Topiramat actavis 25 mg

Sp. zn. sukls294025/2023 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Actavis 25 mg potahované tablety Topiramat Actavis 50 mg potahované tablety Topiramat Actavis 100 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg, 50 mg nebo 100 mg topiramátu. Pomocná látka se známým účinkem: Topiramat Actavis 50 mg a 100 mg obsahuje: lecitin (obsahuje sójový olej). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Topiramat Actavis 25 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 6 mm, s označením V1. Topiramat Actavis 50 mg: světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 8 mm, s označením V3. Topiramat Actavis 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr 10 mm, s označením V4. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem. Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

1/26

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. K optimalizaci léčby přípravkem Topiramat Actavis není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramat Actavis může vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topiramat Actavis. Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50-100 mg, v profylaxi migrény, kde byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25-50 mg. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2-8 týdnů. Dívky a ženy ve fertilním věku Léčbu topiramátem má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo migrény. U dívek a žen ve fertilním věku je třeba zvážit alternativní terapeutické možnosti. Potřeba léčby topiramátem má být u této populace přehodnocována nejméně jednou ročně (viz body 4.3, 4.4 a 4.6). Monoterapie epilepsie Všeobecně Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden. Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramat Actavis (topiramatum) snížit. Dospělí Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu 1 týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky. Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce 1 000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami. Pediatrická populace (děti od 6 let věku) Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5-1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

2/26

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6-16 let přibližně 2,0 mg/kg/den). Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní, primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem) Dospělí Léčba by měla být zahájena dávkou 25-50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25-50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně. V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku představuje 200-400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami (viz bod 4.4). Pediatrická populace (děti od 2 let věku) Doporučená celková denní dávka přípravku Topiramat Actavis (topiramatum) při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi. Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány. Migréna Dospělí Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky. Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost. Pediatrická populace Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Topiramat Actavis (topiramatum) doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí. Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topiramat Actavis u zvláštních skupin pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Doporučuje se polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2). Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selhání ledvin je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Actavis, která se rovná

3/26

přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního přístroje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně, protože jeho clearance je snížena. Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování, pokud je funkce ledvin neporušena. Způsob podání K perorálnímu podání. Potahované tablety se nedoporučuje dělit. Přípravek Topiramat Actavis lze užívat bez ohledu na příjem potravy. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Profylaxe migrény: • v těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). • u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). Epilepsie: • v těhotenství, pokud existuje vhodná alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6). • u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci. Jedinou výjimkou jsou ženy, pro které neexistuje vhodná alternativa, ale které plánují těhotenství a jsou plně informovány o rizicích užívání topiramátu v průběhu těhotenství (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje příslušné monitorování (viz bod 4.2). Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo paradoxního účinku. V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8). Program prevence početí Topiramát může při podávání těhotné ženě způsobit závažné vrozené malformace a růstovou restrikci plodu.

4/26

Některé údaje naznačují zvýšené riziko neurovývojových poruch u dětí vystavených topiramátu in utero, zatímco jiné údaje takovéto zvýšené riziko nenaznačují (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku Před zahájením léčby topiramátem je třeba u žen ve fertilním věku provést těhotenský test. Pacientka musí být plně informována a musí rozumět rizikům spojeným s užíváním topiramátu v průběhu těhotenství (viz body 4.3 a 4.6). To zahrnuje nutnost konzultace se specialistou, pokud žena plánuje otěhotnět, aby se před vysazením antikoncepce projednalo převedení na alternativní léčbu. A dále nutnost rychlého kontaktu se specialistou, pokud žena otěhotní nebo se domnívá, že může být těhotná. Dívky Předepisující lékař musí zajistit, aby rodiče/pečovatelé dívek, které užívají topiramát, rozuměli nutnosti kontaktovat specialistu, jakmile se u dívky objeví menarché. V této době mají pacientka a rodiče/pečovatelé dostat úplné informace o rizicích spojených s expozicí topiramátu in utero a o nutnosti používat vysoce účinnou antikoncepci, jakmile je to relevantní. Potřeba pokračovat v léčbě topiramátem má být znovu posouzena a mají být zváženy i alternativní možnosti léčby. Pro zdravotnické pracovníky a pacientky (nebo rodiče/pečovatele) jsou k dispozici edukační materiály týkající se těchto opatření. Příručka pro pacienta musí být poskytnuta všem ženám ve fertilním věku užívajícím topiramát a rodičům/pečovatelům dívek. K balení přípravku Topiramat Actavis je přiložena Karta pacienta. Oligohidróza V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se mohou objevit zejména u mladších dětí vystavených vysoké okolní teplotě. Poruchy nálady/deprese V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese. Sebevražda/sebevražedné myšlenky U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu. Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů). Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc. Závažné kožní reakce U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti

5/26

informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má užívání topiramátu zastavit. Nefrolitiáza U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo slabin. K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a hyperkalciurie (viz níže - Metabolická acidóza a následky). Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou. Snížená funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností, protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2. Snížená funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k možnosti snížení clearance topiramátu. Akutní myopie a syndrom sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat některé nebo všechny z následujících: myopii, mydriázu, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka), odchlípení cévnatky, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, makulární strie a zvýšení nitroočního tlaku. Tento syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení podávání topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku. Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty zraku. U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná. Vady zorného pole U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole nezávislé na zvýšeném nitroočním tlaku. V klinických studiích byla většina těchto příhod po vysazení topiramátu reverzibilní. Pokud se kdykoli během léčby topiramátem vyskytnou vady zorného pole, je třeba zvážit ukončení léčby.

6/26

Metabolická acidóza a následky S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická „bez anion gap“ metabolická acidóza (tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu. Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může potenciálně vést k osteopenii (viz výše - Nefrolitiáza). Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek topiramátu na další kostní defekty nebyl u dospělé populace systematicky studován. Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let (viz bod 5.1). V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny známky nebo příznaky (např. Kussmaulovo dýchání, dušnost, anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie) svědčící o metabolické acidóze, doporučuje se úprava sérového bikarbonátu. Při rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným snižováním dávky). Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat. Porucha kognitivních funkcí Kognitivní porucha u epilepsie je multifaktoriální a může být způsobena buď základní etiologií, epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře byly popsány případy poruchy kognitivních funkcí u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie týkající se kognitivních vlivů u dětí léčených topiramátem jsou však nedostatečné a jeho vliv v této oblasti je nutno dále objasnit. Hyperamonémie a encefalopatie Při léčbě topiramátem byla hlášena hyperamonémie s encefalopatií nebo bez ní (viz bod 4.8). Riziko hyperamonémie u topiramátu se zdá být závislé na dávce. Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud se topiramát používá současně s kyselinou valproovou (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých se rozvine nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu spojené s monoterapií topiramátem nebo přídavnou terapií, se doporučuje zvážit hyperammonemickou encefalopatii a měřit hladiny amoniaku. Pomocné látky Lecitin Přípravek Topiramat Actavis 50 mg a 100 mg obsahuje lecitin (obsahuje sójový olej). Pacienti s alergií na arašídy a sóju by tento přípravek neměli užívat.

7/26

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topiramat Actavis na jiná antiepileptika Kombinace přípravku Topiramat Actavis s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Actavis k fenytoinu může navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu. Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu v dávkách 100-400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu. Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol). Vliv jiných antiepileptik na přípravek Topiramat Actavis Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení při léčbě přípravkem Topiramat Actavis může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topiramat Actavis, úprava dávkování přípravku Topiramat Actavis tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka: Současně podávané antiepileptikum

Koncentrace antiepileptika Fenytoin  Karbamazepin  Kyselina valproová  Lamotrigin  Fenobarbital  Primidon   = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)  = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace  = pokles plazmatické koncentrace NS = nebylo studováno

Koncentrace přípravku Topiramat Actavis     NS NS

Další lékové interakce Digoxin Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání přípravku Topiramat Actavis zjištěno snížení plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím zřejmý. Je-li přípravek Topiramat Actavis nasazován nebo vysazován u

8/26

pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu. Látky tlumící centrální nervový systém Současné užívání přípravku Topiramat Actavis a alkoholu nebo jiných přípravků tlumících centrální nervový systém nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topiramat Actavis s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny. Systémová hormonální antikoncepce Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se současně užívaným přípravkem Topiramat Actavis v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii přípravek Topiramat Actavis (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50-200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících systémovou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem Topiramat Actavis je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení. Ženám užívajícím systémovou hormonální antikoncepci je třeba doporučit, aby používaly také bariérovou metodu. Lithium U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány. Risperidon Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu (podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

9/26

Hydrochlorothiazid (HCTZ) V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu. Metformin V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý. Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topiramat Actavis, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Pioglitazon V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám. Je-li přípravek Topiramat Actavis přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topiramat Actavis, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Glibenklamid V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu. Další formy interakcí Léky predisponující k nefrolitiáze Přípravek Topiramat Actavis může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Actavis by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů. Kyselina valproová Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů

10/26

známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a 4.8). Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak s přítomností hyperamonemie tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu. Warfarin U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno snížení protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto by měl být INR pečlivě sledován u pacientů současně léčených topiramátem a warfarinem. Další farmakokinetické studie lékových interakcí Byla provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci topiramátu. Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí Současně podávané léčivo Koncentrace současně Koncentrace topiramátua a podávaného léčiva Amitriptylin NS 20% zvýšení Cmax a AUC metabolitu nortryptylinu Dihydroergotamin   (perorální a subkutánní) Haloperidol NS 31% zvýšení AUC redukovaného metabolitu Propranolol 9% a 16% zvýšení Cmax, 17% zvýšení Cmax u 4-OH 9% a 17% zvýšení AUC propranololu (topiramát (40, resp. 80 mg 50 mg/12 hod) propranololu/12 hod) Sumatriptan (perorální a NS  subkutánní) Pizotifen   Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu 20% zvýšení AUC a 18% snížení DEA a  DEM* Venlafaxin   Flunarizin 16% zvýšení AUC  (topiramát 50 mg/12 hod)b a Hodnoty v % jsou průměrné změny cmax nebo AUC u monoterapie  = žádný účinek na Cmax a AUC ( 15% změna) původního léčiva NS = nebylo studováno *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice může být přičítáno akumulaci během období dosahování rovnovážného stavu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství 11/26

Rizika spojená s epilepsií a antiepileptiky obecně Ženám ve fertilním věku, a zejména ženám plánujícím těhotenství a těhotným ženám, má být poskytnuto odborné poradenství ohledně možných rizik pro plod způsobených jak epileptickými záchvaty, tak léčbou antiepileptiky. Potřeba léčby antiepileptiky má být znovu přehodnocena, pokud žena plánuje otěhotnět. U žen léčených kvůli epilepsii je třeba se vyvarovat náhlého přerušení léčby antiepileptiky, protože to může vést k průlomovým záchvatům (breakthrough seizures), které mohou mít závažné následky pro ženu i plod. Pokud je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky může být v závislosti na přidružených antiepilepticích spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie. Riziko související s topiramátem Topiramát je teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů topiramát prochází placentární bariérou. U člověka topiramát prochází placentou a podobné koncentrace byly zaznamenány v pupečníkové a mateřské krvi. Klinické údaje z těhotenských registrů ukazují, že děti vystavené in utero monoterapii topiramátem mají: Závažné vrozené malformace a růstovou restrikci plodu. • Zvýšené riziko vrozených malformací (zejména rozštěpu rtu/patra, hypospadie a anomálií různých tělesných systémů) po expozici během prvního trimestru. Údaje ze Severoamerického těhotenského registru žen užívajících antiepileptika (North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry) u monoterapie topiramátem ukázaly přibližně trojnásobně vyšší výskyt závažných vrozených malformací (4,3 %) ve srovnání s referenční skupinou, která antiepileptika neužívala (1,4 %). Údaje z observační studie z populačních registrů ze skandinávských zemí ukázaly 2- až 3násobně vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (až 9,5 %) ve srovnání s referenční skupinou, která antiepileptika neužívala (3,0 %). Kromě toho údaje z jiných studií naznačují, že ve srovnání s monoterapií existuje zvýšené riziko teratogenních účinků spojených s užíváním antiepileptik v kombinované léčbě. Bylo hlášeno, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u všech dávek. U žen léčených topiramátem, které měly dítě s vrozenou malformací, se zdá, že při expozici topiramátu existuje zvýšené riziko malformací v následujících těhotenstvích. • Vyšší výskyt nízké porodní hmotnosti (<2500 gramů) ve srovnání s referenční skupinou. • Zvýšená prevalence malého vzrůstu vzhledem ke gestačnímu věku (SGA, small for gestational age; definováno jako porodní hmotnost pod 10. percentilem korigovaným na gestační věk, stratifikováno podle pohlaví). V Severoamerickém těhotenském registru žen užívajících antiepileptika bylo riziko SGA u dětí žen, které byly léčeny topiramátem, 18 % ve srovnání s 5 % u dětí žen bez epilepsie, které antiepileptika neužívaly. Dlouhodobé důsledky nálezů SGA nebylo možné určit. Neurovývojové poruchy • Údaje ze dvou observačních studií z populačních registrů provedených v převážně stejném souboru dat ze skandinávských zemí naznačují, že u téměř 300 dětí matek s epilepsií, které byly in utero vystaveny topiramátu, může být 2- až 3násobně vyšší výskyt poruch autistického spektra, mentálního postižení nebo poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) ve srovnání s dětmi matek s epilepsií, které nebyly vystaveny antiepileptikům. Třetí observační kohortová studie z USA neprokázala zvýšený kumulativní výskyt těchto následků do 8 let věku u přibližně 1000 dětí matek s epilepsií vystavených topiramátu in utero ve srovnání s dětmi matek s epilepsií, které nebyly vystaveny antiepileptikům. Indikace epilepsie • Topiramát je kontraindikován v těhotenství, pokud existuje vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.4). 12/26

•

Žena musí být plně informována o rizicích užívání topiramátu v průběhu těhotenství a musí jim rozumět. To zahrnuje i diskusi o rizicích nekontrolované epilepsie pro těhotenství. Pokud žena plánuje otěhotnět, je třeba se snažit o převedení na vhodnou alternativní léčbu ještě před vysazením antikoncepce. Pokud žena otěhotní během užívání topiramátu, má být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby přehodnotil léčbu topiramátem a zvážil alternativní možnosti léčby. Pokud je topiramát užíván v průběhu těhotenství, má být pacientka odeslána ke specialistovi k posouzení a poradenství ohledně exponovaného těhotenství. Je třeba provádět pečlivé prenatální sledování.

• • •

Indikace profylaxe migrény Topiramát je kontraindikován v těhotenství (viz body 4.3 a 4.4). Ženy ve fertilním věku (všechny indikace) Topiramát je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci. Jedinou výjimkou jsou ženy s epilepsií, pro které neexistuje vhodná alternativa, ale které plánují těhotenství a jsou plně informovány o rizicích užívání topiramátu v průběhu těhotenství (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). Během léčby a po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení léčby přípravkem <smyšlený název> má být používána nejméně jedna vysoce účinná metoda antikoncepce (např. nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). U žen ve fertilním věku je třeba zvážit alternativní terapeutické možnosti. Před zahájením léčby topiramátem je třeba u žen ve fertilním věku provést těhotenský test. Pacientka musí být plně informována a musí rozumět rizikům spojeným s užíváním topiramátu v průběhu těhotenství. To zahrnuje nutnost konzultace se specialistou, pokud žena plánuje otěhotnět, a nutnost rychlého kontaktu se specialistou, pokud žena otěhotní nebo se domnívá, že může být těhotná, a užívá topiramát. U žen s epilepsií je třeba vzít v úvahu také rizika nekontrolované epilepsie pro těhotenství (viz body 4.3 a 4.4). Dívky (viz bod 4.4). Kojení Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do lidského mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný přírůstek tělesné hmotnosti. Z toho důvodu je nutno zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby topiramátem pro ženu a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz bod 4.4). Plodnost Studie na zvířatech neodhalily zhoršení plodnosti topiramátem (viz bod 5.3). Účinek topiramátu na lidskou plodnost nebyl stanoven. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Topiramát Actavis má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto

13/26

nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních, zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku. 4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4 111 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi: Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo

 1/10  1/100 až < 1/10  1/1000 až < 1/100  1/10 000 až < 1/1000 z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus, parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu, podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.

14/26

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu Časté Méně časté

Vzácné

Poruchy krve a lymfatickéh o systému

Anemie

Neutropenie*

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížení chuti k jídlu

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté

Není známo

Nazofaryngitida* Leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, eozinofilie

Alergický edém*

15/26

Metabolická acidóza, hypokalemie, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie

Hyperchloremická acidóza, hyperamoném ie *, hyperammone mická encefalopatie *

Psychiatrické poruchy

Deprese

Bradyfrenie, insomnie, expresivní porucha řeči, úzkost, stav zmatenosti, dezorientace, agresivita, změna nálady, agitovanost, výkyvy nálady, depresivní nálada, vztek, abnormální chování

16/26

Sebevražedné představy, sebevražedné pokusy, halucinace, psychotická porucha, sluchové halucinace, zrakové halucinace, apatie, nedostatek spontánní řeči, porucha spánku, afektivní labilita, snížení libida, neklid, pláč, dysfemie, euforická nálada, paranoia, perseverace, panické ataky, plačtivost, porucha čtení, časná insomnie, plochý afekt, abnormální myšlení, ztráta libida, lhostejnost, střední insomnie, roztržitost, brzké ranní probouzení, panická reakce, povznesená nálada

Mánie, panická porucha, pocit zoufalství*, hypománie

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Parestézie, somnolence , závratě

Porucha pozornosti, porucha paměti, amnézie, kognitivní porucha, mentální porucha, zhoršené psychomotorické dovednosti, konvulze, abnormální koordinace, tremor, letargie, hypestézie, nystagmus, dysgeuzie, porucha rovnováhy, dysartrie, intenční tremor, sedace

Snížená úroveň vědomí, záchvat typu grand mal, defekt zrakového pole, komplexní parciální záchvat, porucha řeči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, senzorická porucha, slinění, hypersomnie, afázie, opakovaná řeč, hypokineze, dyskineze, posturální závratě, nekvalitní spánek, pálivý pocit, ztráta senzitivity, parosmie, cerebelární syndrom, dysestézie, hypogeuzie, stupor, neobratnost, aura, ageuzie, dysgrafie, dysfázie, periferní neuropatie, presynkopa, dystonie, mravenčení

Apraxie, cirkadiánní porucha spánkového rytmu, hyperestézie, hyposmie, anosmie, esenciální tremor, akineze, nereagování na podněty

Rozmazané vidění, diplopie, porucha vidění

Snížení zrakové ostrosti, skotom, myopie*, abnormální pocit v oku*, suché oko, fotofobie, blefarospasmus, zvýšená tvorba slz, fotopsie, mydriáza, presbyopie

Unilaterární slepota, přechodná slepota, glaukom, porucha akomodace, poškození vnímaní hloubky zrakové ostrosti, scintilační skotom, otok očních víček*, neschopnost vidět ve tmě, amblyopie

17/26

Glaukom s uzavřeným úhlem*, makulopatie*, porucha hybnosti oka*, edém spojivek* , uveitida

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, tinitus, bolest ucha

Hluchota, jednostranná hluchota, percepční hluchota, nepříjemný pocit v uchu, porucha sluchu

Srdeční poruchy

Bradykardie, sinová bradykardie, palpitace

Cévní poruchy

Hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly, návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointesti nální poruchy

Nauzea, průjem

Dyspnoe, epistaxe, nazální překrvení, rinorea, kašel*

Námahová dušnost, hypersekrece v paranazálních dutinách, dysfonie

Zvracení, zácpa, bolest horní poloviny břicha, dyspepsie, bolest břicha, sucho v ústech, žaludeční diskomfort, orální parestézie, gastritida, břišní diskomfort

Pankreatitida, flatulence, refluxní choroba jícnu,bolest dolní poloviny břicha, orální hypestézie, krvácení z dásně, distenze břicha, diskomfort v epigastriu, citlivost břicha, hypersekrece slin, bolest úst, zápach z úst, glosodynie

Poruchy jater a žlučových cest

Raynaudův fenomén

Hepatitida, jaterní selhání

18/26

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, vyrážka, pruritus

Anhidróza, hypestézie tváře, kopřivka, erytém, generalizovaný pruritus, makulózní vyrážka, kožní diskolorace, alergická dermatitida, otok obličeje

StevensJohnsonův syndrom*, erythema multiforme*, netypický pach kůže, periorbitální otok*, lokalizovaná kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, svalový spasmus, myalgie, svalová fascikulace, svalová slabost, muskuloskeletální bolest hrudníku

Otok kloubů*, muskuloskeletální ztuhlost, bolest v boku, svalová únava

Diskomfort končetiny*

Poruchy ledvin a močových cest

Nefrolitiáza, polakisurie, dysurie, nefrokalcinóza*

Močový konkrement, inkontinence moči, hematurie, inkontinence urgentní močení, renální kolika, renální bolest

Ureterální kameny, renální tubulární acidóza*

Poruchy reprodukční ho systému a prsu

Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava

Pyrexie, astenie, podrážděnost, porucha chůze, abnormální pocit, malátnost

Hypertermie, žízeň, onemocnění podobné chřipce*, stagnace, chladná akra končetin, pocit opilosti, pocit roztřesenosti

Otok obličeje

Vyšetření

Snížení hmotnosti

Zvýšení hmotnosti*

Přítomnost krystalů v moči, abnormální výsledky testu tandemové chůze, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení jaterních enzymů

Snížení bikarbonátu v krvi

19/26

Toxická epidermální nekrolýza *

Sociální okolnosti

Narušená schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla vypočítána na základě incidence v klinických studiích, nebo byla vypočtena, pokud k události nedošlo v klinických studiích. Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6). Pediatrická populace Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují: Snížení chuti k jídlu Zvýšení chuti k jídlu Hyperchloremickou acidózu Hypokalémii Abnormální chování Agresi Apatii Problémy s usínáním Sebevražedné myšlenky Poruchu pozornosti Letargii Cirkardiánní poruchu spánkového rytmu Špatnou kvalitu spánku Zvýšenou tvorbu slz Sinovou bradykardii Abnormální pocity Poruchu chůze Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, zahrnují: Eozinofilii Psychomotorickou hyperaktivitu Vertigo Zvracení Hypertermii Pyrexii Zhoršenou schopnost učení. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

20/26

4.9

Předávkování

Známky a příznaky Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální koordinace, ztuhlost, hypotenze, abdominální bolest, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky včetně topiramátu. Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4). Léčba V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná léčba, dokud nebude snížena nebo odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další opatření dle uvážení lékaře. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX11 Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu. Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem. Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují GABAA receptory. Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až 10 μmol. Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

21/26

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem. Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance. Záchvaty typu absence S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho, co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a bezpečnosti u pediatrické populace. Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující 63 subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie k posouzení účinků topiramátu (28 subjektů) v porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných skupinách byl pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné snížení průměrné roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou s levetiracetamem. Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky významný. Změny související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Nelze vyloučit jiné současně působící faktory. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů. Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky. Absorpce Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax). Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost topiramátu klinicky významný účinek.

22/26

Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam. Biotransformace Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14 C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, byly testovány avšak prokázaly jen nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinností. Eliminace U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14 C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min. Linearita/nelinearita Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin. Užívání s jinými antiepileptiky Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce. Porucha funkce ledvin Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Navíc pacienti s poruchou funkce ledvin potřebují delší čas k dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje polovina obvyklé počáteční a udržovací dávky.

23/26

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nezbytné k udržení jeho protizáchvatového účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při hemodialýze, může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při úpravě dávky se má zohlednit 1) délka dialýzy, 2) rychlost clearance použitého dialyzačního zařízení, a 3) efektivní renální clearance topiramátu dialyzovaného pacienta. Porucha funkce jater Plazmatická clearance topiramátu se pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater snižuje v průměru o 26%. Z tohoto důvodu by měl být topiramát u pacientů s poruchou funkce jater podáván s opatrností. Starší populace U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí ledvinovým onemocněním. Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let) Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při dávkách 8 mg/kg/den. V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den). U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky 35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů). Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru. U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

24/26

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mannitol (E421) Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potah: 25 mg Potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek 50 mg Potahová soustava Opadry II 85G32312 žlutá: polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, sójový lecitin (E322), žlutý oxid železitý (E172) 100 mg Potahová soustava Opadry II 85G32313 žlutá: polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, žlutý oxid železitý (E172), sójový lecitin (E322) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Doba použitelnosti po otevření: 100 dní (pouze plastové lahvičky) 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistry Al/Al a lahvička z HDPE s víčkem na zacvaknutí obsahující 7, 10, 14, 20, 56 a 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

25/26

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjordur Island 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 21/605/09-C 50 mg: 21/606/09-C 100 mg: 21/607/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 08. 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 21. 6. 2012 10.

DATUM REVIZE TEXTU

27. 2. 2024

26/26