Voriconazole accord 200 mg

Sp. zn. sukls366729/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Accord 200 mg prášek pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 200 mg vorikonazolu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg vorikonazolu. Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění. Pomocné látky se známým účinkem Jedna lahvička obsahuje 3595,20 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý lyofilizovaný prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech: Léčba invazivní aspergilózy. Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie. Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních vůči flukonazolu. Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium. Voriconazole Accord je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi. Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikové alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). 4.2

Dávkování a způsob podání Stránka 1 z 35

Dávkování Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4). Přípravek Voriconazole Accord se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin. Vorikonazol je k dostání také ve formě 50 mg a 200 mg potahovaných tablet a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi. Léčba Dospělí Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně podaného přípravku voriconazole s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2), je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné. Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka: Intravenózní

Perorální Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a vyšší* 400 mg každých 12 hodin

Režim nasycovací 6 mg/kg každých 12 dávky hodin (prvních 24 hodin) Udržovací dávka 4 mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně (po prvních 24 hodinách) * To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg* 200 mg každých 12 hodin 100 mg 2x denně

Délka léčby Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2). Úprava dávky (dospělí) Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 2x denně. Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg dvakrát denně, podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka zvýšena až na 150 mg dvakrát denně. Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg). V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny uvedenými níže. Stránka 2 z 35

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg). Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých. Doporučený dávkovací režim je následující: Intravenózní Perorální Režim nasycovací dávky 9 mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno (prvních 24 hodin) Udržovací dávka 8 mg/kg 2x denně 9 mg/kg 2x denně (maximální (po prvních 24 hodinách) dávka je 350 mg 2x denně) Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých. Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a <50 kg] Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg. Použití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo studováno (viz bod 4.8 a bod 5.2). Profylaxe u dospělých a dětí Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co možná nejkratší, v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease GvHD) (viz bod 5.1). Dávkování Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu. Délka profylaxe Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v klinických studiích. Používání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadex při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2). Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi Úprava dávkování Stránka 3 z 35

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků (viz body 4.4 a 4.8). Úprava dávkování v případě souběžného podávání Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5. Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5). Starší pacienti U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu <50 ml / min), dochází k hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2). Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2). Vorikonazol nebyl studován u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle ChildPughovy klasifikace). Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené. Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno. Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické populace jsou omezená. Způsob podání Přípravek Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok je nutno rekonstituovat a naředit (viz bod 6.6) před podáním ve formě intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu. Stránka 4 z 35

4.3

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A4 a u nichž jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi (viz bod 4.5):
• Terfenadin, astemizol
• Cisaprid
• Pimozid, lurasidon
• Chinidin
• Ivabradin
• Námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon
• Venetoklax: Souběžné podávání je kontraindikováno při zahájení a během fáze titrace dávky venetoklaxu. Souběžné podávání vorikonazolu je kontraindikováno s léčivými přípravky, které indukují CYP3A4 a významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu:
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, dlouhodobě účinkujícími barbituráty, např. fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
• Efavirenz: Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.5). Pro informace o současném podávání vorikonazolu a nižších dávek efavirenzu viz bod 4.4.
• Ritonavir: Souběžné podávání s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a vyšší 2x denně) je kontraindikováno (viz bod 4.5). Informace o současném podávání s nižšími dávkami ritonaviru viz bod 4.4. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Přípravek Voriconazole Accord je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s opatrností (viz též bod 4.8). Délka léčby: Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3). Kardiovaskulární Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat k jejich výskytu. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.: • •

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním Stránka 5 z 35

• • •

Sinusová bradykardie Existující symptomatická arytmie Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. Nikdo z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz bod 4.8). Jaterní toxicita V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Accord musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí zejména hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Accord a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty jaterních testů beze změn. Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, má být podávání přípravku Voriconazole Accord přerušeno, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých. Závažné dermatologické nežádoucí účinky • Fototoxicita Navíc byl přípravek Vorikonazoele Accord uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Při současném používání fotosenzibilizujících léků (např. methotrexátu apod.) existuje potenciálně zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Vorikonazole Accord vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF). • Spinocelulární karcinom kůže (SCC) Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání Stránka 6 z 35

přípravku Vorikonazole Accord pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku Vorikonazole Accord ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba). • Závažné kožní nežádoucí reakce Při používíní vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující StevensůvJohnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek Vorikonazole Accord vysadit. Nežádoucí příhody týkající se nadledvin U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy. Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin. Dlouhodobá léčba Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Vorikonazole Accord (viz body 4.2 a 5.1). Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazole Accord (viz bod 4.8). U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazole Accord (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na zrak Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky na ledvinné funkce Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem vorikonazol. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8). Monitorování funkce ledvin Stránka 7 z 35

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu. Monitorování funkce slinivky břišní Během léčby přípravkem Voriconazole Accord je třeba pečlivě sledovat pacienty s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U pediatrické populace byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. • Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC) U pediatrické populace je častější výskyt fototoxickýxh reakcí. Díky možnému výskytu SCC je u této skupiny pacientů třeba zajistit přísnější fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských znamenének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a dermatologické sledování. Profylaxe V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků. Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450) Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5). Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). Glasdegib (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG. Inhibitory tyrosinkinázy (substrát CYP3A4) Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5). Rifabutin (účinný induktor CYP450) Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5). Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4) Stránka 8 z 35

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta (viz body 4.3 a 4.5). Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp) Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5). Methadon (substrát CYP3A4) Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QTC intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5). Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná. Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4) Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4) Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5). Pomocné látky Hydroxypropylbetadex (cyklodextrin) Tento léčivý přípravek obsahuje 3595,20 mg cyklodextrinů v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 179,76 mg/ml při rekonstituci ve 20 ml, viz body 2 a 6.1. Cyklodextriny jsou pomocné látky, které mohou mít vliv na vlastnosti léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků (jako je toxicita). Bezpečnostní aspekty cyklodextrinů byly zváženy v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu Stránka 9 z 35

(viz tabulka níže). Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání. Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3). Tabulka interakcí Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”) řazeno podle terapeutických tříd. Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna. Léčivý přípravek

Interakce Změny geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se současného podání

Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450 a zvyšuje pH v žaludku]

Vorikonazol Cmax  18 % Vorikonazol AUCτ  23 %

Žádná úprava dávky

Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol Cmax  116 % Omeprazol AUCτ  280 % Vorikonazol Cmax  15 % Vorikonazol AUCτ  41 %

Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje.

Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, mohou být také inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků. Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávkách 40 mg nebo vyšších se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.

Antacida

Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje pH v žaludku] Antiarytmika Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp] Chinidin [substrát CYP3A4]

Žádná úprava dávky

Digoxin Cmax ↔ Žádná úprava dávky Digoxin AUCτ ↔ I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) zvýšené plazmatické koncentrace chinidinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Stránka 10 z 35

Antibakteriální léčiva Flukloxacilin [induktor CYP450]

Byla hlášena významná snížení koncentrací vorikonazolu v plazmě.

Makrolidová antibiotika

Pokud se souběžnému podávání vorikonazolu s flukloxacilinem nelze vyhnout, je třeba sledovat potenciální ztrátu účinnosti vorikonazolu (např. terapeutickým monitorováním hladin léčiva), přičemž může být nutné dávku vorikonazolu zvýšit. Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]

Účinek vorikonazolu na erythromycin ani na azithromycin není znám.

Rifabutin [silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)*

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUCτ ↓ 32%

Rifabutin Cmax  195% Rifabutin AUCτ  331% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID:

Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a rifabutinu. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 350 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při souběžném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).

Vorikonazol Cmax  104% Vorikonazol AUCτ  87%

Rifampicin (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Cytostatika Glasdegib [substrát CYP3A4]

Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUCτ ↓ 96%

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace glasdegibu a zvyšuje riziko prodloužení intervalu QTc.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG (viz bod 4.4).

Stránka 11 z 35

Tretinoin [substrát CYP3A4]

Inhibitory tyrosinkináz (včetně, ale nikoli pouze: axitinibu, bosutinibu, kabozantinibu, ceritinibu, kobimetinibu, dabrafenibu, dasatinibu, nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu, ribociklibu) [substráty CYP3A4] Venetoklax [substrát CYP3A]

Vinka alkaloidy (včetně, ale nikoli pouze: vinkristinu a vinblastinu) [substráty CYP3A4] Antikoagulancia Warfarin (30 mg v jednorázové dávce podané souběžně s vorikonazolem 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Jiné perorální kumariny (včetně, ale nikoli pouze: fenprokumonu, acenokumarolu) [substráty CYP2C9 a CYP3A4] Antikonvulziva Karbamazepin a dlouhodobě účinkující barbituráty (včetně, ale nikoli pouze: fenobarbitalu, mefobarbitalu) [silné induktory CYP450] Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko nežádoucích účinků (pseudotumor cerebri, hyperkalcemie). I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace inhibitorů tyrosinkináz metabolizovaných cestou CYP3A4.

Během léčby vorikonazolem a po jejím ukončení se doporučuje upravit dávku tretinoinu.

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace venetoklaxu.

Na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu je souběžné podávání vorikonazolu kontraindikováno (viz bod 4.3). V období stabilního denního dávkování je nutné snížení dávky venetoklaxu dle pokynů v informacích pro předepisování venetoklaxu; doporučuje se pečlivé monitorování známek toxicity. I když to nebylo zkoumáno, Má být zváženo snížení dávky je pravděpodobné, že vinka alkaloidů. vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě. Maximální prodloužení protrombinového času bylo přibližně na 2násobek.

Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií I když to nebylo zkoumáno, přiměřeně upravit. vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace kumarinů, což může způsobit prodloužení protrombinového času. I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) karbamazepin a dlouhodobě účinkující barbituráty pravděpodobně významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu. Pokud přínos nepřevažuje nad rizikem, je třeba se vyvarovat Stránka 12 z 35

induktor CYP450] 300 mg QD

Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUCτ ↓ 69%

300 mg QD (souběžně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*

Fenytoin Cmax  67% Fenytoin AUCτ  81% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  34% Vorikonazol AUCτ  39%

Antidiabetika Deriváty sulfonylurey (včetně, ale nikoli pouze: tolbutamidu, glipizidu, glyburidu) [substráty CYP2C9] Antimykotika Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]

Antihistaminika Astemizol [substrát CYP3A4]

Terfenadin [substrát CYP3A4]

Přípravky k léčbě infekce HIV Indinavir (800 mg TID) [inhibitor a substrát CYP3A4]

souběžného podávání vorikonazolu a fenytoinu. Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických hladin fenytoinu. Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

I když to nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace derivátů sulfonylurey a způsobuje hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé monitorování glykemie. Má být zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey.

Vorikonazol Cmax  57% Vorikonazol AUCτ  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND

Snížení dávky a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.

I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔ Stránka 13 z 35

Žádná úprava dávky

Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Souběžné podávání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82%

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39%

Další inhibitory HIV proteázy (včetně, ale nikoli pouze: sachinaviru, amprenaviru a nelfinaviru)* [substráty a inhibitory CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. Studie in vitro ukazují, že vorikonazol může inhibovat metabolismus inhibitorů HIV proteázy a že metabolismus vorikonazolu může být také inhibován inhibitory HIV proteázy.

Souběžného podávání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg BID) je třeba se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta.

Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, NNRTI) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 200 mg BID*

Efavirenz 300 mg QD podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID*

Další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (včetně, ale nikoli pouze: delavirdinu, nevirapinu)* [substráty, inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450]

Efavirenz Cmax  38% Efavirenz AUCτ  44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% V porovnání s efavirenzem 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ 17% V porovnání s vorikonazolem 200 mg BID: Vorikonazol Cmax  23% Vorikonazol AUCτ ↓ 7% Nebylo klinicky zkoumáno. Studie in vitro ukazují, že NNRTI mohou inhibovat metabolismus vorikonazolu a vorikonazol může inhibovat metabolismus NNRTI. Stránka 14 z 35

Podávání vorikonazolu ve standardních dávkách a efavirenzu v dávkách 400 mg QD nebo vyšších je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vorikonazol lze podávat souběžně s efavirenzem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg BID a dávka efavirenzu se sníží na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti a může být nezbytná úprava dávky.

Poznatky o účinku efavirenzu na vorikonazol naznačují, že NNRTI může indukovat metabolismus vorikonazolu. Antipsychotics Lurasidon [substrát CYP3A4]

Pimozid [substrát CYP3A4]

Antivirotika Letermovir [induktor CYP2C9 a CYP2C19] Benzodiazepiny [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. v jednorázové dávce)

I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace lurasidonu. I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Vorikonazol Cmax ↓ 39% Pokud se souběžnému podávání Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44% vorikonazolu a letermoviru nelze Vorikonazol C12 ↓ 51% vyhnout, je třeba sledovat případnou ztrátu účinnosti vorikonazolu. V nezávislé publikované studii: Midazolam AUC0-∞  3,7násobek

Midazolam (7,5 mg perorálně v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Midazolam Cmax  3,8násobek Midazolam AUC0-∞  10,3násobek

Jiné benzodiazepiny (včetně, ale nikoli pouze: triazolamu, alprazolamu)

I když to nebylo zkoumáno, vorikonazol pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 a vede k prodlouženému sedativnímu účinku.

Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

Přípravky působící na kardiovaskulární systém Ivabradin I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substráty CYP3A4] Stránka 15 z 35

zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy Ivakaftor I když to nebylo zkoumáno, Doporučuje se snížení dávky [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že ivakaftoru. vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Deriváty námelových alkaloidů Námelové alkaloidy (včetně, I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) ale nikoli pouze: ergotaminu a je pravděpodobné, že dihydroergotaminu) vorikonazol zvyšuje [substráty CYP3A4] plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu. Přípravky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu Cisaprid I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná V nezávislé publikované Kontraindikováno (viz bod 4.3) [induktor CYP450; induktor studii: P-gp] Vorikonazol AUC0-∞ ↓59% 300 mg TID (souběžně podávaná s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce) Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených Cyklosporin (u stabilizovaných Cyklosporin Cmax  13% cyklosporinem se doporučuje pacientů po transplantaci snížit dávku cyklosporinu na Cyklosporin AUCτ 70% ledviny užívajících dlouhodobě polovinu a pečlivě monitorovat cyklosporin) hladinu cyklosporinu. Zvýšené hladiny cyklosporinu jsou Everolimus I když to nebylo zkoumáno, spojeny s nefrotoxicitou. Při [také substrát P-gp] ukončení léčby vorikonazolem se je pravděpodobné, že musí hladiny cyklosporinu vorikonazol významně pečlivě monitorovat a dávku zvyšuje plazmatické podle potřeby zvýšit. koncentrace everolimu. Sirolimus (2 mg v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Stránka 16 z 35

Souběžné podávání vorikonazolu a everolimu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že

Sirolimus Cmax  6,6násobek vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod Sirolimus AUC0-∞ 4.4). 11násobek Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)

Kyselina mykofenolová (1 g v jednorázové dávce) [substrát UDPglukuronyltransferázy]

Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221%

Kyselina mykofenolová Cmax ↔ Kyselina mykofenolová AUCt ↔

Souběžné podávání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě monitorovat hladinu takrolimu. Zvýšené hladiny takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při ukončení léčby vorikonazolem se usí hladiny takrolimu pečlivě monitorovat a dávku podle potřeby zvýšit. Žádná úprava dávky

Hypolipidemika / inhibitory HMG-CoA reduktázy Statiny (např. lovastatin) I když to nebylo zkoumáno, Pokud se souběžnému podávání [substráty CYP3A4] vorikonazol pravděpodobně vorikonazolu a statinů zvyšuje plazmatické metabolizovaných cestou koncentrace statinů CYP3A4 nelze vyhnout, má se metabolizovaných cestou zvážit snížení dávky statinu. CYP3A4 a mohl by vést k rabdomyolýze. Selektivní nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MR) Finerenon I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol,významně zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) [substráty CYP2C9] Doporučuje se časté monitorování nežádoucích Ibuprofen (400 mg účinků a toxicity souvisejících s S-ibuprofen Cmax  20% v jednorázové dávce) S-ibuprofen AUC0-∞ 100% NSAID. Může být nutné snížení dávky NSAID. Diklofenak (50 mg Diklofenak Cmax  114% v jednorázové dávce) Diklofenak AUC0-∞  78% Opioidy Dlouhodobě účinkující opiáty V nezávislé publikované Má se zvážit snížení dávky [substráty CYP3A4] studii: oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opiátů Oxykodon Cmax  Oxykodon (10 mg metabolizovaných cestou 1,7násobek v jednorázové dávce) CYP3A4 (např. hydrokodonu). Stránka 17 z 35

Oxykodon AUC0-∞  3,6násobek Methadon (32–100 mg QD) [substrát CYP3A4]s

R-methadone (aktivní) Cmax  31% R-methadone (aktivní) AUCt  47% S-methadone Cmax  65% S-methadone AUCt 103%

Krátkodobě účinkující opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg v jednorázové dávce se souběžné podaným naloxonem)

V nezávislé publikované studii: Alfentanil AUC0-∞  6násobek

Fentanyl (5 μg/kg v jednorázové dávce)

V nezávislé publikované studii: Fentanyl AUC0-∞  1,34násobek

Antagonisté opioidních receptorů Naloxegol I když to nebylo zkoumáno, [substrát CYP3A4] je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace naloxegolu. Perorální kontraceptiva Perorální kontraceptiva* Ethinylestradiol Cmax  36% [substrát CYP3A4; inhibitor Ethinylestradiol AUCτ  CYP2C19] 61% Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron Cmax  15% (1 mg/0,035 mg QD) Norethisteron AUCτ  53% Vorikonazol Cmax  14% Vorikonazol AUCτ  46% Steroidy Kortikosteroidy Prednisolon (60 mg v jednorázové dávce) [substrát CYP3A4]

Prednisolon Cmax  11% Prednisolon AUC0-∞  34%

Antagonisté vasopresinových receptorů Stránka 18 z 35

Může být nutné časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty. Doporučuje se časté monitorování nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s methadonem, včetně prodloužení intervalu QTc. Může být nutné snížení dávky methadonu. Má se zvážit snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanilu). Doporučuje se rozšířené a časté monitorování respirační deprese a dalších nežádoucích účinků spojených s opiáty.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Kromě monitorování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje monitorování nežádoucích účinků souvisejících s perorálními kontraceptivy.

Žádná úprava dávky. Pacienti dlouhodobě léčení vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě monitorováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Tolvaptan [substrát CYP3A]

I když to nebylo zkoumáno, Kontraindikováno (viz bod 4.3) je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatické koncentrace tolvaptanu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Voriconazole Accord během těhotenství používat. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci. Kojení Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem Voriconazole Accord je nutno ukončit kojení. Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádné porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voriconazole Accord má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropénie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolesti břicha. Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o Stránka 19 z 35

nežádoucí účinky pozorované u 1873 dospělých osob v terapeutických (1603) a profylaktických (270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů a četnosti. Kategorie četnosti jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol: Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Infekce a infestace

Sinusitida

Pseudomembranózní kolitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Spinocelulární karcinom (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)*,**

Poruchy krve a lymfatického systému

Agranulocytóza1 , pancytopenie, trombocytopenie2 , leukopenie, anémie

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Selhání kostní dřeně, lymfadenopatie, eozinofilie

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Anafylaktoidní reakce

Endokrinní poruchy

Insuficience nadledvin, hypotyreóza

Hypertyreóza

Poruchy Periferní metabolismu a edém výživy

Hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie

Psychiatrické poruchy

Deprese, halucinace, úzkost, insomnie, agitovanost, stavy zmatenosti

Stránka 20 z 35

kůry

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Systém v organismu

Velmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Křeče, synkopa, tremor, hypertonie3, parestezie, somnolence, závratě

Hepatální encefalopatie, GuillainBarréův syndrom, nystagmus

Poruchy oka

Postižení zraku6

Retinální krvácení

Edém mozku, encefalopatie4 , extrapyramidová porucha5 , periferní neuropatie, ataxie, hypoestezie, dysgeuzie Porucha zrakového nervu7 , papiloedém 8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida Hypoakuze, vertigo, tinitus Fibrilace komor, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu , supraventrikulární tachykardie Tromboflebitida, lymfangitida

Torsade de pointes, kompletní atrioventrikulárn í blokáda, raménková blokáda, nodální rytmus

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Supraventrikulární arytmie, tachykardie, bradykardie

Cévní poruchy

Hypotenze, flebitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dechová ne- Syndrom akutní 9 dechové tísně, tíseň plicní edém

Gastrointestinální poruchy

Průjem, Cheilitida, zvracení, dyspepsie, bolest břicha, gingivitida nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální funkční jaterní test

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

zácpa,

Žloutenka, cholestatická žloutenka, hepatitida10 Exfoliativní dermatitida, alopecie, vyrážka, makulo-papulární

Peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida, gastroenteritida, glositida Selhání jater, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza StevensůvJohnsonův syndrom8, purpura, kopřivka, alergická

Stránka 21 z 35

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Atrofie optického nervu, zákal rohovky

Toxická epidermální nekrolýza8, angioedém,

Kožní lupus erythematosu s* ephelides*

Systém v organismu

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita**

dermatitida, papulózní vyrážka, makulózní vyrážka, ekzém

aktinická keratóza*, pseudoporfyrie, erythema multiformní, psoriáza, polékový kožní výsev

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest zad

Artritida, periostitida*,**

Poruchy ledvin a močových cest

Akutní selhání ledvin, hematurie

Renální tubulární nekróza, proteinuria, nefritida

Bolest na hrudi, edém obličeje11, astenie, třesavka

Reakce v místě infuze, onemocnění podobné chřipce

Zvýšení kreatininu v krvi

Zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté ≥ 1/10

Pyrexie

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit) lentigo*

* Nežádoucí účinek zjištěn po uvedení přípravku na trh ** Kategorie frekvence je založena na observační studii využívající reálné údaje ze sekundárních zdrojů ve Švédsku 1 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii. 2 Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru. 3 Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii. 4 Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii. 5 Zahrnuje akatizii a parkinsonismus. 6 Viz odstavec „Postižení zraku“ v bodě 4.8. 7 Byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4. 8 Viz bod 4.4. 9 Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost 10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu. 11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a otok úst. Popis vybraných nežádoucích účinků Postižení zraku Stránka 22 z 35

V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Tato postižení zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými následky. Postižení zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní. Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4) Dermatologické reakce V klinických studiích se vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často dermatologické reakce, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně časté), toxické epidermální nekrolýzy (vzácné) a erythema multiforme (vzácné). Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4). U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4) Jaterní testy Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie. Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4). Reakce v souvislosti s podáním infuze Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4). Profylaxe V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod Stránka 23 z 35

u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem. Pediatrická populace Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravků s vorikonazolem na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut. Není známo žádné antidotum vorikonazolu. Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje s clearance 37,5±24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – Triazolové a tetrazolové deriváty. ATC kód: J02A C03 Mechanismus účinku Stránka 24 z 35

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán. Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány. Klinická účinnost a bezpečnost In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená. Klinická účinnost (definovaná jako částečná nebo úplná odpověď) byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium. Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii. In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 µg/ml. Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix. Hraniční hodnoty Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapia příslušným způsobem upravit.

Stránka 25 z 35

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l. Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST). Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinické zkušenosti Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď. Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů). Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity. Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou). Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS. Kandidemie u pacientů bez neutropenie Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro Stránka 26 z 35

vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen. V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT – ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B a následovaného flukonazolem. Hodnocení vyšetřujícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce. Časový okamžik

Vorikonazol (N=248)

EOT 2 týdny po EOT 6 týdny po EOT 12 týdny po EOT

178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)

Amfotericin B → flukonazol (N=122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol-resistentních druhů non albicans byl zaznamenán úspěšný výsledek u 3/3 C. crusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti. Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům: Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium. Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou. Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – efektivita u příjemců HSCT bez předchozí prokázáné nebo pravděpodobné IMI Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxí v otevřené, komparativní, multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané nebo pravdepodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného léku po dobu 100 dnů po HSCT (bez přerušení na dobu >14 dnů) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dnů po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. Ze všech pacientů Stránka 27 z 35

podstoupilo 58 % pacientů myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena okamžitě po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem byl u skupiny MITT 96 dnů u vorikonazolu a 68 dnů u itrakonazolu. V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: Cíl studie

Vorikonazol N=224

Itrakonazol N=241

Úspěch ke dni 180* Úspěch ke dni 100

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

Dokončilo alespoň 100 dnů profylaxe hodnoceným lékem Přežilo do dne 180

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

P-hodnota

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,9107

0,0002** 0,0006** 0,0015

Rozvinula se 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) 0,5390 prokázaná nebo pravděpodobná IMI do dne 180 Rozvinula se 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 0,4589 prokázaná nebo %) pravděpodobná IMI do dne 100 Rozvinula se 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 0,0813 prokázaná nebo %) pravděpodobná IMI během užíváníhodnocené ho léku * Primární cíl studie ** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci Míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, kterým je úspěšnost u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy do dne 180, je uveden v tabulkách níže: AML Cíle studie

Průlomová IMI – den 180 Úspěch ke dni 180*

Vorikonazol (N=98)

Itrakonazol (N=109)

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

* Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 % Stránka 28 z 35

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) ** 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci Myeloablativní přípravné režimy Koncové body studie Vorikonazol (N=125)

Průlomová IMI – den 180 Úspěch ke dni 180*

Itrakonazol (N=143)

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) ** 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

*Primární cíl studie ** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 % ***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravách pro randomizaci Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nekomparativní, multicentrické studii dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí ověřenou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 pacientů mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh IMI. U populace MITT byl medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem 95,5 dne. Prokázaná nebo pravděpodobná IMI se během prvního roku po HSCT rozvinula u 7,5 % (3/40) pacientů, zahrnující jeden případ kandidemie, jeden případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o recidivu předchozí IMI), a jeden případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a v 1. roce byla 70,0% (28/40). Délka léčby V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců. Pediatrická populace Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let. Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms. Stránka 29 z 35

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců. Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne. Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den). Absorpce Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (Cmax ) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku. Distribuce Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů. Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká. In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem. Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá. Stránka 30 z 35

Eliminace Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí. Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin. Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pohlaví Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C max o 83 % a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ. V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná. Starší jedinci Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota C max o 61 % a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ. V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2). Pediatrická populace Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let., Opakované intravenózní podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty. Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg. Stránka 31 z 35

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu. Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelené s expozicemi u dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající12-14 let s tělesnou hmotností méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, který je složkou intravenózního přípravku Voriconazole 200, má u pacientů s normální funkcí ledvin krátký poločas 1 až 2 hodiny a po podání po sobě jdoucích denních dávek nedochází k žádné akumulaci. U zdravých subjektů i u pacientů s mírnou až závažnou renální insuficiencí se většina (> 85 %) 8g dávky hydroxypropylbetadexu vylučuje v moči. U subjektů s mírnou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byly hodnoty poločasu oproti normálním hodnotám zvýšené přibližně dvojnásobně, respektive čtyřnásobně a šestinásobně. U těchto pacientů mohou po sobě jdoucí infuze vést k akumulaci hydroxypropylbetadexu až do dosažení ustáleného stavu. Hydroxypropylbetadex se z organismu odstraňuje hemodialýzou. Porucha funkce jater Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna. Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádnou poruchu fertility samic nebo samců potkanů při expozicích podobných hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek

Stránka 32 z 35

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex Monohydrát laktosy 6.2

Inkompatibility

Voriconazole Accord se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními přípravky. Je třeba se ujistit kontrolou vaku, že infuze byla dokončena. Po ukončení infuze přípravku Voriconazole Accord může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek. Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků: Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Voriconazole Accord nesmí být podán současně s jinými krevními deriváty nebo koncentrovanými elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými infuzními linkami. Celková parenterální výživa: Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Voriconazole Accord, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku Voriconazole Accord. Voriconazole Accord nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Po rekonstituci byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 6 hodin při teplotě do 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Podmínky pro uchovávání po rekonstituci přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I s chlorobutylovou zátkou typu I, utěsněnou modrým hliníkovým flip-off víčkem. Balení po 1 injekční lahvičce. Stránka 33 z 35

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Voriconazole Accord 200 mg prášek pro infuzní roztok: Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Rekonstituce může trvat až 4 minuty. Vyřaďte injekční lahvičku Voriconazole Accord, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20 ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit. Lze použít pouze průzračné roztoky bez částic. Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobnosti viz tabulka níže) za vzniku výsledného roztoku vorikonazol obsahujícího 0,5-5 mg/ml. Požadovaný objem 10 mg/ml koncentrátu přípravku Voriconazole Accord Tělesná hmotnost (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Množství přípravku Voriconazole Accord koncentrátu (10 mg/ml) vyžadované pro: Dávka 3 mg/kg Dávka 4 mg/kg Dávka 6 mg/kg Dávka 8 mg/kg Dávka 9 mg/kg (počet lahviček) (počet lahviček) (počet (počet lahviček) (počet lahviček) lahviček) 4,0 ml (1) 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 6,0 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 8,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 10,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) -

Rozpuštěný roztok lze naředit pomocí: 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného pro infuzi Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného Stránka 34 z 35

Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného Intravenózní infuze Ringerova roztoku s laktátem Kompatibilita přípravku Voriconazole Accord s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, není známa. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Varšava, Polsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/419/14-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 12. 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 19. 2. 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

8. 1. 2026

Stránka 35 z 35