Pipoda 100 mg/25 mg

Sp. zn. sukls96557/2024, sukls273375/2024 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Pipoda 250 mg/25 mg tablety Pipoda 100 mg/25 mg tablety 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Pipoda 250 mg/25 mg: jedna tableta obsahuje 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy (ve formě monohydrátu karbidopy). Pipoda 100 mg/25 mg: jedna tableta obsahuje 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy (ve formě monohydrátu karbidopy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. Pipoda 250 mg/25 mg: Bílá až téměř bílá oválná tableta, o délce 16 mm a šířce 8 mm s půlicí rýhou, označená „LC 250“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Pipoda 100 mg/25 mg: Bílá až téměř bílá kulatá tableta o průměru 10 mm s půlicí rýhou, označená „LC 100“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Pipoda je indikován k léčbě Parkinsonovy choroby u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Optimální dávka kombinace levodopa/karbidopa má být u každého pacienta stanovena pečlivou titrací. U přípravku Pipoda 250 mg/25 mg je poměr levodopy a karbidopy 10:1 a u přípravku Pipoda 100 mg/25 mg 4:1. Pro dávky, pro které není možné tento léčivý přípravek použít, je potřeba použít jiné registrované léčivé přípravky obsahující levodopu a karbidopu. Obecné pokyny. Dávkování má být upraveno podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat jak úpravu individuální dávky, tak frekvence podávání. Studie ukazují, že karbidopa inhibuje funkci periferní dopadekarboxylázy při denních dávkách přibližně 70 až 100 mg. U pacientů, kteří dostávají nižší dávky karbidopy než tyto, je větší pravděpodobnost výskytu nauzey a zvracení. 1

Během podávání přípravku Pipoda lze v podávání standardních antiparkinsonik, kromě levodopy samotné, pokračovat, i když jejich dávkování může vyžadovat úpravu. Obvyklá zahajovací dávka: Doporučená zahajovací dávka je jedna tableta přípravku Pipoda 100 mg/25 mg třikrát denně. Denní dávka karbidopy je tak 75 mg. Dávkování lze zvyšovat o jednu tabletu každý den nebo obden, podle potřeby, dokud se nedosáhne celkové dávky odpovídající osmi tabletám přípravku Pipoda 100 mg/25 mg. Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo měsíci u levodopy samotné. Udržovací léčba: Léčba má být upravena individuálně a podle požadované terapeutické odpovědi. K optimální inhibici periferní dekarboxylace levodopy je nutno podávat alespoň 70 až 100 mg karbidopy za den. Pokud je to nutné, lze dávky přípravku Pipoda 100 mg/25 mg zvyšovat o jednu tabletu každý den nebo obden, na maximální denní dávku osmi tablet. Pokud je zapotřebí více levodopy, mají být použity tablety o síle 250 mg/25 mg v dávkování jedna tableta třikrát nebo čtyřikrát denně. V případě potřeby lze dávku tablet o síle 250 mg/25 mg zvyšovat o jednu tabletu každý den nebo obden až na maximálně osm tablet denně. Zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy jsou omezené. Přerušení léčby: Pokud musí být léčba přípravkem Pipoda dočasně přerušena, např. kvůli anestezii, obvyklá denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena, a proto se užívání přípravku Pipoda u dětí mladších 18 let nedoporučuje. Způsob podání Perorálně. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Použití neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) je v souvislosti s užíváním kombinace levodopa/karbidopa kontraindikováno. Podávání IMAO musí být ukončeno alespoň dva týdny před zahájením léčby kombinací levodopa/karbidopa. Kombinaci levodopa/karbidopa lze podávat souběžně se selektivními inhibitory MAO-B (např. selegilin-hydrochlorid) v dávkách doporučených výrobci těchto přípravků (viz bod 4.5 Další přípravky). Stavy, při kterých jsou adrenergika kontraindikována, např. feochromocytom, hypertyreóza, Cushingův syndrom, těžká kardiovaskulární onemocnění. Kombinaci levodopa/karbidopa nesmí užívat pacienti s glaukomem s úzkým úhlem. Jelikož levodopa může aktivovat maligní melanom, kombinace levodopa/karbidopa se nesmí používat u pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s melanomem v anamnéze.

2

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kombinace levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových symptomů vyvolaných léky. Podobně jako je tomu u levodopy, i kombinace levodopa/karbidopa může způsobit mimovolní pohyby a duševní poruchy. Má se za to, že tyto nežádoucí účinky jsou důsledkem zvýšení hladin dopaminu v mozku a pokračování v léčbě kombinací levodopa/karbidopa může způsobit návrat příznaků. V těchto případech může být potřebné snížit dávku. Všichni pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky duševních změn, časné deprese a doprovodných sebevražedných sklonů. Pacienti s akutní psychózou nebo psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností. Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a kombinace levodopa/karbidopa (viz bod 4.5). Kombinace levodopa/karbidopa se má podávat s opatrností pacientům s těžkým kardiovaskulárním nebo pulmonálním onemocněním, bronchiálním astmatem, onemocněním ledvin nebo jater, pacientům s endokrinním onemocněním nebo s peptickým vředem v anamnéze (kvůli možnosti krvácení do horní části trávicího traktu) nebo pacientům s anamnézou epileptických záchvatů. Stejně jako při podávání levodopy, má být pacientům s nedávným infarktem myokardu v anamnéze, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, podávána kombinace levodopa/karbidopa s opatrností. V takových případech je nutno zvláště pečlivě monitorovat kardiální funkce, zejména na začátku léčby a během období titrace. Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být léčeni kombinací levodopa/karbidopa s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku během léčby. Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů připomínajících neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty, duševních poruch a zvýšených hladin kreatinfosfokinázy v séru. Pacienti tudíž mají být při náhlém snížení dávek kombinace levodopa/karbidopa nebo při ukončení léčby pečlivě sledováni, zejména pokud dostávají neuroleptika. Denní somnolence a epizody náhlého nástupu spánku: Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku (viz bod 4.8). Velmi vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby levodopou při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů postupovali s opatrností. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí vyvarovat řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů. Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučeny pravidelné kontroly hepatálních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí (viz bod 4.8). Pokud je u pacienta nutná celková anestezie, léčba kombinací levodopa/karbidopa může pokračovat tak dlouho, dokud je pacientovi povolen perorální příjem tekutin a léků. Pokud je léčba kombinací levodopa/karbidopa přerušena, obvyklá denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky.

3

Melanom: Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s Parkinsonovou chorobou mají vyšší riziko vzniku melanomu než celková populace (přibližně 2krát až 6krát vyšší). Není jasné, zda zvýšené pozorované riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory, jako jsou přípravky používané k léčbě Parkinsonovy choroby. Z výše zmíněných důvodů se pacientům a lékařům doporučuje při užívání kombinace levodopa/karbidopa sledovat často a pravidelně kůži pacienta pro možné známky výskytu melanomu. V ideálním případě má kůži pacienta občas vyšetřit kvalifikovaný lékař (např. dermatolog). Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která bývá diagnostikována u některých pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa a která vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením léčby mají být pacienti a jejich pečovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také bod 4.8). Impulzivní poruchy: Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch (viz bod 4.8). Pacienti a jejich pečovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu, včetně kombinace levodopa/karbidopa, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit. Ortostatická hypotenze: Kombinace levodopa/karbidopa může vyvolat ortostatickou hypotenzi, proto má být podávána s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi (viz také body 4.5 a 4.8). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Opatrnosti je třeba, pokud jsou s kombinací levodopa/karbidopa současně podávány následující přípravky: Antidepresiva Inhibitory MAO jsou u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa kontraindikovány (viz bod 4.3). Ve vzácných případech bylo použití kombinace levodopa/karbidopa a tricyklických antidepresiv spojeno s nežádoucími účinky, včetně hypertenze a poruch hybnosti. Antihypertenziva Při přidání kombinace levodopa/karbidopa k některým antihypertenzivům se vyskytla symptomatická posturální hypotenze. Při zahájení léčby kombinací levodopa/karbidopa může být nutná úprava dávky antihypertenziv. Přípravky obsahující železo Studie ukazují snížení biologické dostupnosti levodopy a/nebo karbidopy, jsou-li podány se síranem železnatým nebo glukonátem železnatým. Proto mají být kombinace levodopa/karbidopa a přípravky obsahující železo podávány odděleně, s co nejdelším časovým odstupem mezi jejich podáním. Anticholinergika Anticholinergika mohou účinkovat synergisticky s levodopou při snižování tremoru. Kombinované použití může ale zesílit abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinnost levodopy tím, že 4

zpomalí její absorpci. To může vyžadovat úpravu dávky kombinace levodopa/karbidopa. Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon) Současné užívání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) s kombinací levodopa/karbidopa může zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku kombinace levodopa/karbidopa. Další přípravky Antagonisté dopaminového D2 receptoru Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid mohou snižovat terapeutické účinky levodopy. Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při léčbě Parkinsonovy choroby navozený fenytoinem a papaverinem. Pacienti užívající tyto přípravky s kombinací levodopa/karbidopa musejí být pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické odpovědi. Kombinace levodopa/karbidopa může být podána pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří užívají vitamínové přípravky obsahující pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6). Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky spojené s levodopou. Může být nutné upravit dávku kombinace levodopa/karbidopa. Současné podávání sympatomimetik může zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy. Současné podávání přípravků způsobujících deficienci dopaminu (jako reserpin, tetrabenazin) a jiných monoaminů není s kombinací levodopa/karbidopa doporučeno. Závažná ortostatická hypotenze Souběžná léčba selegilinem a přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu může být spojena s těžkou ortostatickou hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci levodopa/karbidopa. Protože levodopa soutěží s některými aminokyselinami, může dieta s vysokým obsahem proteinů snížit její absorpci z gastrointestinálního traktu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Ačkoliv účinky expozice kombinaci levodopa/karbidopa na těhotenství u člověka nejsou známy, jak levodopa, tak kombinace levodopy a karbidopy způsobily viscerální a skeletální malformace u králíků (viz bod 5.3). Podávání kombinace levodopa/karbidopa ženám, které mohou otěhotnět, proto vyžaduje zvážení očekávaných přínosů léčby a rizik v průběhu těhotenství. Kojení Není známo, zda je karbidopa vylučována do lidského mateřského mléka. Ve studii, ve které byla kojící matka s Parkinsonovou chorobou léčena levodopou, bylo hlášeno vylučování levodopy do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a jsou možné závažné nežádoucí účinky na dítě, je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu kombinací levodopa/karbidopa, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro ženu. Fertilita V preklinických studiích při podávání karbidopy samotné nebo současně s levodopou nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Viz také bod 5.3.

5

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kombinace levodopa/karbidopa může způsobovat nežádoucí účinky, jako jsou závratě a somnolence, které mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienty léčené levodopou s výskytem somnolence a/nebo epizod náhlého nástupu spánku je nutné poučit, aby se vyvarovali řízení motorových vozidel a provádění dalších činností (např. obsluze strojů), při kterých zhoršené reakční schopnosti mohou přivodit jim samým nebo ostatním riziko závažného zranění nebo úmrtí, dokud tyto opakující se epizody náhlého nástupu spánku a somnolence neodezní (viz též bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa vyskytují často, jsou nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální neurofarmakologické aktivity dopaminu. Tyto nežádoucí účinky lze obvykle zmírnit snížením dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou poruchy hybnosti, jako jsou poruchy svalového tonu připomínající choreu a jiné mimovolní pohyby, a nauzea. Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné známky, které mají vést k úvahám o snížení dávek. Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Další nežádoucí účinky hlášené během klinických studií nebo po uvedení na trh: Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému

Frekvence Velmi časté Vzácné

Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Časté Časté

Nežádoucí účinek Infekce močových cest Leukopenie, hemolytická a nehemolytická anémie, trombocytopenie, agranulocytóza Ztráta chuti k jídlu Halucinace, deprese s možnými sklony k sebevraždě, zmatenost, abnormální sny Agitovanost Psychotické epizody jako bludy a paranoia Dopaminový dysregulační syndrom Poruchy hybnosti (např. připomínající choreu), poruchy svalového tonu a jiné kompulzivní pohyby Bradykinetické epizody ("on-off" fenomen), závratě, smyslové poruchy, somnolence včetně velmi vzácných případů nadměrné denní somnolence a epizod náhlého nástupu spánku Mdloby Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4), demence. Vzácně

Méně časté Vzácné Není známo Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

Méně časté Vzácné

6

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

se vyskytly konvulze, ale příčinná souvislost s kombinací levodopa/karbidopa nebyla potvrzena. Palpitace Arytmie Ortostatické účinky včetně hypotenzních epizod Hypertenze, flebitida Dyspnoe

Časté Vzácné Časté Vzácné Časté Časté Vzácné

Nauzea, zvracení, průjem Gastrointestinální krvácení, duodenální vřed, tmavé sliny Kopřivka Pruritus, HenochovaSchönleinova purpura, alopecie, vyrážka, tmavý pot, angioedém Svalové záškuby

Méně časté Vzácné

Poruchy svalové a kosterní Méně časté soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Celkové poruchy a reakce v místě Časté aplikace

Tmavá moč Bolest na hrudi

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u levodopy nebo u kombinace levodopa/karbidopa a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Pipoda, jsou uvedeny dále: Třídy orgánových systémů Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Psychiatrické poruchy

Nežádoucí účinek Maligní melanom (viz bod 4.3) Insomnie, úzkost, euforie, dezorientace, bruxismus. Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní vzorec zneužívání dopaminergních přípravků nadměrným užíváním dávek neadekvátních ke kontrole motorických symptomů, které mohou v některých případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod 4.4). Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně kombinace levodopa/karbidopa se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4). Snížená bdělost, agitovanost, hořká chuť v ústech, slabost, bolest hlavy, aktivace latentního Hornerova

Poruchy nervového systému

7

Cévní poruchy

syndromu, ataxie, zvýšený třes rukou, necitlivost Diplopie, rozmazané vidění, mydriáza, okulogyrní krize, blefarospasmus Zrudnutí, návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Chrapot, nepravidelné dýchání, škytavka

Gastrointestinální poruchy

Sucho v ústech, nadměrné slinění, potíže s polykáním, bolest břicha a další břišní příznaky, zácpa, flatulence, potíže v horní části břicha, pocit pálení na jazyku Hyperhidróza

Poruchy oka

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Svalové křeče, trismus Retence moči, inkontinence moči Priapismus Astenie, malátnost, otoky, slabost, únava, potíže s chůzí Zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti. U přípravků obsahujících kombinaci levodopy a karbidopy se vyskytly abnormality různých laboratorních testů, které se tak mohou vyskytnout i u přípravku Pipoda. Zahrnují zvýšení jaterních funkčních testů, jako je alkalická fosfatáza, AST, ALT, laktátdehydrogenáza, bilirubin, urea v krvi, kreatinin, uráty a pozitivní Coombsův test. Bylo hlášeno snížení hemoglobinu, hematokritu, zvýšení hladiny glukózy v séru a zvýšení počtu leukocytů, dále bakterie a krev v moči. Přípravky obsahující kombinaci levodopy a karbidopy mohou zapříčinit falešně pozitivní reakci na ketonové látky v moči, pokud se použijí ke stanovení ketonurie testovací proužky. Tato reakce se povařením vzorku moči nezmění. Při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie mohou být získány falešně negativní výsledky. Sklon k pádům

Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

8

4.9 Předávkování Toxicita: 100 mg užitých 2letým dítětem nevyvolalo po podání živočišného uhlí žádné symptomy. 5 g užitých dospělým způsobilo středně těžkou intoxikaci. Symptomy: Nauzea, zvracení, neklid, motorický neklid, agitovanost, dyskineze, choreatické pohyby, halucinace, epileptické záchvaty, sinusová tachykardie, hypertenze (může být následována posturální hypotenzí) a poruchy elektrolytové rovnováhy. V některých případech rhabdomyolýza a selhání ledvin. Léčba: Léčba akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejná jako řešení akutního předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků kombinace levodopa/karbidopa účinný. Má být zavedeno elektrokardiografické monitorování a pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na vznik možných arytmií; pokud je to potřeba, je nutno podávat vhodnou antiarytmickou léčbu. Je nutno vzít v úvahu možnost, že pacient mohl s kombinací levodopa/karbidopa užít jiné léky. Dosud nebyly hlášeny žádné zkušenosti s dialýzou; její význam při předávkování není tedy znám. 5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty. ATC kód: N04BA02 Mechanismus účinku Pipoda je kombinací karbidopy, inhibitoru dekarboxylázy aromatických aminokyselin, a levodopy, metabolického prekurzoru dopaminu, určenou k léčbě Parkinsonovy choroby. Kombinace levodopa/karbidopa je účinná při zmírňování mnoha příznaků Parkinsonovy choroby, zejména svalové ztuhlosti a bradykinese. Kombinace levodopa/karbidopa potlačuje tremor, potíže při polykání, sialoreu a posturální nestabilitu často spojenou s Parkinsonovou chorobou. Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v corpus striatum v mozku. Levodopa, která se v mozku dekarboxyluje na dopamin, zmírňuje symptomy Parkinsonovy choroby. Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a přeměňuje na dopamin, přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne centrálního nervového systému. Proto jsou k dosažení odpovídajícího terapeutického účinku potřebné velké dávky levodopy v krátkých intervalech, přičemž mnohdy dochází k výskytu nežádoucích účinků, z nichž některé lze přisoudit tvorbě dopaminu v extracerebrální tkáni. Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální dekarboxylaci levodopy, což vede ke zvýšenému množství levodopy, která je dostupná pro transport do mozku a následně konvertována na dopamin. Protože kombinace levodopa/karbidopa snižuje některé nežádoucí účinky vyskytující se při monoterapii levodopou, je kombinací levodopa/karbidopa možné dosáhnout zmírnění příznaků Parkinsonovy choroby u většího počtu pacientů. 9

Farmakodynamické účinky Účinek karbidopy inhibující dekarboxylázu je omezen na extracerebrální tkáně, takže kombinované použití karbidopy a levodopy umožňuje vstup většího množství levodopy do mozku. Při současném podávání karbidopy a levodopy byla koncentrace levodopy v plazmě podstatně vyšší než u stejné dávky samotné levodopy, zatímco plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů levodopy, dopaminu a kyseliny homovanilové, byly značně sníženy. Karbidopa, složka přípravku Pipoda, nesnižuje nežádoucí účinky způsobené účinky levodopy na CNS. Vzhledem k tomu, že kombinace levodopa/karbidopa umožňuje většímu množství levodopy vstoupit do mozku, zvláště když dávku nelimituje nauzea a zvracení, některé nežádoucí účinky na CNS, např. dyskineze, se mohou objevit při nižších dávkách a dříve během léčby kombinací levodopa/karbidopa než při léčbě levodopou. Bylo zjištěno, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6) v perorálních dávkách 10-25 mg rychle zvrátí antiparkinsonické účinky levodopy. Je známo, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6) urychluje v periferních tkáních přeměnu levodopy na dopamin, ale karbidopa tomuto účinku brání. Ve studii, kde bylo pacientům užívajícím kombinaci karbidopy a levodopy podáváno 100-500 mg pyridoxinu denně, nebylo žádné snížení terapeutického účinku pozorováno. Pediatrická populace Pokyny pro léčbu pediatrické populace, viz bod 4.2. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Poločas. Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny. Nástup účinku při užívání standardních dávek. Odpověď na léčbu byla pozorována během 1 dne, někdy už po jedné dávce. Plného terapeutického účinku je obvykle dosaženo během 7 dnů. Metabolismus Metabolismus karbidopy. Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za 2-4 hodiny u zdravých subjektů a za 1,5-5 hodin u pacientů. Přibližně stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice. Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že léčivá látka je u obou skupin metabolizována stejnou měrou. Vylučování nezměněné léčivé látky do moči bylo v zásadě dokončeno za 7 hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny. Mezi metabolity vylučované u člověka patří kyselina α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionová a kyselina α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová. Ty představují přibližně 14 %, respektive 10 % vylučovaných radioaktivních metabolitů. Navíc byly nalezeny dva méně významné metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou pravděpodobností identifikován jako Nmethylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 % celkového množství metabolitů přítomných v moči. V 10

moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly nalezeny žádné konjugáty. Metabolismus levodopy. Levodopa je rychle absorbována z gastrointestinálního traktu a rozsáhle metabolizována. Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin, epinefrin a norepinefrin, a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou, kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilmandlovou. V plazmě a cerebrospinálním tekutině se objevuje 3-O-methyldopa. Její význam není znám. Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za 0,5-2 hodiny a zůstanou měřitelné po 4-6 hodin. Při maximálních koncentracích je asi 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví během 2 hodin. 80-90 % metabolitů v moči jsou kyseliny fenylkarboxylové, zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin představuje 1-2 % zjištěné radioaktivity dopamin a méně než 1 % je epinefrin, norepinefrin a nezměněná levodopa. Účinek karbidopy na metabolismus levodopy. V klinických studiích u zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje statisticky významně plazmatické hladiny levodopy. To bylo prokázáno při podání karbidopy před levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání karbidopy plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy ze 4 hodin na 8 hodin. Pokud byly tyto dvě látky podány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky. Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou podána karbidopa a následně jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin. Podíl radioaktivity přetrvávající jako nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v plazmě a moči byly po předchozím podání karbidopy sníženy. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Toxikologie. Hodnota LD50 perorálně podávané karbidopy je 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810 mg/kg, respektive 5610 mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je podobná u nedávno odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je více toxická u potkaních mláďat. Ve studiích byly účinky přípravku podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a snížené aktivity. U myší se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle během 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 12 dnů. Hodnota LD50 perorálně podávané levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Ve studiích na zvířatech levodopa způsobovala vokalizaci, iritabilitu, excitaci, ataxii a zvýšenou aktivitu následovanou za 1-2 hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za 30 minut až 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 5 dní. Hodnoty LD50 pro různé perorální kombinace karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od 1930 mg/kg (u poměru 1:1) do 3270 mg/kg (u poměru 1:3). Tato množství jsou součtem jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly napřímené ocasy, naježení chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená iritabilita byly pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších. Hrubý tremor hlavy a těla byl pozorován při dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 12 hodin u dávek 4120 a 11

5780 mg/kg, a za až 12 dní po dávce 2940 mg/kg. Studie chronické toxicity po perorálním podávání karbidopy byly provedeny v jednoletých studiích u opic a 96týdenních studiích u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky související s přípravkem. U potkanů došlo ve všech skupinách dávky u některých zvířat k atonii. Průměrná hmotnost ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla významně vyšší než střední hodnota hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv nebyly pozorovány žádné makroskopické ani mikroskopické změny, které by toto vysvětlovaly. V důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech karbidopa neovlivnila typ ani incidenci tumorů. Karbidopa podávaná psům vedla k deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním pyridoxinu. Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa žádné vzory toxicity spojované s hydraziny. Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že primární fyzické účinky nastaly v důsledku farmakologického účinku léčivých látek. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky. Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a po 14 týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky 10/100 mg/kg/den pozorovány do 22. týdne. Patologické studie neukázaly žádné morfologické změny. Potkani, kterým byla podávána dávka 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali dávku 10/100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech zjištěny žádné histomorfologické účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla zjištěna u potkanů léčených vyššími dávkami kombinace po kratší dobu ani levodopou samotnou. Reprodukční studie a studie teratogenity. Nebylo prokázáno, že by karbidopa způsobovala malformace u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den. Levodopa způsobila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální malformace. Kombinace karbidopy a levodopy v dávkách od 25/250 až po 100/500 mg/kg/den nezpůsobovala u myší žádné malformace, avšak u králíků se vyskytly viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně podobné malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy. Karbidopa neměla žádný vliv na reprodukční chování, fertilitu a viabilitu mláďat potkanů při perorálním podání v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný pokles přírůstku tělesné hmotnosti. Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo nepříznivě fertilitu samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a viabilitu jejich mláďat. Studie kancerogenity. V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg/den nebyly z hlediska mortality nebo četnosti tumorů zjištěny mezi potkany, kterým byla podávána karbidopa a kontrolní skupinou, žádné významné rozdíly. 12

Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na mortalitu ani na incidenci a typy tumorů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Mannitol (E 421) Povidon 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Pipoda 100 mg/25 mg tablety 3 roky Pipoda 250 mg/25 mg tablety 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Pipoda 250 mg/25 mg: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Pipoda 100 mg/25 mg: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem garantujícím neporušenost obalu. Velikost balení: 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

13

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA Pipoda 250 mg/25 mg: 27/067/23-C Pipoda 100 mg/25 mg: 27/531/21-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Pipoda 250 mg/25 mg: Datum první registrace: 30. 7. 2024 Datum posledního prodloužení registrace: Pipoda 100 mg/25 mg: Datum první registrace: 2. 3. 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU 5. 2. 2025

14