Plaquenil 200 mg

sp.zn. sukls163239/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Plaquenil 200 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg hydroxychlorochin-sulfátu. Pomocná látka se známým účinkem: 1 tableta obsahuje 33,5 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Popis přípravku: oboustranně vypouklé potahované tablety bílé barvy s vyraženým nápisem „HCQ“ na jedné straně a „200“ na druhé straně. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Revmatologie a dermatologie: Dospělí: • systémový lupus erythematodes; • diskoidní lupus erythematodes; • revmatoidní artritida; • fotodermatóza. Pediatrická populace: • juvenilní idiopatická artritida (v kombinaci s další léčbou); • diskoidní a systémový lupus erythematodes. Malárie: • profylaxe a léčba akutních atak malárie způsobené Plasmodium vivax, P. ovale a P. malariae a citlivými kmeny P. falciparum; • radikální léčba malárie způsobené citlivými kmeny P. falciparum. 4.2

Dávkování a způsob podání

Podává se pouze perorálně, spolu s jídlem nebo sklenicí mléka. Uvedené dávkování se vztahuje k hydroxychlorochin-sulfátu. Revmatická onemocnění 1 / 12

Dospělí Hydroxychlorochin má kumulativní účinek a trvá několik týdnů, než se jeho terapeutické působení projeví, zatímco mírné nežádoucí účinky se vyskytují poměrně brzy. Pokud se objektivní zlepšení neprojeví do 6 měsíců, je lepší léčbu ukončit. • Systémový a diskoidní lupus erythematodes: obvyklé úvodní dávky jsou 400 - 600 mg denně, rozděleně do 2 - 3 dávek, udržovací terapie 200 - 400 mg denně, rozděleně do 1 - 2 dávek. • Revmatoidní artritida: obvyklé úvodní dávky jsou 400 - 600 mg denně, rozděleně do 2 - 3 dávek, udržovací terapie 200 - 400 mg denně, rozděleně do 1 - 2 dávek. • Fotodermatóza: 400 mg denně rozděleně do 2 dávek. Podávání přípravku se má omezit na období maximální expozice slunečnímu záření. Pediatrická populace • Juvenilní idiopatická artritida: je třeba použít nejnižší účinnou dávku a nemá se překročit denní dávka 6,5 mg/kg ideální tělesné hmotnosti. Tablety 200 mg proto nejsou vhodné pro děti s ideální tělesnou hmotností < 35 kg. Malárie: Profylaxe: Dospělí: 400 mg 1x týdně v sedmidenních intervalech. Děti s tělesnou hmotností nad 35 kg: 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (nejvýše však 400 mg) 1x týdně v sedmidenních intervalech. Profylaxe má začít 2 týdny před plánovanou expozicí. Profylaktické podávání má trvat dalších 8 týdnů po opuštění endemické oblasti. Terapie akutní ataky: Dospělí: počáteční dávka je 800 mg, dále 400 mg v odstupu 6 až 8 hodin a po 400 mg 1x denně další dva dny (celkem 2 g). Možné je též užití jedné 800 mg dávky. Děti s tělesnou hmotností nad 35 kg: podává se celková dávka 32 mg/kg tělesné hmotnosti (ale ne více než 2 g celkem) tři dny podle následujícího schématu: první dávka - 12,9 mg/kg, ale ne více než 800 mg, další dávky po 6,5 mg/kg, ale ne více než 400 mg, a sice: druhá 6 hodin, třetí 24 hodin a čtvrtá 48 hodin po užití první dávky. 4.3 • • • 4.4

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Preexistující oční makulopatie. Děti mladší než 6 let (tablety 200 mg nejsou určeny pro pacienty s tělesnou hmotností < 35 kg). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatotoxicita Během užívání přípravků obsahujících hydroxychlorochin byly hlášeny závažné případy léky indukovaného poškození jater (DILI) včetně hepatocelulárního poškození jater, cholestatického poškození jater, akutní hepatitidy, smíšeného hepatocelulárního/cholestatického poškození jater a fulminantního jaterního selhání (včetně fatálních případů). Rizikové faktory mohou zahrnovat již existující onemocnění jater nebo predisponující stavy, jako je deficit uroporfyrinogen dekarboxylázy nebo souběžné podávání hepatotoxických léků. U pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, má být provedeno okamžité klinické zhodnocení a vyšetření jaterních funkcí. U pacientů s významnými abnormalitami jaterních funkcí (viz bod 4.8) mají lékaři posoudit přínos/riziko pokračování v léčbě. 2 / 12

Reaktivace infekcí U pacientů léčených hydroxychlorochinem v kombinaci s jinými imunosupresivy byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B, viru varicella zoster a tuberkulózy. Retinopatie Před zahájením dlouhodobého podávání je nutné pečlivé oftalmoskopické vyšetření zaměřené na zrakovou ostrost, centrální zorné pole, barevné vidění a oční pozadí. Toto je nutné opakovat minimálně 1x ročně. Retinální toxicita je převážně závislá na dávce. Riziko retinopatie je malé při denních dávkách do 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Překročení doporučené denní dávky prudce zvyšuje riziko retinální toxicity. Vyšetření je třeba provádět častěji a případně rozšířit, je-li přítomen některý z následujících faktorů:

3 / 12

• denní dávka přesahující 6,5 mg/kg ideální tělesné hmotnosti. Absolutní tělesná hmotnost používaná jako východisko k určení dávkování může vést u obézních pacientů k předávkování; • renální insuficience; • kumulativní dávka větší než 200 g; • věk vyšší než 65 let; • poškozená ostrost zraku. Při výskytu jakékoli zrakové poruchy (zraková ostrost, barevné vidění) má být léčba okamžitě přerušena a pacient má být intenzivně sledován kvůli možné progresi těchto poruch. Retinální změny (a poruchy vidění) mohou progredovat dokonce po přerušení léčby (viz bod 4.8). Sebevražedné chování a psychiatrické poruchy U některých pacientů léčených hydroxychlorochinem bylo hlášeno sebevražedné chování a psychiatrické poruchy (viz bod 4.8). Psychiatrické nežádoucí účinky se obvykle objevují během prvního měsíce po zahájení léčby hydroxychlorochinem a byly hlášeny i u pacientů bez předchozích psychiatrických poruch v anamnéze. Pacientům je třeba doporučit, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, jestliže se u nich během léčby vyskytnou psychiatrické symptomy. Prodloužení QT intervalu Hydroxychlorochin má potenciál prodloužit QTc interval u pacientů se specifickými rizikovými faktory. Hydroxychlorochin se má používat s opatrností u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu a / nebo známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou: - onemocnění srdce, např. srdeční selhání, infarkt myokardu, hypertrofie levé srdeční komory - proarytmické stavy, např. bradykardie (<50/min) - anamnéza ventrikulárních dysrytmií - nekorigovaná hypokalemie a / nebo hypomagnesemie - při souběžném podávání s látkami prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5), protože to může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií. Rozsah prodloužení QT intervalu se může zvyšovat se zvyšujícími se koncentracemi léčiva. Proto nemá být překročena doporučená dávka (viz také „porucha funkce jater a ledvin“ níže a body 4.8 a 4.9.) Chronická kardiální toxicita U pacientů léčených přípravkem Plaquenil byly hlášeny případy kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání, které bylo v některých případech fatální. Je doporučeno sledování klinických známek a symptomů kardiomyopatie a v případě, že se rozvine kardiomyopatie, je třeba léčbu přípravkem Plaquenil přerušit. Je třeba zvážit chronickou toxicitu, pokud je diagnostikována porucha vedení (raménková blokáda/atrioventrikulární blokáda) nebo hypertrofie obou komor. Zhoršení onemocnění myasthenia gravis U pacientů s onemocněním myasthenia gravis léčených hydroxychlorochinem bylo hlášeno zhoršení příznaků onemocnění myasthenia gravis (generalizovaná slabost včetně dušnosti, dysfagie, diplopie, ptózy atd.). Při podezření na zhoršení příznaků souvisejících s onemocněním myasthenia gravis je nutné přerušit podávání přípravku Plaquenil. Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) Při léčbě hydroxychlorochinem byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí (SCAR) včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Pacienti se závažnými dermatologickými reakcemi mohou vyžadovat hospitalizaci, protože tyto stavy mohou být život ohrožující a mohou být fatální. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt závažné kožní reakce, je nutné podávání hydroxychlorochinu okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu. 4 / 12

Léky indukovaná fosfolipidóza Během užívání přípravku Plaquenil byly hlášeny případy hydroxychlorochinem indukované fosfolipidózy (viz bod 4.8). Léky indukovaná fosfolipidóza se může vyskytovat v různých orgánových systémech, jako je srdce, ledviny nebo svaly. Doporučuje se monitorování toxicity. Podávání přípravku Plaquenil musí být přerušeno, pokud existuje podezření na kardiální, renální nebo svalovou toxicitu související s fosfolipidózou indukovanou léky nebo je prokázána biopsií tkáně. Hypoglykemie Hydroxychlorochin může způsobit závažnou hypoglykemii včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů s antidiabetickou léčbou nebo bez ní život ohrožující. Pacienti léčení hydroxychlorochinem musí být upozorněni na riziko hypoglykemie a související klinické známky a příznaky. U pacientů, u kterých se během léčby hydroxychlorochinem již objevily klinické projevy pravděpodobně související s hypoglykemií, musí být sledována hladina glykemie a případně přehodnocena nutnost léčby hydroxychlorochinem. Porucha funkce jater a ledvin Opatrnost je nutná u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, u kterých může být nutné snížení dávky, stejně jako u pacientů, kteří užívají přípravky poškozující tyto orgány. Další opatření Opatrnost je nutná u pacientů s gastrointestinálními a neurologickými poruchami a poruchami krve, dále u jedinců citlivých na chinin a jedinců s deficitem glukoso-6-fosfát-dehydrogenázy, s porfyrií nebo psoriázou. Další sledování při dlouhodobé léčbě U pacientů léčených dlouhodobě musí být pravidelně sledován kompletní krevní obraz a v případě výskytu abnormalit musí být léčba hydroxychlorochinem přerušena. Všichni pacienti léčení dlouhodobě musí podstupovat pravidelná vyšetření funkce kosterního svalstva a šlachových reflexů. Pokud se vyskytne slabost, léčba musí být přerušena. Malé děti jsou obzvláště citlivé na toxické účinky 4-aminochinolinů, proto mají být pacienti upozorněni na nutnost uchovávat hydroxychlorochin mimo dosah dětí. Použití u malárie Přípravek není účinný u chlorochin-rezistentních kmenů P. falciparum a u exoerytrocytárních forem P. vivax, P. ovale a P. malariae. Je-li přípavek podáván profylakticky, nezabrání infekci těmito mikroorganismy, ani jejímu relapsu, pokud už k infekci došlo. Extrapyramidové poruchy Při podávání přípravku Plaquenil se mohou vyskytnout extrapyramidové poruchy (viz bod 4.8). Potenciální karcinogenní riziko Údaje týkající se karcinogenity u zvířat jsou k dispozici pouze pro jeden druh u mateřského léčiva chlorochinu a výsledky této studie byly negativní (viz bod 5.3). U lidí nejsou dostatečné údaje, které by vyloučily zvýšené riziko karcinomu u dlouhodobě léčených pacientů. Přípravek Plaquenil obsahuje laktosu Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 5 / 12

Farmakodynamické interakce Inzulin a antidiabetika Vzhledem k tomu, že hydroxychlorochin může zvyšovat účinek hypoglykemik, může být nutné snížení dávek inzulínu nebo antidiabetik. Léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval / s potenciálem vyvolat srdeční arytmii: U pacientů užívajících léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA a III (např. chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), tricyklická antidepresiva (citalopram), antipsychotika, některá antiinfektiva (antibiotika, jako jsou fluorochinolony, např. moxifloxacin; makrolidy, např. azithromycin; antiretrovirotika, jako je sachinavir; antimykotika, jako je flukonazol; antiprotozoika, jako pentamidin), je třeba podávat hydroxychlorochin s opatrností kvůli zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (viz body 4.4, 4.8 a 4.9). Halofantrin se nemá podávat s hydroxychlorochinem. Makrolidová antibiotika Chlorochin a hydroxychlorochin mají být používány s opatrností u pacientů užívajících tato léčiva, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a to kvůli potenciálu vyvolat závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (včetně prodloužení QT intervalu, srdečních arytmií a torsade de pointes) a zvyšovat riziko kardiovaskulární mortality. Antimalarika Hydroxychlorochin může snižovat křečový práh. Současné podávání hydroxychlorochinu s jinými antimalariky (např. meflochin), o nichž je známo, že snižují křečový práh, může zvýšit riziko křečí. Antiepileptika Při současném podávání s hydroxychlorochinem může být oslaben účinek antiepileptik. Agalsidáza Při současném podávání hydroxychlorochinu s agalsidázou je teoretické riziko inhibice aktivity intracelulární α-galaktosidázy. Farmakokinetické interakce Účinek jiných léčivých přípravků na hydroxychlorochin Antacida a kaolin Souběžné podávání s antacidy obsahujícími hořčík nebo s kaolinem může vést ke snížené absorpci chlorochinu. Na základě extrapolace se má i hydroxychlorochin podávat minimálně 2 hodiny před nebo po podání antacid nebo kaolinu. Inhibitory a induktory CYP Hydroxychlorochin je in vitro metabolizován hlavně CYP2C8, CYP3A4 a CYP2D6 bez významného zapojení jednotlivého CYP. Souběžné podávání cimetidinu, pan-CYP inhibitoru vedlo ke dvojnásobnému zvýšení expozice chlorochinu. Vzhledem k tomu, že neexistují studie lékových interakcí s hydroxychlorochinem in vivo, doporučuje se opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků) při současném podávání cimetidinu nebo silných inhibitorů CYP2C8 a/nebo CYP3A4 nebo CYP2D6 (jako gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakonazol, klarithromycin, grapefruitový džus, fluoxetin, paroxetin, chinidin) . Nedostatečná účinnost hydroxychlorochinu byla hlášena při současném podávání rifampicinu, silného induktoru CYP2C8 a/nebo CYP3A4. Při současném podávání silných induktorů CYP2C8 a 6 / 12

CYP3A4 (jako jsou rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) se doporučuje opatrnost (např. monitorování účinnosti). Účinek hydroxychlorochinu na jiné léčivé přípravky Substráty P-glykoproteinu Hydroxychlorochin in vitro inhibuje P-gp ve vysokých koncentracích. Při současném podávání hydroxychlorochinu tedy existuje možnost zvýšení koncentrací substrátů P-gp. Při souběžném podávání digoxinu a hydroxychlorochinu byly hlášeny zvýšené hladiny digoxinu v séru. Při současném podávání substrátů P-gp s úzkým terapeutickým indexem (jako digoxin, dabigatran) se doporučuje opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků nebo plazmatických koncentrací podle potřeby). Substráty CYP2D6 Hydroxychlorochin in vitro inhibuje CYP2D6. U pacientů, kteří užívali hydroxychlorochin a jednorázovou dávku metoprololu, specifického substrátu CYP2D6, byly hodnoty Cmax a AUC metoprololu zvýšeny 1,7krát, což naznačuje, že hydroxychlorochin je mírným inhibitorem CYP2D6. Při současném podávání substrátů CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem (jako flekainid, propafenon) se doporučuje opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků nebo plazmatických koncentrací podle potřeby). Substráty CYP3A4 Hydroxychlorochin in vitro inhibuje CYP3A4. Při současném podávání cyklosporinu a hydroxychlorochinu byla hlášena zvýšená plazmatická hladina cyklosporinu (substrát CYP3A4 a pgp). Vzhledem k tomu, že neexistují studie lékových interakcí s citlivými substráty CYP3A4 in vivo, doporučuje se opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků) při současném podávání substrátů CYP3A4 (jako jsou cyklosporin, statiny) s hydroxychlorochinem. Prazikvantel V interakční studii s jednorázovou dávkou bylo zjištěno, že chlorochin snižuje biologickou dostupnost prazikvantelu. Není známo, zda podobný efekt nastává i při současném podávání hydroxychlorochinu a prazikvantelu. Vzhledem k podobné struktuře a podobným farmakokinetickým vlastnostem hydroxychlorochinu a chlorochinu se předpokládá obdobný efekt i pro hydroxychlorochin. Současné podávání hydroxychlorochinu s léky, o nichž je známo, že působí toxicky na sítnici, jako je například tamoxifen, není doporučeno. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Data z populační kohortové studie zahrnující 2 045 těhotenství exponovaných hydroxychlorochinu naznačují malé zvýšení relativního rizika (RR) vrozených malformací spojených s expozicí hydroxychlorochinu v prvním trimestru (n = 112 případů). Pro denní dávku ≥ 400 mg bylo RR 1,33 (95% CI; 1,08 – 1,65). Pro denní dávku < 400 mg bylo RR 0,95 (95% CI; 0,60 – 1,50). Studie na zvířatech se strukturálně příbuzným chlorochinem prokázaly reprodukční toxicitu při vysoké maternální expozici (viz bod 5.3). U lidí hydroxychlorochin prochází placentou a koncentrace v krvi plodu jsou podobné koncentracím v krvi matky. Profylaxe a léčba malárie Po vyhodnocení poměru přínosů a rizik se hydroxychlorochin může podávat během všech stádií těhotenství k profylaxi a léčbě malárie, protože samotná infekce malárie způsobuje poškození plodu. 7 / 12

Revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes; Hydroxychlorochin se během těhotenství nemá podávat, s výjimkou případů, kdy na základě posouzení lékaře potenciální přínos převáží možné riziko. Pokud je léčba hydroxychlorochinem během těhotenství nezbytná, má se podávat nejnižší účinná dávka. V případě dlouhodobé léčby během těhotenství se musí při sledování dítěte brát v úvahu bezpečnostní profil hydroxychlorochinonu, zejména oftalmologické nežádoucí účinky. Fertilita Studie na zvířatech ukázaly poruchu mužské fertility u chlorochinu (viz bod 5.3). U lidí nejsou k dispozici žádná data o účinku hydroxychlorochinu na fertilitu. Kojení Hydroxychlorochin se vylučuje do mateřského mléka (méně než 2% mateřské dávky po korekci tělesné hmotnosti). Platí pouze pro indikaci malárie: V případě kurativní léčby malárie je kojení možné. Ačkoli je hydroxychlorochin vylučován do mateřského mléka, množství není dostatečné, aby dítěti poskytlo ochranu před malárií. Pro kojence je nutná samostatná chemoprofylaxe. O bezpečnosti kojeného dítěte během dlouhodobé léčby hydroxychlorochinem existují velmi omezené údaje; lékař má podle indikace a trvání léčby posoudit potenciální rizika a přínosy užívání během kojení. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že přípravek může ovlivnit akomodaci a způsobit rozmazané vidění, což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud to stav pacienta dovoluje, může se dávka dočasně snížit. 4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až ≤1/100); vzácné (1/10 000 až ≤1/1 000); velmi vzácné (≤ 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Není známo: útlum kostní dřeně, anemie, aplastická anemie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Není známo: kopřivka, angioedém, bronchospasmus Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie Není známo: hypoglykemie (viz bod 4.4) Hydroxychlorochin může zhoršit porfyrii. Fosfolipidóza* Psychiatrické poruchy Časté: afektivní labilita Méně časté: nervozita Není známo: psychóza, sebevražedné chování, deprese, halucinace, úzkost, agitovanost, zmatenost, bludy, mánie a poruchy spánku. 8 / 12

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Méně časté: závratě Není známo: křeče byly hlášeny u této skupiny přípravků Extrapyramidové poruchy jako dystonie, dyskineze, třes (viz bod 4.4). Poruchy oka Časté: rozmazané vidění kvůli poruchám akomodace, které je závislé na dávce a je reverzibilní. Méně časté: retinopatie se změnami pigmentace a defekty zorného pole. V počátečních stadiích jsou po vysazení přípravku reverzibilní. Nedojde-li k vysazení včas, existuje riziko progrese i po ukončení terapie. Pacienti s retinálními změnami mohou být zpočátku bez průvodních příznaků, nebo se u nich mohou objevit skotomy s paracentrálními výpadky zorného pole nebo pericentrálního prstencového typu, temporální výpadek zorného pole a abnormální barevné vidění. Byly hlášeny i změny rohovky včetně edému a ztráty průsvitnosti. Tyto jsou buď bez příznaků, nebo mohou způsobovat poruchy vidění, jako prstencové stíny v zorném poli, rozmazané vidění nebo fotofobie. Tyto příznaky mohou být přechodné nebo vymizí po přerušení léčby. Není známo: Byly hlášeny případy makulopatie a makulární degenerace, které mohou být ireverzibilní. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: vertigo, tinitus Není známo: ztráta sluchu Srdeční poruchy Není známo: prodloužení QT intervalu u pacientů se specifickými rizikovými faktory, které mohou vést k arytmii (torsade de pointes, ventrikulární tachykardie) (viz bod 4.4), kardiomyopatie, která může vést k srdečnímu selhání, v některých případech s fatálním průběhem. Pokud jsou zjištěny poruchy vedení (raménkové blokády/atrioventrikulární blokáda), stejně jako biventrikulární hypertrofie, je podezření na chronickou toxicitu. Vysazení léčivého přípravku může vést k úpravě. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: bolesti břicha, nauzea Časté: průjem, zvracení Tyto příznaky obvykle vymizí po snížení dávky nebo ukončení terapie. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: abnormální jaterní testy Není známo: léky indukované poškození jater (DILI) včetně hepatocelulárního poškození jater, cholestatického poškození jater, akutní hepatitidy, smíšeného hepatocelulárního/ cholestatického poškození jater a fulminantní jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kožní vyrážka, pruritus Méně časté: pigmentové změny kůže a sliznic, šedivění vlasů, alopecie Po skončení terapie jsou tyto příznaky obvykle rychle reverzibilní. Není známo: erythema multiforme, fotosenzitivita, exfoliativní dermatitida, Sweetův syndrom a závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akutní 9 / 12

generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), viz bod 4.4. AGEP je nutné odlišit od psoriázy, i když hydroxychlorochin může vyvolat ataku psoriázy. Může být spojena s horečkou a leukocytózou. Po vysazení léku je výsledek obvykle příznivý. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: senzomotorické poruchy Není známo: myopatie kosterního svalstva nebo neuromyopatie vedoucí k progresivní slabosti a atrofii proximálních skupin svalů. Myopatie může být reverzibilní po přerušení léčby, ale úprava stavu může trvat mnoho měsíců. Studie snížení šlachových reflexů a poruchy nervové vodivosti. *Byly hlášeny případy hydroxychlorochinem indukované fosfolipidózy. Léky indukovaná fosfolipidóza se může vyskytovat v různých orgánových systémech a způsobovat kardiální, renální nebo svalovou toxicitu. (viz bod 4.4) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9

Předávkování

Příznaky Předávkování 4-aminochinolinovými sloučeninami je nebezpečné zejména u kojenců a malých dětí, kde již dávka 1 až 2 g může být fatální. Příznaky předávkování mohou zahrnovat bolesti hlavy, poruchy zraku, kardiovaskulární kolaps, křeče, hypotenzi, hypokalemii, poruchy rytmu a vedení. Může dojít k rozšíření QRS komplexu, vzniku bradyarytmie s AV blokem, nodálního rytmu, nebo dochází k prodloužení QT intervalu, torsade de pointes, ventrikulární tachykardii a ventrikulární fibrilaci, následované náhlou potenciálně fatální zástavou srdce a dýchání. Tyto symptomy se mohou objevit krátce po požití nadměrné dávky a je nutná okamžitá léčba. Léčba Je třeba vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku. Aktivní uhlí v dávce nejméně 5x takové, jaká způsobila předávkování, může inhibovat další absorpci, pokud je podána žaludeční sondou po předchozím výplachu a během 30 minut po předávkování. Některé studie uvádějí snížení kardiotoxicity hydroxychlorochinu po parenterálním podání diazepamu. U pacienta se po předávkování může vyvinout i šokový stav, je tedy třeba učinit příslušná protišoková opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimalarika 10 / 12

ATC kód: P01BA02 Hydroxychlorochin je 4-aminochinolinové antimalarikum, které má dosti rychlou schizontocidní a také určitou gametocidní aktivitu. Jde také o pomalu působící antirevmatikum. Na terapeutickém působení hydroxychlorochinu se pravděpodobně podílí několik farmakologických účinků: interakce se sulfhydrylovými skupinami; ovlivnění enzymové aktivity (fosfolipáza, NADH- cytochrom-C-reduktáza, cholinesteráza, proteázy a hydrolázy); vazba na DNA; stabilizace lysozomálních membrán; inhibice tvorby prostaglandinů, inhibice chemotaxe polymorfonukleárů a fagocytózy; možná i interference s tvorbou interleukinu 1 v monocytech a inhibice uvolňování superoxidů z neutrofilů. Hydroxychlorochin se koncentruje v intracelulárních vesikulách a zvyšuje jejich pH, čímž lze vysvětlit jeho účinky jak antiprotozoální, tak antirevmatické. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání je maximální koncentrace v plazmě nebo v krvi dosaženo přibližně za 3 až 4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 79% (SD 12%) nalačno. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost hydroxychlorochinu po perorálním podání. Distribuce Hydroxychlorochin má velký distribuční objem (5500 l při hodnocení z koncentrace v krvi, 44 000 l při hodnocení z koncentrace v plazmě) v důsledku rozsáhlé kumulace v tkáních (např. v očích, ledvinách, játrech a plicích) a bylo prokázáno, že se hromadí v krevních buňkách, s poměrem krve k plazmě 7,2. Přibližně 50% hydroxychlorochinu se váže na plazmatické proteiny. Biotransformace Hydroxychlorochin je metabolizován hlavně na N-desethylhydroxychlorochin a na dva další metabolity, které jsou společné s chlorochinem, desethylchlorochin a bidesethylchlorochin Hydroxychlorochin je in vitro metabolizován hlavně CYP2C8, CYP3A4 a CYP2D6 a také FMO-1 a MAO-A, bez významného zapojení jednotlivého CYP nebo enzymu. Eliminace Hydroxychlorochin vykazuje profil vícefázové eliminace s dlouhým terminálním poločasem v rozmezí 30 až 50 dnů. Přibližně 20-25 % dávky hydroxychlorochinu je vyloučeno močí v nezměněné podobě. Po opakovaném chronickém perorálním podávání 200 mg a 400 mg hydroxychlorochin-sulfátu jednou denně u dospělých pacientů s lupusem nebo revmatoidní artritidou byly průměrné koncentrace v ustáleném stavu přibližně 450–490 ng/ml, resp. 870–970 ng/ml v krvi. Farmakokinetika hydroxychlorochinu se zdá být lineární v rozmezí terapeutických dávek 200 až 500 mg/den. Farmakokinetické interakce Účinek hydroxychlorochinu na jiné léčivé přípravky Hydroxychlorochin nemá in vitro žádný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Hydroxychlorochin inhibuje CYP2D6 a CYP3A4 in vitro. Interakční studie ukázala, že hydroxychlorochin je mírný inhibitor CYP2D6 (viz bod 4.5). Hydroxychlorochin nemá in vitro žádný významný potenciál indukovat CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Hydroxychlorochin in vitro významně neinhiboval hlavní transportéry BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3. Hydroxychlorochin inhiboval P-gp ve vysokých koncentracích (viz bod 4.5). 11 / 12

Hydroxychlorochin má in vitro potenciál inhibovat transportéry OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2K. Porucha funkce ledvin Neočekává se, že by porucha funkce ledvin významně měnila farmakokinetiku hydroxychlorochinu u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože hydroxychlorochin je převážně metabolizován a pouze 20–25 % dávky hydroxychlorochinu je eliminováno jako nezměněné léčivo močí. Expozice hydroxychlorochinu se může zvýšit až o 46 % u pacientů s těžkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku hydroxychlorochinu nebyl hodnocen ve specifické farmakokinetické studii. Vzhledem k tomu, že hydroxychlorochin je převážně metabolizován, očekává se, že expozice hydroxychlorochinu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýší (viz bod 4.4). Starší pacienti Omezené údaje dostupné u starších pacientů s revmatoidní artritidou naznačují, že expozice hydroxychlorochinu zůstávají ve stejném rozmezí jako expozice pozorované u mladších pacientů. Pediatrická populace Farmakokinetika hydroxychlorochinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita/ Karcinogenita Údaje získané na základě provedených studií neodhalily genotoxicitu hydroxychlorochinu. Nejsou k dispozici žádné relevantní neklinické studie karcinogenity hydroxychlorochinu. . Reprodukční a vývojová toxicita Údaje o teratogenitě hydroxychlorochinu jsou omezené. Dle literárních údajů, které nejsou založeny na výsledcích studií získaných v podmínkách správné laboratorní praxe, byl u potkanů v rozmezí dávek 250 a 1500 mg/kg chlorochin teratogenní, v dávce 1000 mg/kg vykázal chlorochin 25% poměr mortality plodů a u 45 % plodů výskyt očních malformací. Autoradiografické studie ukázaly, že se chlorochin při podání na začátku nebo na konci březosti hromadí v očích a uších. Neexistují žádné údaje o účinku hydroxychlorochinu na fertilitu. Studie na samcích potkanů po 30 dnech perorálního podávání chlorochinu dávky 5 mg/ den ukázala snížení hladin testosteronu, hmotnosti varlat, nadvarlat, semenných váčků a prostaty. V jiné studii u potkanů byla rovněž snížena míra fertility po 14 dnech intraperitoneální léčby v dávce 10 mg/kg/den.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, povidon 25, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, potahová soustava OPADRY II OY-L-28900 bílá: hypromelosa, makrogol 4000, oxid titaničitý, monohydrát laktosy. 12 / 12

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

60 potahovaných tablet 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi s.r.o., Generála Píky 430/26, 160 00 Praha 6, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25/209/00-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 4. 2000 Datum posledního prodloužení registrace: 3. 4. 2013 10.

DATUM REVIZE TEXTU

12. 3. 2025

13 / 12