byla zjevná kumulace léčivé látky v ustáleném stavu. Totéž platilo pro hlavní metabolit lonafarnibu, ovšem v menším rozsahu. Vliv jiných léčivých přípravků na lonafarnib Silné inhibitory CYP3A Pokud byl lonafarnib podáván u zdravých dospělých subjektů souběžně s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšil ketokonazol (200 mg v 5 dávkách) u lonafarnibu (jedna dávka 50 mg) hodnoty Cmax 3,7násobně a hodnotu AUC 5,3násobně. To může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Proto je souběžné užívání lonafarnibu a silných inhibitorů CYP3A kontraindikováno (viz bod 4.3). Středně silné inhibitory CYP3A Přidání flukonazolu (200 mg jednou denně po dobu 4 dnů), středně silného inhibitoru CYP3A4, k režimu opakovaných dávek lonafarnibu (75 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů, poté souběžné podávání s flukonazolem po dobu 4 dnů) nezpůsobilo rozdíly v expozici lonafarnibu, jež by byly považovány za klinicky významné (žádná změna Cmax a 1,2násobné snížení AUC). Po přidání flukonazolu jako středně silného inhibitoru CYP3A4 k režimu nebyla po opakovaných dávkách lonafarnibu pozorována žádná další inhibice s výjimkou autoinhibičního účinku. Doplnění lonafarnibu ke stávajícímu režimu se středně silným inhibitorem CYP3A však vyžaduje opatrnost a může být vhodné podávat nižší počáteční dávku (viz body 4.2 a 4.4). Slabé inhibitory CYP3A Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí se slabým inhibitorem CYP3A. Úprava dávky se nepovažuje za nutnou. Pokud však souběžné užívání slabého inhibitoru CYP3A způsobuje přetrvávající toxicitu, dávka lonafarnibu má být snížena o 50 % a doporučuje se sledovat interval QTc (viz body 4.2 a 6.6). Silné induktory CYP3A
7. Souběžné podávání jednorázové perorální dávky 50 mg lonafarnibu (v kombinaci s jednorázovou
perorální dávkou 100 mg ritonaviru) po dávce 600 mg rifampinu jednou denně po dobu 8 dnů vedlo u zdravých dospělých subjektů ke snížení hodnoty Cmax lonafarnibu 12,5násobně a snížení hodnoty AUC 50násobně v porovnání se samotným rifampicinem. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti, které by prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání se silným induktorem CYP3A. Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a silného induktoru CYP3A vyhnout a hledat alternativní terapie (viz bod 4.4). Středně silné induktory CYP3A Nebyly provedeny žádné studie interakcí se středně silným induktorem CYP3A. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti, které by prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání se středně silným induktorem CYP3A. Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a středně silného induktoru CYP3A vyhnout a hledat alternativní terapie (viz bod 4.4). Slabé induktory CYP3A Nebyly provedeny žádné studie interakcí se slabým induktorem CYP3A. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti, které by prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání se slabým induktorem CYP3A. Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a slabého induktoru CYP3A vyhnout a hledat alternativní terapie (viz body 4.2 a 4.4). Pokud je souběžné podávání se slabým induktorem CYP3A nevyhnutelné, udržujte stávající dávku lonafarnibu. Pokud u pacienta dosud nedošlo ke zvýšení na udržovací dávku ve výši 150 mg/m2 dvakrát denně, má být načasování plánovaného zvýšení dávky zachováno. Potraviny a vybrané šťávy, které ovlivňují metabolismus lonafarnibu Grapefruit, brusinky, granátové jablko a plody pomerančovníku hořkého (např. v pomerančové marmeládě), známé též jako kyselé nebo hořké (sevillské) pomeranče, inhibují systém enzymu CYP3A. Během užívání lonafarnibu je třeba se vyvarovat požití jídla nebo šťáv obsahujících toto ovoce (viz bod 4.2). Vliv lonafarnibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A4 Lonafarnib je inhibitorem CYP3A4. Byl-li zdravým dospělým subjektům podáván souběžně se substrátem CYP3A4 midazolamem, zvýšily opakované dávky lonafarnibu (100 mg dvakrát denně po 5 po sobě následujících dnů) hodnoty midazolamu (jedna perorálně podaná dávka 3 mg), a to Cmax 2,8násobně a AUC 7,4násobně. Tato interakce tudíž zvyšuje riziko extrémní sedace a respiračního útlumu. Proto je souběžné užívání lonafarnibu a midazolamu kontraindikováno (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Nebyly provedeny žádné studie interakcí s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy atorvastatinu, lovastatinu a simvastatinu závisí na CYP3A. Lonafarnib je silný inhibitor mechanismu CYP3A účinný in vivo a při současném podávání atorvastatinu, lovastatinu nebo simvastatinu se očekává, že zvýší plazmatickou koncentraci těchto statinů. To vede ke zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy. Proto je souběžné užívání lonafarnibu s atorvastatinem, lovastatinem a simvastatinem kontraindikováno (viz bod 4.3). Loperamid Při souběžném podávání lonafarnibu s loperamidem u zdravých dospělých subjektů zvyšovala opakovaná dávka lonafarnibu (100 mg dvakrát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů) u loperamidu (jednorázová 2mg perorální dávka) hodnotu Cmax 3,1násobně a hodnotu AUC 4,0násobně. Dávka loperamidu nemá překročit 1 mg denně (viz bod 4.4). V případě, že se má denně podávat více než 1 mg loperamidu, dávka se má pomalu opatrně zvyšovat a dle potřeby léčit průjem.
8. Substráty CYP2C19
Při souběžném podávání lonafarnibu s omeprazolem, což je substrát CYP2C19, u zdravých dospělých subjektů zvýšila opakovaná dávka lonafarnibu (75 mg dvakrát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů) u omeprazolu (jednorázová perorální dávka 40 mg) hodnotu Cmax o 28 % a hodnotu AUC o 60 %. Pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C19, mají být během tohoto období sledováni z hlediska možných nežádoucích účinků a podle potřeby má být provedena úprava dávky. MATE1 a MATE2-K Na základě údajů in vitro je lonafarnib inhibitorem MATE1/MATE2-K v klinicky relevantních maximálních systémových koncentracích a mohl by potenciálně vyvolat klinicky relevantní interakci. V současné době je jediným zjištěným klinicky relevantním substrátem MATE1/MATE2-K metformin. Je třeba vyvarovat se souběžného užívání metforminu a lonafarnibu. Pokud je metformin vyžadován, lékaři mají u pacienta pečlivě sledovat interakce s lonafarnibem. Substráty P-glykoproteinu Při souběžném podávání lonafarnibu s fexofenadinem, což je substrát P-glykoproteinu, u zdravých dospělých subjektů vícenásobná dávka lonafarnibu (100 mg dvakrát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů) zvýšila u fexofenadinu (jednorázová perorální dávka 180 mg) hodnotu Cmax o 21 % a hodnotu AUC o 24 %. Pokud je lonafarnib podáván souběžně se substráty P-glykoproteinu (např. digoxinem či dabigatranem), kde minimální změny koncentrace mohou vést k závažné nebo život ohrožující toxicitě, sledujte nežádoucí účinky a snižte dávku substrátu P-glykoproteinu v souladu se schválenými informacemi k přípravku. Substráty OCT1 Studie in vitro naznačují, že lonafarnib je inhibitorem OCT1 v klinicky relevantních systémových koncentracích. Klinický význam však v současné době není znám. Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit interval QTc Lonafarnib je třeba používat opatrně u pacientů, kteří mají prodloužený interval QT nebo u nichž se tato porucha může rozvinout; jde mimo jiné o pacienty užívající antiarytmika, jako je amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné léčivé přípravky, které mohou prodloužení intervalu QT způsobit, například chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4). Tento výčet není vyčerpávající a z hlediska potenciální aktivity vedoucí k prodloužení intervalu QT je třeba posoudit všechna antiarytmika. Perorální antikoncepce Nebyly provedeny žádné studie k posouzení interakce souběžného podávání lonafarnibu s perorální antikoncepcí. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zokinvy a alespoň 1 týden po poslední dávce používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
9. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zokinvy a alespoň 1 týden po poslední dávce
používat účinnou antikoncepci. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zokinvy a alespoň 3 měsíce po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Účinky přípravku Zokinvy na antikoncepční steroidy nebyly zkoumány. Pokud se jako antikoncepce používají systémové steroidy, je nutné použít také bariérovou metodu. Těhotenství Údaje o užívání lonafarnibu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání lonafarnibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se lonafarnib vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování lonafarnibu do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu lonafarnibem. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lonafarnibu na fertilitu člověka. Ve studiích na zvířatech vedl lonafarnib ke změnám samčího a samičího reprodukčního systému a resorpcím (viz bod 5.3). Potenciální účinek lonafarnibu na fertilitu člověka není v současnosti znám.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lonafarnib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání lonafarnibu může dojít k únavě (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou: zvracení (86 %), průjem (78 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (64 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (50 %), snížená chuť k jídlu (41 %), nauzea (38 %), bolest břicha (35 %), únava (29 %), snížená tělesná hmotnost (27 %), zácpa (18 %) a infekce horních cest dýchacích (11 %). Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních 4 týdnů po zahájení léčby a obecně se postupně s dalším trváním léčby snižovala. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (3,6 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (3,6 %), cerebrální ischemie (3,2 %), pyrexie (1,6 %) a dehydratace (1,6 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce 3 podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence pro každou třídu orgánových systémů.
10. Tabulka 3: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových Velmi časté systémů infekce a infestace infekce horních cest dýchacích
poruchy krve a lymfatického systému poruchy metabolismu a výživy
pokles hemoglobinu snížená chuť k jídlu snížení tělesné hmotnosti
psychiatrické poruchy poruchy nervového systému respirační, hrudní a mediastinální poruchy gastrointestinální poruchy
zvracení průjem nauzea bolest břichaa zácpa
poruchy jater a žlučových cest
zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy zvýšení hladiny alaninaminotransferázy snížení hladiny bikarbonátu v krvi
poruchy kůže a podkožní tkáně
poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně celkové poruchy únava a reakce v místě aplikace poranění, otravy a procedurální komplikace a Bolest břicha zahrnuje bolest břicha a bolest horní části břicha. Popis vybraných nežádoucích účinků Gastrointestinální nežádoucí účinky 11
Časté infekce rýma gastroenteritida chřipka pustula v ústech perirektální absces pneumonie sinusitida snížený počet leukocytů dehydratace hypermagnezemie hypokalemie hypalbuminemie hyponatremie depresivní nálada cerebrální ischemie bolest hlavy závrať parestezie kašel epistaxe laryngeální/orofaryngeální bolest nazální kongesce flatulence kolitida dyspepsie gastritida krvácení v nižší gastrointestinální oblasti snížení hladiny kreatininu v krvi
vyrážka pruritus suchá kůže hyperpigmentace kůže muskuloskeletální bolest bolest zad bolest končetin horečka bolest na hrudi zimnice zlomenina zubu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální nežádoucí účinky (zvracení [85,7 %], průjem [77,8 %], nauzea [38,1 %]). Z pacientů se zvracením souvisejícím s léčbou mělo 29 (53,7 %) pacientů zvracení stupně 1 (definované jako nepotřeba intervence) a 25 (46,3 %) mělo zvracení stupně 2 (definované jako potřeba ambulantní intravenózní hydratace; nutný lékařský zásah). Z pacientů s nauzeou související s léčbou mělo 23 (95,8 %) nauzeu stupně 1 (definovanou jako ztráta chuti k jídlu bez změny stravovacích návyků) a 1 (4,2 %) pacient měl nauzeu stupně 2 (definovanou jako snížený perorální příjem bez významného úbytku tělesné hmotnosti, dehydratace nebo podvýživy). Během prvních 4 měsíců léčby v klinické studii ProLon1 se u 19 (67,9 %) pacientů vyskytlo zvracení a u 10 (35,7 %) pacientů nauzea. Na konci léčby bylo u 4 (14,3 %) pacientů nutné podat antiemetika nebo léky proti nauzee (viz bod 4.4). Celkem 4 pacienti léčbu předčasně ukončili, většinou z důvodu nauzey nebo zvracení. Většina pacientů s průjmem souvisejícím s léčbou (přibližně 94 %) měla lehký nebo středně těžký průjem; 38 (77,6 %) pacientů hlásilo průjem související s léčbou stupně 1 (definovaný jako zvýšení o méně než čtyři stolice denně oproti výchozímu stavu) a 8 (16,3 %) pacientů uvedlo průjem související s léčbou stupně 2 (definovaný jako zvýšení o čtyři až šest stolic denně oproti výchozímu stavu; omezení základních činností každodenního života). Tři (6,1 %) pacienti hlásili průjem stupně 3 (definovaný jako zvýšení počtu stolic o sedm nebo více za den oproti výchozímu stavu, indikovaná hospitalizace, závažné zvýšení stomického vylučování ve srovnání s výchozím stavem, omezení sebeobslužných činností v každodenním životě). Během prvních 4 měsíců léčby v klinické studii ProLon1 byl zaznamenán průjem u 23 (82,1 %) pacientů, přičemž na konci léčby se průjem vyskytoval u 3 (10,7 %) pacientů. Dvanáct (42,9 %) pacientů bylo léčeno loperamidem. Elektrolytové abnormality Elektrolytové abnormality (hypermagnezemie, hypokalemie, hyponatremie) se vyskytly u 4 (6,3 %) pacientů. Ze 2 pacientů, u kterých se vyskytla hypermagnezemie, měli 2 (100 %) pacienti hypermagnezemii stupně 1 (definovanou jako horní hranice normy [ULN] až 3,0 mg/dl; ULN až 1,23 mmol/l). Ze 2 pacientů, u nichž došlo k hypokalemii, měl 1 (50 %) pacient hypokalemii stupně 1 (definovanou jako spodní limit normálu [LLN] až 3,0 mmol/l) a 1 (50 %) měl hypokalemii stupně 3 (definovanou jako 3,0 až 2,5 mmol/l; indikována hospitalizace). Z 1 pacienta s hyponatremií měl 1 (100 %) pacient hyponatremii stupně 1 (definovanou jako LLN až 130 mmol/l). Dehydratace byla zaznamenána u 3 (4,8 %) pacientů. Ze 3 pacientů, u kterých došlo k dehydrataci, měl 1 (33,3 %) pacient dehydrataci stupně 1 (definovanou jako indikace zvýšeného množství perorálních tekutin, suché sliznice, snížená hladina kožního turgoru) a 2 (66,7 %) pacienti dehydrataci stupně 2 (definovanou jako indikace intravenózního příjmu tekutin). Zvýšení hladiny aminotransferáz Zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT) byla zaznamenána u 14 (50,0 %) pacientů léčených v klinické studii ProLon1. U 11 (78,6 %) pacientů se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy došlo ke zvýšení stupně 1 (definovanému jako vyšší než ULN až do 3násobku ULN, pokud byla výchozí hodnota normální; 1,5 až 3násobek výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální), u 1 (7,1 %) pacienta ke zvýšení stupně 2 (definovanému jako 3 až 5násobek ULN, pokud byla výchozí hodnota normální; 3 až 5násobek výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální) a u 2 (14,3 %) pacientů ke zvýšení stupně 3 (definovanému jako 5 až 20násobek ULN, pokud byla výchozí hodnota normální; 5 až 20násobek výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální). Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) byla zaznamenána u 18 (64,3 %) pacientů léčených v klinické studii ProLon1. U 17 (94,4 %) pacientů došlo ke zvýšení stupně 1 (definovanému jako vyšší než ULN až do 3násobku ULN, pokud byla výchozí hodnota normální; 1,5 až 3násobek výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální) a u 1 (5,6 %) pacienta ke zvýšení stupně 3 (definovanému jako 5 až 20násobek ULN, pokud byla výchozí hodnota normální; 5 až 20násobek výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 12
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování
V případě akutního předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče, jak je klinicky indikováno, včetně výměny tekutin, aby se zabránilo elektrolytové nerovnováze, a včetně pečlivého sledování vitálních funkcí. Neexistuje žádné antidotum lonafarnibu, které by zvrátilo předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX20 Mechanismus účinku Lonafarnib je látka modifikující onemocnění, která zabraňuje farnesylaci, čímž snižuje akumulaci aberrantních progerinových a progerinu podobných bílkovin ve vnitřním jaderném obalu buňky. To má za následek zachování integrity buněk a normální funkce. Nahromadění progerinových a progerinu podobných bílkovin v buňkách ve stěnách velkých krevních cév způsobuje zánět a fibrózu. Farmakodynamické účinky Prodloužení intervalu QTc Při podávání dávky 200 mg lonafarnibu dvakrát denně (celková dávka 400 mg/den) zdravým dobrovolníkům činila zjištěná hodnota Cmax 10. den 2 233 ng/ml, což bylo srovnatelné s průměrnou hodnotou Cmax 2 695 ng/ml pozorovanou u populace pacientů s HGPS. Při takové expozici lonafarnibu byly 10. den pozorovány průměrné změny intervalu QTc (upravené vzhledem k placebu, zjištěné metodou nejmenších čtverců a korigované pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce [QTcF]) v rozmezí 0 až 20 ms oproti výchozí hodnotě. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost lonafarnibu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 2 (ProLon1 a ProLon2). Obě studie byly jednocentrické, otevřené jednoramenné studie, které hodnotily účinnost a bezpečnost lonafarnibu u pacientů s geneticky potvrzeným syndromem HGPS nebo progeroidní laminopatií s deficitem zpracování. Analýza byla provedena kombinací studií do souhrnné analýzy za účelem vyhodnocení rozdílů v přežití mezi pacienty se syndromem HGPS léčenými lonafarnibem a těmi, kteří dosud nebyli léčeni lonafarnibem. Analýzy přežití byly provedeny po jednom, dvou a třech letech na základě období monoterapie lonafarnibem ve studii ProLon1 nebo ProLon2, a zda byl pacient naživu ke dni 1. srpna 2021, neboli k poslednímu sledování. Ve studii ProLon1 bylo 28 pacientů (26 pacientů s klasickým syndromem HGPS, 1 pacient s neklasickým syndromem HGPS a 1 pacient s progeroidní laminopatií s heterozygotní mutací genu LMNA s akumulací proteinů podobných progerinu). Pacienti dostávali lonafarnib po dobu 24 až 30 měsíců. Pacienti zahájili léčbu lonafarnibem v dávce 115 mg/m2 dvakrát denně. Po 4 měsících léčby došlo u pacientů, kteří léčbu snášeli, ke zvýšení dávky na 150 mg/m2 dvakrát denně. Z 28 léčených pacientů bylo do hodnocení přežití zařazeno 27 pacientů se syndromem HGPS (16 dívek, 11 chlapců). Medián věku při zahájení léčby byl u těchto 27 pacientů 7,5 roku (rozmezí: 3 až 16 let). Na začátku studie byli všichni pacienti mladší 18 let. Ve studii ProLon2 bylo 35 pacientů (34 pacientů s klasickým syndromem HGPS a 1 pacient s neklasickým syndromem HGPS). Pacienti dostávali lonafarnib po dobu 12 až 36 měsíců. Pacienti byli léčeni lonafarnibem v dávce 150 mg/m2 dvakrát denně. Z 35 léčených pacientů byli do hodnocení 13
přežití zařazeni všichni. Medián věku při zahájení léčby byl 6,0 let (rozmezí: 2 až 17 let). Na začátku studie byli všichni pacienti mladší 18 let. Z 63 pacientů ve studiích ProLon1 a ProLon2 vyžadovalo 15 (24 %) určitou formu úpravy dávkování. Jeden (2 %) pacient předčasně ukončil léčbu, u 11 (17 %) pacientů došlo k přerušení léčby a u 3 (5 %) pacientů došlo ke snížení dávky. U 10 pacientů (10/63, 16 %) byla přijata opatření spojená s gastrointestinálními potížemi, známým a častým nežádoucím účinkem lonafarnibu. Retrospektivní analýza přežití za 3 roky byla založena na údajích o úmrtnosti od 62 pacientů se syndromem HGPS (27 dosud neléčených pacientů ve studii ProLon1 a 35 dosud neléčených pacientů ve studii ProLon2) léčených monoterapií lonafarnibem a na údajích od odpovídajících neléčených pacientů v samostatné kohortě s přirozenou anamnézou. Průměrná délka života pacientů se syndromem HGPS léčených lonafarnibem se během prvních 3 let sledování zvýšila v průměru o 0,44 až 0,47 let (bez úpravy podle věku na začátku léčby a s úpravou podle věku na začátku léčby). Vzhledem k nejistotě dostupných údajů to však může být pouze 2,4 měsíce. V době posledního sledování (tj. 1. srpna 2021) se průměrná délka života pacientů se syndromem HGPS léčených lonafarnibem zvýšila v průměru o 4,3 roku. Vzhledem k omezenému množství informací v souborech údajů to může být pouze 2,6 roku. Výsledky z posledního sledování mají být interpretovány s určitou opatrností, protože pacienti mezitím podstoupili další (potenciálně přínosnou) léčbu. Souhrn analýzy přežití je uveden v tabulce 4. Tabulka 4: Shrnutí analýzy přežití pro pacienty s Hutchinsonovým-Gilfordovým progerickým syndromem (léčené lonafarnibem oproti kohortě s vnější přirozenou anamnézou) Rozdíl v RMST* v rocích Poměr rizik* (95% CI) (95% CI) sledování po 3 letech 0,466 (0,204; 0,728) P1+P2 0,28 (0,107; 0,756) P1+P2 0,414 (0,042; 0,785) P1 0,15 (0,017; 1,263) P1 0,172 (–0,101; 0,445) P2 0,71 (0,199; 2,556) P2 poslední sledování (1. srpna 4,338 (2,551; 6,126) P1+P2 0,28 (0,154; 0,521) P1+P2 2021) sledování po 2 letech 0,237 (0,074; 0,401) P1+P2 0,29 (0,097; 0,838) P1+P2 sledování po 1 roce 0,094 (0,034; 0,154) P1+P2 0,20 (0,054; 0,732) P1+P2 CI = interval spolehlivosti; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = omezená průměrná doba přežití Ve studii ProLon1 bylo 27 pacientů a ve studii ProLon2 35 pacientů. * Odhady vycházejí z této shody: pro každého pacienta s lonafarnibem byl vybrán náhodný shodný počet neléčených pacientů se stejným pohlavím a stejným kontinentem. Pacienti s lonafarnibem byli sekvenčně spárováni od pacienta s lonafarnibem, který byl na začátku nejstarší, k nejmladšímu. Věk na začátku léčby u neléčeného pacienta ve stejném páru byl stanoven jako u pacienta léčeného lonafarnibem. Pokud u neléčeného pacienta došlo k delšímu sledování než u pacienta léčeného lonafarnibem ve stejném páru, bylo toto sledování cenzorováno po celou dobu sledování pacienta léčeného lonafarnibem. Regresní analýza omezené průměrné doby přežití a Coxova regresní analýza proporcionálních rizik pro poměr rizik zahrnovaly pohlaví a kontinent jako stratifikační faktory a věk na začátku léčby jako kovariát. Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce 14
Absolutní biologická dostupnost nebyla hodnocena. Lonafarnib se vstřebává perorální cestou. Medián doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl 2 až 4 hodiny. Po opakovaném podání lonafarnibu (100 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) zdravým dobrovolníkům byla průměrná maximální koncentrace 964 ng/ml pozorovaná v mediánu doby 4 hodin (rozmezí 2 až 5 hodin). U zdravých dobrovolníků byla expozice po jednorázové perorální dávce 75 mg lonafarnibu ve formě neporušené tobolky porovnána s expozicí po jednorázové perorální dávce 75 mg obsahu tobolky lonafarnibu smíchaného s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem a krupicovou kaší (pokyny k mísení obsahu tobolky s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem a krupicovou kaší jsou uvedeny v bodě 6.6). Bylo zjištěno, že po smíchání expozice lonafarnibu vzrostla nebo klesla, jak je uvedeno v tabulce 5. Tabulka 5: Vliv smíchání obsahu tobolky s jídlem na expozici lonafarnibu Měkké jídlo Cmax AUC Pomerančová šťáva ↓9 % ↓8 % Rozmačkaný banán ↓11 % ↓7 % Krupicová kaše ↑7 % ↓9 % Jogurt ↑4 % ↓12 % ↑ = zvýšení; ↓ = snížení; AUC = plocha pod křivkou koncentrace; Cmax = maximální zjištěná koncentrace U zdravých dobrovolníků po jednorázové perorální dávce 100 mg lonafarnibu snížila potrava absorpci lonafarnibu a relativní perorální biologická dostupnost při podání přípravku po jídle oproti podání na lačno činila 48 % na základě hodnoty Cmax a 77 % na základě hodnoty AUC. Vícedávkové podávání lonafarnibu spolu s jídlem zdravým dospělým subjektům nemělo významný vliv na biologickou dostupnost a vedlo k nižší variabilitě mezi subjekty (~16 %). U zdravých dobrovolníků se akumulační poměr odhaduje na 4,46 u hodnoty AUCTAU/AUC0-12 a 3,36 u hodnoty Cmax. Intraindividuální variabilita je 20,79 % u hodnoty Cmax a 21,13 % u AUCTAU a interindividuální variabilita je 36,92 % u Cmax a 50,75 % u AUCTAU. Distribuce Vazba lonafarnibu na plazmatické proteiny in vitro byla z ≥99 % v rozmezí koncentrací od 0,5 do 40,0 mikrogramů/ml. Poměr koncentrace v krvi ku plazmě byl 0,992 až 1,56. Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislou na čase. Z porovnání studií u zdravých dospělých dobrovolníků s jednorázovou dávkou 75 mg lonafarnibu na 75 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů vyplývá, že zdánlivý distribuční objem lonafarnibu je po opakovaném podávání lonafarnibu po dobu 5 dnů snížen o 60 % (242 l a 97,4 l). Biotransformace Lonafarnib je ve velké míře metabolizován játry. Lonafarnib představoval 50 % až 57 % profilované plazmatické radioaktivity. Celkové zachycení v plazmě u dvou sledovaných metabolitů: HM17 (15,1 %) a HM21 (13,9 %), bylo tedy zachyceno celkem 79 % až 86 % plazmatické radioaktivity. Běžné metabolické cesty zahrnovaly oxidaci, dehydrogenaci a kombinace těchto dvou procesů. Většina metabolitů vyplynula ze strukturálních změn v oblasti lonafarnibu, kde je zavěšený piperidinový kruh. HM21 je farmakologicky aktivní metabolit. Po perorálním podání dávky 100 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů má HM21 maximální plazmatickou koncentraci 94,8 ng/ml, ke které dochází přibližně po 4 hodinách (rozmezí: 3 až 6), s hodnotou AUCTAU 864 ng*h/ml. Po perorálním podání 15
dávky 75 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů má HM21 maximální plazmatickou koncentraci 82,1 ng/ml po přibližně 3 hodinách (rozmezí: 3 až 5), s hodnotou AUCTAU 767 ng*h/ml. Studie metabolismu in vitro naznačují, že enzymy CYP3A4 a CYP3A5 jsou zodpovědné především za oxidativní metabolismus lonafarnibu a že lonafarnib je in vivo substrátem enzymu CYP3A4. V moči a stolici bylo charakterizováno/zjištěno 21 metabolitů. Žádný jednotlivý necharakterizovaný metabolit nepředstavoval více než 5 % dávky. Transportéry Na základě údajů in vitro je lonafarnib s největší pravděpodobností substrátem P-glykoproteinu a není substrátem transportérů BCRP, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3. Eliminace Studie absorpce, metabolismu a exkrece, pomocí značení isotopem 14C, provedená u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání lonafarnibu ukázala, že radioaktivita spojená s lékem byla primárně vylučována stolicí. Průměrné kumulativní vylučování radioaktivity bylo 61 % ve stolici a méně než 1 % v moči až do 24 hodin po podání dávky (celkové zachycení při stanovení hmotnostní bilance bylo 62 %). Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislou na čase. Z porovnání studií u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg lonafarnibu, a u těch, kteří užívali 75 mg lonafarnibu dvakrát denně po dobu 5 dnů, vyplývá, že po opakovaném podávání lonafarnibu po dobu 5 dnů byla clearance lonafarnibu snížena o 75 % (48,2 l/h oproti 12,1 l/h) a hodnota t1/2 se zvýšila o 60 % (3,5 h oproti 5,6 h). Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater Lonafarnib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater. Souběžné podání jednorázové perorální dávky 50 mg lonafarnibu (v kombinaci s jednorázovou perorální dávkou 100 mg ritonaviru) u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater prokázalo podobnou expozici lonafarnibu ve srovnání s normální kontrolní skupinou (normální jaterní funkce). Tyto výsledky naznačují, že u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná (viz bod 4.2). Lonafarnib je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) z důvodu předpokládaného problému s bezpečností dekompenzace v důsledku rizika průjmu (viz body 4.4 a 4.8). Lonafarnib (a s největší pravděpodobností HM21) je rozsáhle metabolizován v játrech. Snížená funkce jater proto s největší pravděpodobností povede ke zvýšení expozice lonafarnibu (účinek na HM21 není znám) (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Přípravek lonafarnib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Lonafarnib a HM21 se vylučují močí pouze v omezené míře. Proto se neočekává, že by porucha funkce ledvin ovlivnila expozici lonafarnibu a HM21. Pohlaví U zdravých dobrovolníků naznačují farmakokinetické údaje po jednorázové perorální dávce 100 mg lonafarnibu, že expozice lonafarnibu (AUC0-inf) jsou vyšší u žen (o 44 % vyšší) než u mužů. Na hodnotu Cmax mělo pohlaví menší účinek (26 %) než na hodnotu AUC0-inf. Věk U zdravých dobrovolníků po jednorázové perorální dávce 100 mg lonafarnibu ukazují farmakokinetické údaje vyšší expozice lonafarnibu (AUC0-inf) u starších subjektů (o 59 % vyšší u subjektů ve věku 65 let nebo starších) ve srovnání s mladšími subjekty ve věku 18 až 45 let. Na hodnotu Cmax měl věk menší účinek (27 %) než na hodnotu AUC0-inf. 16
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U morčat neměl lonafarnib žádné účinky na interval QT ani QTc a u opic nebyly pozorovány žádné změny na elektrokardiogramu (EKG). Lonafarnib vyvolal mírné a izolované účinky na interval QT v EKG u potkanů při odhadované expozici podobné expozici pozorované u člověka. Ve studiích s dobou trvání až 1 rok u opic nebylo možné stanovit hladinu bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL). Byla pozorována systémová toxicita v tříměsíčních a jednoletých studiích toxicity u potkanů a opic, které sledují opakované perorální podávání lonafarnibu v dávkách ≥ 30 mg/kg/den a ≥ 10 mg/kg/den, odpovídající nižším expozicím, než jaké jsou pozorovány u pacientů. Nálezy toxicity zahrnovaly supresi kostní dřeně, testikulární toxicitu a lymfoidní toxicitu u potkanů a opic, změny ledvin u potkanů (vakuolizaci, mineralizaci a nekrózu vnitřní renální meduly) a průjem a elektroretinografické změny u opic. Ve tříměsíční studii toxicity u opic byla u malého počtu opic, kterým byla podávána dávka 60 mg/kg/den, pozorována akutní morbidita v důsledku krvácení ve více orgánech, což odpovídá podobným expozicím pozorovaným u člověka (při dávce 150 mg/m2 dvakrát denně). Ve studiích toxicity u opic byly pozorovány oční nálezy nekrózy jednotlivých buněk retinálních fotoreceptorů při dávce ≥ 40 mg/kg/den. V tříměsíční následné studii byly zaznamenány změny elektroretinografie při dávce ≥ 15 mg/kg/den, včetně podstatných změn skotopických amplitud při dávce 60 mg/kg/den, které svědčí o perturbaci buněk tyčinek a poruše nočního vidění. Hladina NOAEL pro oční toxicitu lonafarnibu byla stanovena na 20 mg/kg/den, což odpovídá podobným expozicím pozorovaným u člověka (při dávce 150 mg/m2 dvakrát denně). Lonafarnib zvýšil preimplantační i postimplantační ztráty a snížil počet živých plodů u samic potkanů při dávkách ≥ 30 mg/kg/den. Při této úrovni dávky byl rovněž pozorován pokles tělesné hmotnosti matky a nižší tělesná hmotnost plodu. Hodnota NOAEL pro toxicitu u matky a u vrhů F1 byla stanovena na 10 mg/kg/den s odhadovanou úrovní expozice nižší, než je úroveň expozice pozorovaná u člověka při dávce 150 mg/m2 dvakrát denně. U samců potkanů a opic byla pozorována toxicita reprodukčních orgánů, včetně nižší hmotnosti varlat a nadvarlat, aspermie, změněné spermatogeneze a spermatogonického odpadu u samců potkanů při dávce ≥ 90 mg/kg/den a nižší hmotnosti varlat u samců opic při nejnižší testované dávce 10 mg/kg/den. Hodnota NOAEL nebo nejnižší testovaná dávka zohledňující tyto účinky odpovídá hladinám expozice nižším, než jsou hodnoty pozorované u člověka při dávce 150/m2 dvakrát denně. Lonafarnib prokázal teratogenní potenciál při klinicky relevantních expozicích u králíků bez mateřské toxicity, se zvýšeným výskytem malformací a změn ve vývoji kostry plodu pozorovaných při nejnižší testované dávce 10 mg/kg/den, což odpovídá úrovni expozice nižší, než jaká je pozorovaná u člověka při dávce 150 mg/m2 dvakrát denně. Toxicita u matky byla pozorována při dávce ≥ 40 mg/kg/den a toxicita jak pro matku, tak i embryofetální toxicita, včetně potratu, změny barvy moči, úbytku tělesné hmotnosti, zvýšení postimplantační ztráty a snížení fetální tělesné hmotnosti, byla pozorována při dávce 120 mg/kg/den, což odpovídá expozicím větším než těm pozorovaným u člověka (přibližně dvojnásobek a 25násobek expozice u člověka při dávce 150 mg/m2 dvakrát denně). Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje neměl lonafarnib u potkanů žádné nežádoucí účinky na generace F1 a F2. Lonafarnib se vylučuje do mléka po perorálním podání potkanům v laktaci, přičemž průměrný poměr koncentrace mléka k plazmě je 1,5 za 12 hodin. Na základě výsledků testů in vitro, včetně testů na reverzní mutace u bakterií a testu chromozomových aberací s použitím lidských lymfocytů z periferní krve, lonafarnib celkově nepředstavuje genotoxické riziko. V mikronukleovém testu kostí u myší in vivo nebyl lonafarnib genotoxický při dávkách až 50 a 60 mg/kg/den (intraperitoneální injekce) u samců a samic myší. Tyto úrovně dávek jsou však nižší než klinicky relevantní dávka. Kancerogenní potenciál lonafarnibu nebyl zkoumán.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky povidon poloxamer sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Obal tobolky želatina (E 171) oxid titaničitý žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) (pouze 75mg tobolky) slunečnicový lecithin (E 322) Černý inkoust šelak černý oxid železitý (E 172) propylenglykol koncentrovaný roztok amoniaku hydroxid draselný
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
Doba použitelnosti
3 roky
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvička obsahující nádobku s vysoušedlem a tobolky s indukčním těsněním a polypropylenovým víčkem. Velikost balení: 30 tvrdých tobolek.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky Pokud tobolky nelze spolknout vcelku, je možné tobolky otevřít a obsah tobolky smíchat s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Obsah tobolky se nemá mísit s jablečným pyré, arašídovým máslem ani ovesnou kaší. 18
Krok 1: Pokud přípravek mísíte s pomerančovou šťávou, pomocí čisté odměrky na lék odměřte buď 5 ml, nebo 10 ml pomerančové šťávy. Můžete použít 5 ml nebo 10 ml pomerančové šťávy. Pokud přípravek mísíte s měkkým jídlem, odměřte 1 nebo 2 čajové lžičky rozmačkaného banánu, jogurtu nebo krupicové kaše. Můžete si vybrat použít 1 nebo 2 čajové lžičky rozmačkaného banánu, jogurtu nebo krupicové kaše. Krok 2: Do čisté nádobky nalijte pomerančovou šťávu nebo vložte rozmačkaný banán, jogurt nebo krupicovou kaši odměřené v kroku 1. Krok 3 Držte tobolku nad nádobkou s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Uchopte tobolku na obou stranách mezi palcem a ukazováčkem. Jemně otočte konci tobolky a odtáhněte je od sebe. Krok 4: Obsah tobolky vyprázdněte přímo do nádobky s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Krok 5: Pomocí čisté lžičky obsah tobolky dobře promíchejte s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Pokud se má užít pouze jedna tobolka, přeskočte na krok 7. Pokud se mají užít dvě tobolky, pokračujte v kroku 6. Krok 6: Pokud se užijí 2 tobolky, opakujte kroky 1 až 5 s druhou tobolkou. Po dokončení přejděte na kroky 7, 8 a 9. Krok 7: Celou směs vypijte/užijte s jídlem přibližně do 10 minut od přípravy. Každá dávka musí být smíchána a zkonzumována do 10 minut. Směs se má připravovat pouze v době, kdy se má konzumovat. Krok 8: Pokud používáte pomerančovou šťávu, vypláchněte odměrku na lék používanou k odměření pomerančové šťávy a naplňte ji 5 ml vody na každou tobolku smíchanou s pomerančovou šťávou. Pokud používáte měkké jídlo, naplňte čistou odměrku na lék 5 ml vody na každou tobolku smíchanou s rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Krok 9: Nalijte vodu odměřenou v kroku 8 do nádobky, kterou používáte ke smíchání přípravku Zokinvy a pomerančové šťávy nebo měkkého jídla. Jemně kružte vodou v nádobce. Vodu vypijte. Pacienti, kteří vyžadují sníženou denní dávku přípravku Zokinvy Krok 1: Pokud přípravek mísíte s pomerančovou šťávou, použijte čistou odměrku na lék a odměřte 10 ml pomerančové šťávy. Pokud přípravek mísíte s měkkým jídlem, odměřte 2 čajové lžičky rozmačkaného banánu, jogurtu nebo krupicové kaše. Krok 2: Do čisté nádobky na míchání nalijte pomerančovou šťávu nebo vložte rozmačkaný banán, jogurt nebo krupicovou kaši odměřené v kroku 1. Krok 3 Nad nádobkou s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší držte buď tobolku přípravku Zokinvy 75 mg, nebo 50 mg, v závislosti na pokynech svého lékaře. Uchopte tobolku na obou stranách mezi palcem a ukazováčkem. Jemně otočte konci tobolky a odtáhněte je od sebe. Krok 4: Obsah tobolky vyprázdněte přímo do nádobky s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší. Krok 5: Pomocí čisté lžičky obsah tobolky dobře promíchejte s pomerančovou šťávou, rozmačkaným banánem, jogurtem nebo krupicovou kaší.
Krok 6: Z mísicí nádobky nalijte polovinu směsi do čisté odměrky na lék (5 ml směsi s pomerančovou šťávou nebo 1 čajovou lžičku směsi s měkkým jídlem). Krok 7: Vypijte 5 ml nebo užijte 1 čajovou lžičku směsi s jídlem přibližně do 10 minut po přípravě. Každá dávka musí být smíchána a zkonzumována do 10 minut. Směs se má připravovat pouze v době, kdy se má konzumovat. Krok 8: Odměrku na lék použitou ke konzumaci směsi naplňte 5 ml vody. Krok 9: Jemně kružte vodou v odměrce na lék. Vodu vypijte. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI TMC Pharma (EU) Limited, G24A ArcLabs Research & Innovation Centre, Carriganore, Waterford, X91 P20H Irsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA Zokinvy 50 mg tvrdé tobolky EU/1/22/1660/001 Zokinvy 75 mg tvrdé tobolky EU/1/22/1660/002 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. července 2022 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.