Siranalen 75 mg

Sp. zn. sukls40490/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Siranalen 75 mg tvrdé tobolky Siranalen 150 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg nebo 150 mg. Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy Jedna tvrdá 75mg tobolka obsahuje 8,25 mg monohydrátu laktózy Jedna tvrdá 150mg tobolka obsahuje 16,50 mg monohydrátu laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: modrobílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „4“ (délka přibližně 14,3 mm) naplněné téměř bílým práškem Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „2“ (délka přibližně 18,0 mm) naplněné téměř bílým práškem 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1

Terapeutické indikace

Neuropatická bolest Siranalen je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých. Epilepsie Siranalen je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Generalizovaná úzkostná porucha Siranalen je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety Disorder, GAD) u dospělých. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dávkovací rozmezí je 150 – 600 mg denně rozdělených do dvou nebo tří dávek. Neuropatická bolest Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek. V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně po intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.

1/16

Epilepsie Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek. V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo za další týden. Generalizovaná úzkostná porucha Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba pravidelně přehodnocovat. Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu je možné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po dalším týdnu. Vysazení pregabalinu Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak se v souladu se současnou klinickou praxí doporučuje ho vysazovat postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8). Porucha funkce ledvin Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu v nezměněné formě primárně ledvinami. Protože clearance pregabalinu je přímo úměrná clearance kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr), jak je uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce: 1,23 × [140 − 𝑣ě𝑘 (𝑟𝑜𝑘𝑦)] × ℎ𝑚𝑜𝑡𝑛𝑜𝑠𝑡 (𝑘𝑔) 𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙 ⁄min ) = [ ] (× 0,85 𝑢 ž𝑒𝑛) 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝑣 𝑠é𝑟𝑢 (𝜇𝑚𝑜𝑙 ⁄𝑙) Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léku je odstraněno během 4 hodin). U pacientů podstupujících hemodialýzu je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle funkce ledvin. Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka pregabalinu (viz tabulka 1). Tabulka 1: Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin Clearance kreatininu (CLcr) (ml/min)

Celková denní dávka pregabalinu* Zahajovací (mg/den)

dávka

Maximální (mg/den)

Dávkovací režim dávka

≥ 60

150

600

2x nebo 3x denně

≥ 30 – < 60

75

300

2x nebo 3x denně

≥ 15 – < 30

25 – 50**

150

1x nebo 2x denně

< 15

25**

75

1x denně

100

Jedna dávka+

Dodatečná dávka po hemodialýze (mg) 25**

* Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena do jednotlivých dávek (mg/dávku) podle dávkovacího režimu ** Tyto dávky nemohou být uskutečněny s dostupnými silami přípravku Siranalen. Na trhu jsou k dispozici jiné přípravky v silách nižších než 75 mg. +

Dodatečná dávka znamená jednu další dávku

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2). 2/16

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pregabalinu u dětí mladších 12 let a dospívajících (12–17 let věku) nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Starší pacienti Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz bod 5.2). Způsob podání Siranalen lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Siranalen je určen pouze k perorálnímu podání. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s onemocněním diabetes mellitus Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípravků užívaných ke snížení glykémie. Hypersenzitivní reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému. Pregabalin je nezbytné ihned vysadit, objeví-li se příznaky angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst nebo horních cest dýchacích. Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a příznaky těchto kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby). Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a porucha mentálních funkcí Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž zaznamenána hlášení ztráty vědomí, zmatenosti a poruchy mentálních funkcí. Proto pacienti mají být instruováni ke zvýšené opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku. Účinky na zrak V kontrolovaných studiích hlásilo rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě. V klinických studiích, kde probíhalo oftalmologické sledování, byla incidence snížení zrakové ostrosti a změny zorného pole vyšší u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo; incidence fundoskopických změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1). Po uvedení přípravku na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku, rozmazané vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná. Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu. Selhání ledvin Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo reverzibilitou tohoto nežádoucího účinku.

3/16

Vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých přípravků Nejsou dostatečné údaje o postupu vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, bylo-li dosaženo kontroly záchvatů přidáním pregabalinu. Městnavé srdeční selhání Po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů se zhoršenou kardiovaskulární funkcí během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto pacientů je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením pregabalinu. Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt nežádoucích účinků obecně, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je možné přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky k léčbě spasticity) k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto skutečnost brát v úvahu. Respirační deprese Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se zhoršenou respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce ledvin, souběžně užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu tohoto závažného nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod 4.2). Sebevražedné myšlenky a chování U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanizmus tohoto rizika není znám. U pacientů léčených pregabalinem byly po uvedení přípravku na trh pozorovány případy sebevražedných myšlenek a chování (viz bod 4.8). Epidemiologická studie využívající design samostatně kontrolované studie (srovnávající období léčby s obdobími bez léčby u daného jednotlivce) prokázala zvýšené riziko nového nástupu sebevražedného chování a úmrtí sebevraždou u pacientů léčených pregabalinem. Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky sebevražedných myšlenek nebo chování. U pacientů je nutné monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných myšlenek a chování je nutné zvážit přerušení léčby pregabalinem. Snížená funkce dolní části trávicího traktu Po současném podávání pregabalinu s léky, které mohou zapříčinit zácpu (např. opioidní analgetika), byly po uvedení na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části gastrointestinálního traktu (např. střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podávání pregabalinu a opioidních léků je vhodné přijmout opatření k prevenci zácpy (zvláště u žen a starších pacientů). Souběžné užívání s opioidy Při předepisování pregabalinu souběžně s opioidy je nutná opatrnost vzhledem k riziku útlumu CNS (viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů užívajících pregabalin souběžně s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než při užívání samotného opioidu (upravené odds ratio [aOR], 1,68 [95% CI; 1,19 –2,36]). Toto zvýšené riziko bylo pozorováno při nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04–2,22]) a narůstalo u vysokých dávek pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).

4/16

Nesprávné použití, zneužití nebo závislost Pregabalin může způsobit lékovou závislost, která může vzniknout při terapeutických dávkách. Byly hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání pregabalinu. U pacientů se zneužíváním léků v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu. U takových pacientů je při použití pregabalinu nutná opatrnost. Před předepsáním pregabalinu má být u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti. Pacienti léčení pregabalinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu, jako jsou vývoj tolerance, zvyšování dávek a touha po léku. Příznaky z vysazení Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly pozorovány příznaky z vysazení. Byly hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, nervozita, deprese, sebevražedné myšlenky, bolest, epileptické záchvaty, hyperhidróza a závratě. Výskyt příznaků z vysazení po vysazení pregabalinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta. Pokud má být pregabalin vysazen, doporučuje se, aby byl vysazován postupně, minimálně po dobu 1 týdne, bez ohledu na indikaci (viz bod 4.2). Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout epileptické záchvaty, včetně status epilepticus a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů (grand mal). Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek. Encefalopatie Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalšími onemocněním, které může encefalopatii urychlit. Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Použití přípravku Siranalen v prvním trimestru těhotenství může u nenarozeného dítěte způsobit závažné vrozené vady. V průběhu těhotenství smí být pregabalin používán pouze v případech, kdy přínos pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Intolerance laktózy Siranalen obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Siranalen obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u člověka zanedbatelnému metabolismu (méně než 2 % dávky se nalezne v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus léků a neváže se na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým interakcím nebo byl jejich subjektem. In vivo studie a populační farmakokinetická analýza Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem, gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky významný účinek na clearance pregabalinu.

5/16

Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/nebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu. Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu. Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu a úmrtí. Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí způsobených oxykodonem. Interakce a starší pacienti U starších dobrovolníků nebyly provedeny specifické farmakodynamické interakční studie. Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku /antikoncepce Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Bylo prokázáno, že pregabalin prochází placentou u potkanů (viz bod 5.2). Pregabalin může procházet placentou u člověka. Závažné vrozené malformace Údaje ze skandinávské observační studie u více než 2 700 těhotenství s expozicí pregabalinu v prvním trimestru prokázaly vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (MCM) u pediatrické populace (živě či mrtvě narozených dětí) s expozicí pregabalinu v porovnání s populací bez expozice (5,9 % vs. 4,1 %). Riziko MCM u pediatrické populace s expozicí pregabalinu v prvním trimestru bylo mírně vyšší v porovnání s populací bez expozice (upravený poměr prevalence a 95% interval spolehlivosti: 1,14 (0,96–1,35)) a v porovnání s populací s expozicí lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) nebo duloxetinu (1,39 (1,07–1,82)). Analýzy specifických malformací prokázaly vyšší riziko malformací nervového systému, očí, orofaciálních rozštěpů, malformací močového traktu a malformací genitálu, ale počty byly nízké a odhady nepřesné. Ženy v těhotenství smějí přípravek Siranalen užívat pouze je-li to nezbytné (např. v případech, kdy přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod). Kojení Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na novorozence/kojence není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu. Fertilita Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen. V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byli zdraví muži vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu spermií.

6/16

Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není známa (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pregabalin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pregabalin může vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli jiné potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti provádět. 4.8

Nežádoucí účinky

Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin, z nich bylo více než 5 600 účastníků ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do intenzity obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s pregabalinem, byly závratě a somnolence. Níže v tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž incidence byly vyšší než u placeba a které se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle tříd a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo souběžně užívanými léčivými přípravky. Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byla zvýšena incidence celkových nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4). Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže kurzívou. Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Časté

Nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté

Neutropenie

Poruchy imunitního systému Méně časté

Hypersenzitivita

Vzácné

Angioedém, alergická reakce

Poruchy metabolismu a výživy Časté

Zvýšená chuť k jídlu

Méně časté

Anorexie, hypoglykemie

Psychiatrické poruchy Časté

Euforická nálada, zmatenost, podrážděnost, dezorientace, insomnie, snížení libida

7/16

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Méně časté

Halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost, deprese, depresivní nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísání nálady, depersonalizace, obtíže s hledáním slov, abnormální sny, zvýšení libida, anorgasmie, apatie

Vzácné

Disinhibice, sebevražedné chování, sebevražedné myšlenky

Není známo

Léková závislost

Poruchy nervového systému Velmi časté

Závratě, somnolence, bolest hlavy

Časté

Ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie, amnézie, zhoršení paměti, poruchy pozornosti, parestezie, hypestezie, sedace, porucha rovnováhy, letargie

Méně časté

Synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí, psychomotorická hyperaktivita, dyskineze, posturální závratě, intenční třes, nystagmus, kognitivní porucha, porucha mentálních funkcí, porucha řeči, hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení, ageuzie, malátnost

Vzácné

Křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie, parkinsonismus

Poruchy oka Časté

Rozmazané vidění, dvojité vidění

Méně časté

Ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí, porucha zorného pole, snížení zrakové ostrosti, bolesti očí, astenopie, fotopsie, suché oko, zvýšené slzení, podráždění oka

Vzácné

Ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha vnímání hloubky prostoru, mydriáza, strabismus, změny v jasnosti obrazu

Poruchy ucha a labyrintu Časté

Vertigo

Méně časté

Hyperakuze

Srdeční poruchy Méně časté

Tachykardie, atrioventrikulární blokáda bradykardie, městnavé srdeční selhání

I.

stupně,

sinusová

Vzácné

Prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie, sinusová arytmie

Cévní poruchy Méně časté

Hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání, pocit chladných končetin

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté

Dušnost, epistaxe, kašel, nosní kongesce, rýma, chrápání, sucho v nose

Vzácné

Plicní edém, pocit sevření v hrdle

Není známo

Respirační deprese

8/16

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy Časté

Zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní distenze, sucho v ústech

Méně časté

Gastroezofageální reflux, zvýšená sekrece slin, hypestezie v ústech

Vzácné

Ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté

Zvýšené jaterní enzymy*

Vzácné

Žloutenka

Velmi vzácné

Selhání jater, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté

Papulární vyrážka, urtikárie, hyperhidróza, pruritus

Vzácné

Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, studený pot

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté

Svalové křeče, artralgie, bolest zad, bolest končetin, cervikální spasmy

Méně časté

Otoky kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolest šíje, svalová ztuhlost

Vzácné

Rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté

Inkontinence moči, dysurie

Vzácné

Selhání ledvin, oligurie, retence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté

Erektilní dysfunkce

Méně časté

Sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace, dysmenorhea, bolest prsů

Vzácné

Amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté

Periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit opilosti, zvláštní pocity, únava

Méně časté

Generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na prsou, bolest, pyrexie, žízeň, zimnice, astenie

Vyšetření Časté

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté

Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení hladiny glukózy v krvi, pokles počtu trombocytů, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, pokles hladiny draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti

Vzácné

Pokles počtu leukocytů

* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST)

9/16

Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl pozorován vznik příznaků z vysazení. Byly hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, epileptické záchvaty, nervozita, deprese, sebevražedné myšlenky, bolest, hyperhidróza a závratě. Tyto příznaky mohou být známkou lékové závislosti. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta. Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že incidence a závažnost příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný v pěti pediatrických studiích u pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve věku od 4 do 16 let, n = 295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n = 65; a dvě jednoleté otevřené navazující studie bezpečnosti, n = 54 a n = 431) byl podobný profilu pozorovanému ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 12týdenní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 14denní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních cest dýchacích a pyrexie (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9

Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické záchvaty. Vzácně byly hlášeny případy komatu. Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě potřeby zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, Tabulka 1). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gabapentinoidy, ATC kód: N02BF02 Léčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová kyselina]. Mechanismus účinku Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) napěťově řízených kalciových kanálů v centrálním nervovém systému. Klinická účinnost a bezpečnost Neuropatická bolest

10/16

Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost studována. Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné. V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby. V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů, kteří neměli somnolenci, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl výskyt respondérů u pregabalinu 48 % a u placeba 16 %. V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. Epilepsie Přídatná léčba Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů s dávkováním 2x nebo 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné. Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno během prvního týdne léčby. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů mladších než 12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Výsledky 12týdenní placebem kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a 14denní placebem kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou jednoletých otevřených studií bezpečnosti u 54, resp. 431 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 16 let s epilepsií ukázaly, že nežádoucí účinky zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď pregabalin v dávce 2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 10 mg/kg/den (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 2,5 mg/kg/den (p = 0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo. Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než 4 roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den nebo placebo. Medián frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro placebo. Pregabalin v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci parciálních záchvatů oproti placebu (p = 0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání s placebem ke zlepšení stavu. Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými tonickoklonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku 5 až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů

11/16

s alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 % pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo. Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti) Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované. Generalizovaná úzkostná porucha (GAD) Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4 – 6 týdnů, ve studii se staršími pacienty trvající 8 týdnů a v dlouhodobé studii prevence relapsů s dvojitě zaslepenou fází trvající 6 měsíců. Úleva od symptomů GAD byla pozorována během 1 týdne - měřeno podle Hamiltonovy škály úzkosti (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A). V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4 – 8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A oproti výchozímu stavu. V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě. V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3 600 pacientů (zahrnující testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7 % pacientů léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná. Absorpce Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k maximálním plazmatickým koncentracím dochází během 1 hodiny po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost pregabalinu je ≥ 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za 24 až 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu Cmax přibližně o 25 – 30 % a prodloužení Tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však nemá klinicky významný účinek na rozsah jeho absorpce. Distribuce V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší, potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin u potkanů přechází placentou a je přítomen v mléce laktujících potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně 0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace Pregabalin se u lidí metabolizuje v zanedbatelné míře. Po podání dávky radioaktivně značeného pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný pregabalin. N-methylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 % podané dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na R-enantiomer.

12/16

Eliminace Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék. Průměrný eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance pregabalinu jsou přímo úměrné clearance kreatininu (viz bod 5.2). Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů podstupujících hemodialýzu je nezbytná (viz bod 4.2, Tabulka 1). Linearita/nelinearita Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20 %). Farmakokinetika při opakovaném podávání dávek je předvídatelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky. Proto není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu. Pohlaví Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace pregabalinu. Porucha funkce ledvin Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je nezbytné snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod 4.2, Tabulka 1). Porucha funkce jater Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Protože pregabalin se významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu. Pediatrická populace U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až 16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena v dávkách 2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/den ve studii farmakokinetiky a snášenlivosti. Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny po podání dávky. Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s rostoucí dávkou. Hodnota AUC byla nižší o 30 % u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg v důsledku zvýšené hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila 43 %, v porovnání s pacienty vážícími ≥ 30 kg. Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a starších. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné. Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Starší pacienti S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.

13/16

Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.2, Tabulka 1). Kojící matky Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den, resp. 0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě množství v mg/kg. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům a opicím byly pozorovány účinky na CNS zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při dlouhodobé expozici pregabalinu na hladinách 5x vyšších než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je běžně možné vidět u starších potkanů albínů. Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů nebo králíků. Fetální toxicita se vyskytla u potkanů a králíků pouze při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším než je expozice u člověka. Ve studiích prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených dávkám > 2x vyšším než je maximální doporučená expozice u člověka. Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo souvisely se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní. Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu. Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory při expozici až 24x vyšší než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce 600 mg/den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny trombocytů se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka. U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. Mláďata potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze). Účinky na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u člověka. U mláďat potkanů byla pozorována 1–2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka snížená akustická úleková odpověď. 9 týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Kukuřičný škrob Monohydrát laktózy

14/16

Mastek Tobolka Tělo tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Natrium-lauryl-sulfát Čištěná voda Víčko tobolky (75 mg tvrdá tobolka) Želatina Oxid titaničitý (E 171) Patentní modř V (E 131) Natrium-lauryl-sulfát Čištěná voda Víčko tobolky (150 mg tvrdá tobolka) Želatina Oxid titaničitý (E 171) Natrium-lauryl-sulfát Čištěná voda 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry a PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 21, 30, 56, 84, 100 nebo 112 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: 21/278/16-C Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: 21/279/16-C

15/16

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22. 6. 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 10. 9. 2020 10. DATUM REVIZE TEXTU 2. 4. 2024

16/16