Piperacillin/tazobactam olikla 4 g/0,5 g

sp.zn. sukls72071/2024 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g Jedna injekční lahvička obsahuje 4 g piperacilinu (ve formě sodné soli piperacilinu) a 0,5 g tazobaktamu (ve formě sodné soli tazobaktamu). Jedna injekční lahvička obsahuje 9,6 mmol (220 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý jemný až zrnitý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Piperacillin/Tazobactam Olikla je určen k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1): Dospělí a dospívající - závažná pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii; - komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy); - komplikované intraabdominální infekce; - komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy). Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo u níž existuje podezření na takovou souvislost. Piperacilin/tazobaktam je možné používat při léčbě pacientů s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí. Poznámka: Použití při bakteriemii způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na ceftriaxon) produkujícími beta-laktamázy s rozšířeným spektrem účinnosti (ESBL) se u dospělých pacientů nedoporučuje, viz bod 5.1. Děti ve věku od 2 do 12 let - komplikované intraabdominální infekce. Piperacillin/Tazobactam Olikla je možné používat při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření, že je způsobena bakteriální infekcí. Je třeba dbát oficiálních doporučení týkajících se náležitého používání antibakteriálních agens. 1

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dávka a frekvence podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla závisejí na závažnosti a lokalizaci infekce a očekávaných patogenech. Dospělí a dospívající pacienti Infekce Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin. U nozokomiální pneumonie a bakteriální infekce u pacientů s neutropenií je doporučená dávka 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim se může použít i při léčbě pacientů s jinými indikovanými infekcemi, pokud jsou obzvláště závažné. V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty podle indikace nebo stavu: Frekvence léčby Po 6 hodinách Po 8 hodinách

Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g Závažná pneumonie Dospělí pacienti s febrilní neutropenií s podezřením na bakteriální infekci Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy) Komplikované intraabdominální infekce Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)

Porucha funkce ledvin Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit): Clearance kreatininu (ml/min) > 40 20–40 < 20

Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g (doporučené dávkování) Není nutná úprava dávkování Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Hemodialyzovaným pacientům je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g/0,25 g piperacilinu/tazobaktamu po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30–50 % piperacilinu za 4 hodiny. Porucha funkce jater Není potřeba úprava dávkování (viz bod 5.2). Starší pacienti U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není potřeba úprava dávkování. Pediatrická populace (2–12 let) Infekce V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávky ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku 2–12 let podle indikace nebo stavu: Indikace/stav

Dávka podle tělesné hmotnosti a frekvence léčby 2

80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na 1 kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin

Děti s febrilní neutropenií s podezřením na bakteriální infekci *

100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na Komplikované intraabdominální infekce * 1 kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin * nesmí být překročena dávka 4 g/0,5 g během 30 minut. Porucha funkce ledvin Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit): Clearance kreatininu (ml/min) > 50 ≤ 50

Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g (doporučené dávkování) Není nutná úprava dávky 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg každých 8 hodin

U dětí léčených hemodialýzou je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg tazobaktamu/kg navíc. Použití u dětí ve věku do 2 let Bezpečnost a účinnost přípravku piperacilin/tazobaktam nebyly u dětí ve věku 0–2 roky stanoveny. Žádné údaje z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici. Délka léčby Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5–14 dní. Délka léčby se však má řídit závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu. Způsob podání Piperacillin/Tazobactam Olikla se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut). Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakékoli jiné penicilinové antibiotikum. Akutní závažná alergická reakce na jakékoli jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) v anamnéze. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být vzata v úvahu vhodnost použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost infekce a prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens. Před zahájením léčby přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla mají být pečlivě zjištěny předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny, jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce. Tyto reakce se pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání epinefrinu a další neodkladná opatření. U pacientů léčených kombinací piperacilin/tazobaktam byly hlášeny závažné kožní reakce, např. Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě monitorováni, a v případě progrese lézí má být léčba přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla přerušena.

3

Hemofagocytární lymfohistiocytóza U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem ukončit. Pseudomembranózní kolitida Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla ukončit. Superinfekce Léčba piperacilinem/tazobaktamem může mít za následek vznik rezistentních mikroorganismů, které mohou způsobovat superinfekce. Krvácivé projevy U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto reakce byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti, agregace trombocytů a protrombinového času, a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin. Pokud se krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit vhodnou terapii. Leukopenie a neutropenie Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět pravidelné kontroly krevního obrazu. Neurologické komplikace Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Hypokalemie U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné stanovování koncentrace elektrolytů. Porucha funkce ledvin Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů. Intravenózní dávky a intervaly podávání je třeba upravit podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

V sekundární analýze s použitím údajů z rozsáhlé multicentrické randomizované kontrolované studie, kdy byla vyšetřována rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky nemocných pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižším počtem reverzibilních zlepšení GFR v porovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza dospěla k závěru, že kombinace piperacilin/tazobaktam byla u těchto pacientů příčinou zpožděné renální obnovy. Kombinované používání piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5). Pomocné látky Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g obsahuje 9,6 mmol (220 mg) sodíku, což odpovídá 11 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit. Perorální antikoagulancia Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, která mohou ovlivnit systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět a pravidelně monitorovat příslušné koagulační testy. Methotrexát Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky. Probenecid Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje současné podávání probenecidu a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance jak u piperacilinu, tak u tazobaktamu; vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění. Aminoglykosidy Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně změněna podáním tobramycinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu piperacilinem. Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy naleznete v bodech 6.2 a 6.6. Vankomycin Studie zjistily zvýšenou incidenci akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byly současně podávány piperacilin/tazobaktam a vankomycin ve srovnání s monoterapií vankomycinem (viz bod 4.4). Některé z těchto studií uváděly, že interakce byla závislá na dávce vankomycinu. Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce. Účinky na laboratorní testy Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě piperacilinem/tazobaktamem enzymatické stanovení glukózy v moči. Řada chemických metod k stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům. Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno. Přímý Coombsův test může být pozitivní. Testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami. Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů, kterým je podáván piperacilin/tazobaktam, potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

5

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoli teratogenitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Přípravek s obsahem piperacilinu/tazobaktamu má být během těhotenství podáván pouze v případě, že je jasně indikován a že očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a plod. Kojení Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu v mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny, pouze pokud očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a dítě. Fertilita Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 až 10 pacientů ze 100). Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální nekrolýza, které se projevují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevensova-Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů určit. V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů mezinárodní lékařské terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté ≥ 1/100 až < 1/10

Infekce a infestace

kandidová infekce*

Poruchy krve a lymfatického systému

trombocytopenie, anémie*

Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

leukopenie

Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pseudomembranózní kolitida agranulocytóza

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

pancytopenie*, neutropenie, hemolytická anémie, eozinofilie, trombocytóza* anafylaktická reakce*, anafylaktoidní reakce*, anafylaktoidní šok*, anafylaktický

Poruchy imunitního systému

6

šok*, hypersenzitivita* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál- průjem ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

hypokalemie* insomnie

delirium

bolest hlavy

záchvaty křečí* hypotenze, tromboflebitida, flebitida, návaly horka epistaxe

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

stomatitida

abdominální bolest, zvracení, nauzea, zácpa, dyspepsie vyrážka, pruritus

eozinofilní pneumonie

erythema multiforme*, urtikarie, makulopapulózní vyrážka*

toxická epidermální nekrolýza*

hepatitida*, žloutenka* StevensůvJohnsonův syndrom*, bulózní dermatitida, exfoliativní dermatitida, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)*, bulózní dermatitida, purpura

artralgie, myalgie selhání ledvin, tubulointersticiální nefritida* pyrexie, reakce v místě vpichu

7

zimnice

Vyšetření

zvýšení hladiny snížení alaninaminohladiny transferázy, glukózy v zvýšení hladiny krvi, zvýšení aspartátaminohladiny transferázy, bilirubinu celkové snížení v krvi, hladiny proteinu, prodloužený snížení hladiny protrombikrevního nový čas albuminu, pozitivní přímý Coombsův test, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas * Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení piperacilinu/tazobaktamu na trh.

prodloužení doby krvácení, zvýšení hladiny gammaglutamyltransferázy

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou fibrózou. Skupinové účinky beta-laktamových antibiotik Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilinu/tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie a ke křečím (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9

Předávkování

Příznaky Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem, byla také hlášena při podání běžné doporučené dávky. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se intravenózně podají vyšší, než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním). Léčba předávkování V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné specifické antidotum. Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických projevů pacienta. Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz bod 4.4). 8

5. 5.1

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta-laktamáz; ATC kód: J01CR05 Mechanismus účinku Piperacilin, širokospektrý, semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny. Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitorem mnoha beta-laktamáz, které často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu o mnoho bakterií produkujících beta-laktamázu, které získaly rezistenci na samotný piperacilin. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel účinnosti piperacilinu. Mechanismus rezistence Dva hlavní mechanismy rezistence na piperacilin/tazobaktam jsou: Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: betalaktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti betalaktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů. -

Poškození proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc mohou způsobit vznik bakteriální rezistence na piperacilin/tazobaktam nebo se na jejím vzniku podílet zejména u gramnegativních bakterií. Hraniční hodnoty pro testování citlivosti a rezistence Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) piperacilinu/tazobaktamu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Citlivost Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých typů infekcí je sporné. Roztřídění relevantních druhů do skupin podle citlivosti na piperacilin/tazobaktamu BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)

9

Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, citlivý na meticilin£ Staphylococcus spp., koaguláza negativní, citlivý na meticilin Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B) Aerobní gramnegativní mikroorganismy Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobní grampozitivní mikroorganismy Clostridium spp. Eubacterium spp. Anaerobní grampozitivní koky†† Anaerobní gramnegativní mikroorganismy Bacteroides fragilis spp. Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp. DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumoniae Skupina Streptococcus viridans Aerobní gramnegativní mikroorganismy Acinetobacter baumannii$ Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY Aerobní grampozitivní mikroorganismy Corynebacterium jeikeium Aerobní gramnegativní mikroorganismy Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia+,$ Jiné mikroorganismy Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae $ Druhy vykazující přirozenou střední citlivost. + Druhy, u nichž byla pozorována vysoká míra rezistence (více než 50 %) v jedné nebo více oblastech/zemích/regionech na území EU. £ Všechny stafylokoky rezistentní na meticilin jsou rezistentní na piperacilin/tazobaktam. †† Včetně Anaerococcus spp., Finegoldia spp., Parvimonas spp., Peptoniphilus spp. a Peptostreptococcus spp.. 10

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání dávky 4 g/0,5 g v průběhu 30 minut intravenózní infuzí je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml. Distribuce Jak piperacilin, tak tazobaktam se přibližně z 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu tazobaktamu na bílkoviny je nepatrná. Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice, žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 % koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícenými mozkovými plenami, stejně jako u jiných penicilinů. Biotransformace Piperacilin se metabolizuje na minoritní desethyl metabolit, který je mikrobiologicky aktivní. Tazobaktam se metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní. Eliminace Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči. Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam a desethylpiperacilin se také vylučují do žluče. Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvyšuje se snižující se renální clearance. Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje clearance tazobaktamu. Zvláštní skupiny pacientů U pacientů s jaterní cirhózou se poločas vylučování piperacilinu zvyšuje přibližně o 25 %, a tazobaktamu o 18 % ve srovnání se zdravými osobami. Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hemodialýzou se odstraní 30–50 % piperacilinu/tazobaktamu, a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu tazobaktamu. Pediatrická populace V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů srovnatelná s dospělými, populační průměrná hodnota (SE) dosahovala 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační průměr (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku. Starší pacienti U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance 11

kreatininu souvisejícími s věkem. Rasa Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými (n = 9) a bělošskými (n = 9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5 g. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly s piperacilinem/tazobaktamem provedeny. Studie fertility a obecně rozmnožování u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti vrhu a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální vývoj generace F2 nebyly poškozeny. Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku. Teratogenní účinky nebyly zjištěny. Peri-/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat, zvýšená mortalita mláďat) v souvislosti s mateřskou toxicitou. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Žádné. 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (například aminoglykosidy), musejí se obě látky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidy in vitro může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu. Piperacilin/Tazobactam Olikla se nesmí mísit s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní lahvi, protože jejich kompatibilita nebyla potvrzena. Piperacillin/Tazobactam Olikla má být podáván infuzní soupravou odděleně od jakýchkoli jiných léků, pokud není prokázána kompatibilita. Vzhledem k chemické nestabilitě se nesmí Piperacillin/Tazobactam Olikla používat s roztoky obsahujícími hydrogenuhličitan sodný. Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok) není kompatibilní s přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla. Piperacillin/Tazobactam Olikla se nemá přidávat ke krevním derivátům nebo hydrolyzátům albuminu. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 3 roky 12

Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána až po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C po rekonstituci s jedním z kompatibilních roztoků pro rekonstituci (viz bod 6.6). Naředěný infuzní roztok Po naředění před použitím byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěných infuzních roztoků po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, když bylo po rekonstituci použito pro další ředění rekonstituovaného roztoku jedno z kompatibilních rozpouštědel v doporučených rozpouštědlech (viz bod 6.6) a ředění proběhlo okamžitě po rekonstituci. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a následné ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Nepoužitý roztok se má zlikvidovat. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a ředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy II uzavřená brombutylovou zátkou s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem a zeleným PP víčkem. Velikost balení: 5 nebo 10 injekčních laviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba vizuálně zkontrolovat kvůli částečkám hmoty a změnám v zabarvení. Roztok je možné použít pouze tehdy, pokud je čirý a neobsahuje žádné částice. Intravenózní podání Rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky, použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci. Protřepávejte, dokud se látka nerozpustí. Při nepřetržitém protřepávání dojde k rekonstituci obvykle během 5 až 10 minut (pro podrobnosti o zacházení viz níže). Objem rozpouštědla*, které se má přidat do injekční lahvičky 20 ml

Obsah injekční lahvičky 4 g /0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) * Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:

13

- 0,9% roztok chloridu sodného pro injekci (9 mg/ml), - sterilní voda pro injekci, - 5% roztok glukózy. Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky. Po rekonstituci provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou obsahovat deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu. Rekonstituovaný roztok lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 až 150 ml) jedním z následujících kompatibilních rozpouštědel: - 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci, - 5% roztok glukózy. Souběžné podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla s aminoglykosidy Vzhledem k inaktivaci aminoglykosidů beta-laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje Piperacillin/Tazobactam Olikla a aminoglykosidy podávat odděleně. Pokud je indikována současná terapie s aminoglykosidy, je třeba Piperacillin/Tazobactam Olikla a aminoglykosidy rekonstituovat a ředit odděleně. V případech, kdy se doporučuje společné podávání, je přípravek kompatibilní pro současné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky pouze s následujícími aminoglykosidy za následujících podmínek: Aminoglykosid

Amikacin

Piperacillin/ Tazobactam Olikla Dávka 4 g/0,5 g

Piperacillin/ Tazobactam Olikla Zředěný objem (ml) 50, 100, 150

Rozmezí koncentrace aminoglykosidu * (mg/ml) 1,75–7,5

Gentamicin

4 g/0,5 g

50, 100, 150

0,7–3,32

Vhodná rozpouštědla

0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

* Dávka aminoglykosidu má být stanovena na základě tělesné hmotnosti pacienta, stavu infekce (závažné nebo život ohrožující) a renálních funkcí (clearance kreatininu). Kompatibilita přípravku s jinými aminoglykosidy nebyla stanovena. Pouze koncentrace a rozpouštědla pro amikacin a gentamicin s dávkou piperacilinu/tazobaktamu ve výše uvedené tabulce byly stanoveny jako kompatibilní pro společné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky. Současné společné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky nebo jiným způsobem, než je uvedeno výše, může mít za následek inaktivaci aminoglykosidu přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla. Viz bod 6.2 Inkompatibility. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika

14

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/868/16-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1. 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 11. 3. 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

11. 3. 2025

15