Ondansetron accord 2 mg/ml

Sp. zn. sukls52365/2021 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ondansetron Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 2 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum). Jedna ampule o objemu 2 ml obsahuje 4 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum). Jedna ampule o objemu 4 ml obsahuje 8 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: 1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 3,62 mg sodíku jako dihydrát citronanu sodného, chlorid sodný a hydroxid sodný. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční/infuzní roztok. Čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí: Léčba nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií. Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONV). Pediatrická populace: Léčba nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií u dětí ve věku ≥ 6 měsíců. Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení u dětí ve věku ≥ 1 měsíc. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií: Dospělí: Emetogenní možnosti léčby rakoviny se liší v závislosti na dávkách a kombinaci chemoterapeutických a radioterapeutických režimů. Způsob podání a dávkování ondansetronu má být v rozsahu 8-32 mg denně a vybrán jak je uvedeno níže.

1/16

1

Emetogenní chemoterapie a radioterapie: Ondansetron může být podáván buď rektálně, perorálně (tablety nebo sirup), intravenózně nebo intramuskulárně. U většiny pacientů léčených emetogenní chemoterapií nebo radioterapií má být ondansetron 8 mg podáván pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulární injekcí, bezprostředně před léčbou, následně 8 mg perorálně každých dvanáct hodin. Na ochranu proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách má perorální nebo rektální léčba ondansetronem pokračovat až po dobu 5 dnů po léčbě. Vysoce emetogenní chemoterapie: U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, např. Vysoké dávky cisplatiny, může být ondansetron podáván buď perorálně, rektálně, intravenózně nebo intramuskulárně. Bylo prokázáno, že ondansetron je stejně účinný v následujících dávkách během prvních 24 hodin chemoterapie: • Jedna dávka 8 mg podaná pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulární injekcí před zahájením chemoterapie. • Dávka 8 mg pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulárními dávkami 8 mg po dvou až čtyřech hodinách, nebo stálou infuzí 1mg/hod až po dobu 24 hodin. • Maximální počáteční intravenózní dávka je 16 mg naředěných v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávána po dobu ne méně než 15 minut bezprostředně před chemoterapií. Počáteční dávka ondansetronu může být následována dvěma dalšími 8mg intravenózními dávkami (ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulárními dávkami v odstupu čtyř hodiny od sebe. • Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána kvůli riziku prodloužení QT intervalu, které je závislé na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Výběr dávkovacího režimu má být stanoven podle závažnosti emetogenního problému. Účinnost ondansetronu při vysoce emetogenní chemoterapii lze zvýšit přidáním jednorázové intravenózní dávky 20 mg sodné soli dexamethason fosfátu, podané před zahájením chemoterapie. Na ochranu proti opožděnému nebo déle trvajícímu zvracení po dobu prvních 24 hodin má pokračovat perorální nebo rektální léčba ondansetronem až po dobu 5 dnů. Pediatrická populace: Zvracení a nauzea vyvolané chemoterapií (CINV) u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a u dospívajících: Dávku na léčbu CINV lze vypočítat na základě tělesného povrchu (BSA) nebo na základě hmotnosti – viz níže. V pediatrických klinických studiích byl ondansetron po naředění v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku podáván intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 minut. Dávkování na základě hmotnosti má za následek vyšší denní dávkování ve srovnání s dávkováním na základě tělesného povrchu (BSA) - viz body 4.4 a 5.1. Ondansetron hydrochlorid má být naředěn v 5% dextróze nebo v 0,9% chloridu sodného nebo jiným kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a podáván intravenózní infuzí trvající nejméně 15 minut. K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií ohledně použití přípravku Ondansetron Accord k prevenci zpožděného nebo déle trvajícího CINV. K dispozici nejsou žádné údaje 2/16

2

z kontrolovaných klinických studií o využití přípravku Ondansetron Accord k léčbě nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií u dětí. Dávkování podle BSA: Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka 5 mg/m2. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. K perorálnímu podání může dojít o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 1). Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg. Tabulka 1: Dávkování podle BSA pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající Den 1a,b Dny 2-6(b) 2 5 mg/m i.v. plus 2 mg sirup po 12 2 mg sirup každých 12 hodin hodinách ≥0,6 m2 ≤ 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg sirup po 12 4 mg sirup nebo tableta každých 12 hodinách hodin > 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. plus 8 mg sirup nebo 8 mg sirup nebo tableta každých 12 tableta po 12 hodinách hodin a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b Celková denní dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg. Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy. BSA < 0,6 m2

Dávkování podle tělesné hmotnosti: Dávkování podle tělesné hmotnosti má za následek v porovnání s dávkováním podle BSA vyšší celkové denní dávky – (viz body 4.4 a 5.1). Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka 0,15 mg/kg. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Dvě další intravenózní dávky mohou být podány ve 4hodinových intervalech. Perorální podávání může být zahájeno o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 2). Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg. Tabulka 2: Dávkování podle tělesné hmotnosti pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající Den 1(a,b) Dny 2-6(b) Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé 4 2 mg sirup každých 12 hodin. hodiny. > 10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé 4 4 mg sirup nebo tableta každých 12 hodiny. hodin. a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b Celková dávka během 24 hodin (podaná v jednorázových dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg. Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy. Hmotnost ≤10 kg

Starší pacienti:

3/16

3

U pacientů ve věku 65 až 74 let, může být následován režim dávkování pro dospělé. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut. U pacientů ve věku 75 let nebo starších, počáteční intravenózní dávka ondansetronu nemá překročit 8 mg. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut. Počáteční dávka 8 mg může být následována dalšími dvěma intravenózními dávkami 8 mg, podávanými infuzí po dobu 15ti minut a podávané s odstupem nejméně čtyř hodin od sebe (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin: Nevyžaduje se žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsob podávání. Pacienti s poruchou funkce jater: Clearance ondansetronu je významně snížena a sérový poločas výrazně prodloužen u jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nemá být překročena celková denní dávka 8 mg, a proto se doporučuje parenterální nebo perorální podání. Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu: Poločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a debrisoquinu nemění. V důsledku toho se u takovýchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne takových hladin expozice léku, které se neliší od těch u běžné populace. Nevyžaduje se žádná změna denní dávky nebo frekvence dávkování. Pooperační nauzea a zvracení (PONV): Dospělí: Pro prevenci PONV: Ondansetron lze podávat perorálně nebo intravenózní či intramuskulární injekcí. Ondansetron může být podán v jednorázové dávce 4 mg intramuskulární nebo pomalou intravenózní injekcí v úvodu anestézie. K léčbě zjištěné PONV: Doporučuje se jednorázová dávka 4 mg podaná intramuskulárně nebo pomalou intravenózní injekcí. Pediatrická populace: PONV u dětí ve věku ≥ 1 měsíc a u dospívajících. Pro prevenci PONV u pediatrických pacientů, jejichž operace se provádí v celkové anestezii, může být podána jednorázová dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) v dávce 0,1 mg/kg na maximálně 4 mg buď před, při nebo po uvedení do anestezie. O použití ondansetronu pro léčbu PONV u dětí mladších 2 let nejsou žádné údaje. Starší pacienti: S podáváním ondansetronu při prevenci a léčbě PONV u starších pacientů existují omezené zkušenosti, nicméně ondansetron je u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii, dobře tolerován. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Není vyžadována žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsobu podávání. Pacienti s poruchou funkce jater:

4/16

4

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní dávka 8 mg a proto se doporučuje parenterální nebo perorální podávání. Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu: Poločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a debrisoquinu nemění. V důsledku toho se u těchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne takových hladin expozice léku, které se se neliší od těch u běžné populace. Nevyžaduje se žádná změna denní dávky nebo frekvence dávkování. Způsob podání Pro intravenózní nebo intramuskulární injekci nebo intravenózní infuzi po naředění. Pokyny k ředění přípravku před podáním, viz bod 6.6. Předepisující lékaři, kteří mají v úmyslu použít ondansetron při prevenci opožděné nauzey a zvracení při chemoterapii nebo radioterapii u dospělých, dospívajících a dětí, mají vzít v úvahu současnou praxi a příslušné pokyny u přípravku. 4.3 Kontraindikace Současné podávání s apomorfinem (viz bod 4.5). Hypersenzitivita na kteroukoli složku přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ondansetron je z velké části metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater se jaterní clearance snižuje a poločas prodlužuje. Vzhledem k omezeným zkušenostem u těchto pacientů se doporučuje při léčbě opatrnost. U těchto pacientů má být denní dávka upravena (viz bod 4.2). Alergické reakce byly hlášeny u pacientů, kteří vykazují hypersenzitivitu na jiné selektivní antagonisty 5HT3 receptorů. Respirační události je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby prodromům alergických reakcí. Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Navíc, po uvedení přípravku na trh, byly zaznamenány případy Tarsade de Pointes u pacientů užívajících ondanestron. Ondansetron nepodávejte pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Proto je třeba opatrnosti při podávání ondansetronu pacientům, u kterých se vyskytuje nebo se může rozvinout prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmií, nebo pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokalemie a hypomagnesemie mají být před podáním ondansetronu upraveny. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem (zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)). Pokud je současná léčba ondansetronem a jinými serotonergiky klinicky nutná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta. Vzhledem k tomu, že je známo, že ondansetron prodlužuje délku průchodu tlustým střevem, mají být pacienti s příznaky subakutní střevní obstrukce po podání sledováni.

5/16

5

U pacientů s adenotonsilární operací užívání ondansteronu k prevenci nauzey a zvracení, může maskovat okultní krvácení. Proto mají být takoví pacienti po podání ondansetronu pozorně sledováni. U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů, zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu. Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu. Tento léčivý přípravek obsahuje 7,24 mg sodíku na 2 ml ampulku (nebo 14,48 mg na 4 ml ampulku), což odpovídá 0,36 % (nebo 0,72 %) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, kteřá činí 2 g sodíku. Pediatrická populace: Pediatričtí pacienti užívající ondansetron s hepatotoxickými chemoterapeutickými látkami mají být pečlivě sledováni z důvodu poruchy funkce jater. CINV: Při výpočtu dávky na mg/kg a podávání tří dávek ve čtyřhodinových intervalech, celková denní dávka bude vyšší, než pokud je jednorázová dávka 5mg/m2 následována perorálním podáním. Účinnost těchto dvou různých režimů dávkování nebyla v rámci klinických studií zkoumána. Porovnávací studie ukazují na podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistuje žádný důkaz, že by ondansetron buď indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných léků běžně podávaných společně s ním. Specifické studie prokázaly, že při podání ondansetronu s alkoholem, tramadolem, furosemidem, propofolem nebo temazepanem nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím. Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy P-450 cytochromu: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při genetické deficienci CYP2D6) za normálních okolností kompenzována jinými enzymy a nedochází tak většinou k žádné nebo pouze malé změně clearance ondansetronu nebo potřeby dávkování. Je třeba opatrnosti, pokud je ondansetron podáván současně s léky, které prodlužují QT interval a/nebo způsobují elektrolytové abnormality. (Viz bod 4.4). Použití ondansetronu s léky, které prodlužují interval QT, může mít za následek další prodloužení QT. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny, jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (např. erythromycin), antimykotiky (např. ketokonazol), antiarytmiky (např. amiodaron) a betablokátory (např. atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmie (viz bod 4.4). Serotoninergní léky (např. SSRI a SNRI): Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem (zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI). (Viz bod 4.4). Apomorfin: Byly hlášeny případy vážné hypotenze a ztráty vědomí při současném podání apomorfinhydrochloridu a ondansetronu. Současné podání s apomorfinem je kontraindikováno. Fenytoin, karbamazepin a rifampicin: U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena. 6/16

6

Tramadol Údaje z malých studií naznačují, že ondansetron může snížit analgetický účinek tramadolu. Absorpce perorálně podávaného ondansetronu není ovlivněna antacidy. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce. Těhotenství Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti. V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03–1,48)). Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat. Kojení Neexistují žádné údaje o vylučování ondansetronu do mateřského mléka u lidí. Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka kojících zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron své děti nekojily. Fertilita Nejsou k dispozoci žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost. U testovaných zvířat nemá ondansetron žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000). Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z údajů z klinických studií. Incidence u placeba byla vzata v úvahu. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z post-marketingových hlášení. Následující četnosti jsou odhadovány pro standardní doporučené dávky ondansetronu. Poruchy imunitního systému Vzácné: Okamžité hypersenzitivní reakce, někdy vážné včetně anafylaxe*. Není známo: Vyrážka, pruritus. * Viz bod 4.4. Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy

7/16

7

Méně časté: Vzácné:

Křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidové reakce jako dystonické reakce, okulogyrická krize nebo dyskinese) byly pozorovány bez definitivních důkazů přetrvávajících klinických následků. Závratě při rychlém intravenózním podání.

Poruchy oka Vzácné: Přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), převážně během i.v. podání. Velmi vzácné: Přechodná slepota převážně po intravenózním podání. Většina hlášených případů slepoty vymizela do 20 minut. Většina pacientů dostávala chemoterapeutika, včetně cisplatiny. Některé hlášené případy přechodné slepoty byly kortikálního původu. Srdeční poruchy* Méně časté: Arytmie, bolest na hrudi s depresí ST segmentu nebo bez ní, bradykardie. Vzácné: Prodloužení intervalu QTc (včetně Torsade de Pointes). Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4). * Viz bod 4.4 Cévní poruchy Časté: Pocit tepla a zrudnutí. Méně časté:

Hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Škytavka. Gastrointestinální poruchy Časté: Zácpa.* Vzácné: Průjem a bolest břicha.* * Viz bod 4.4 Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Asymptomatické zvýšení jaterních testů*# . * Viz bod 4.4 # Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapií cisplatinou. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Závažné bulózní kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Lokální reakce v místě vpichu i.v. injekce. Není známo: Edém. Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je podobný jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv 8/16

8

Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Symptomy a příznaky Je málo zkušeností s předávkováním ondansetronem. Ve většině případů byly symptomy podobné těm, které byly již evidovány u pacientů užívající doporučené dávky (viz bod 4.8). Mezi hlášené projevy patří poruchy vidění, závažná zácpa, hypotenze a vazovagální epizoda s přechodným AV blokem druhého stupně. Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje monitorování EKG. Po perorálním předávkování u malých dětí byly hlášeny případy shodné se serotoninovým syndromem. Pediatrická populace Pediatrické případy v souladu se serotoninovým syndromem byly hlášeny po neúmyslném předávkování při perorálním podání ondansetronu (překročeno odhadované požití 4 mg/kg) u kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky. Léčba Vůči ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, proto má být ve všech případech předávkování dle potřeby zahájena léčba symptomatická a podpůrná. Další léčba má být klinicky indikována nebo doporučena národním toxikologickým centrem, pokud je k dispozici. Užití ipecacuanhy pro léčbu předávkování ondansetronem není doporučeno, jelikož pacienti nejsou schopni odpovědět vzhledem k antiemetickým akcím samotného ondansetronu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů, ATC kód: A04AA01 Mechanismus účinku Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů. Jeho přesný způsob účinku při kontrole nauzey a zvracení není známý. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě a spustí zvracecí reflex aktivací vagu díky receptorům 5HT3. Ondansetron blokuje zahájení tohoto reflexu. Aktivace vagální aferentace může rovněž uvolnit 5HT v oblasti area postrema, která se nachází na úrovni čtvrté komory a to může podpořit zvracení prostřednictvím centrálního mechanismu. Účinek ondansetronu na řízení nauzey a zvracení způsobeného cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je tak pravděpodobně v důsledku antagonismu receptorů 5HT3 v neuronech, které se nachází jak v periferním tak v centrálním nervovém systému. Mechanismus účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné s nauzeou a zvracením vyvolaným cytotoxicitou.

9/16

9

Výzkum ukázal, že ondansetron neinterferuje s psychomotorickými funkcemi a nemá žádný sedativní účinek. Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu. Klinické studie ukazují, že jiné formy ondansetronu, jako jsou čípky, jsou při léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cisplatinou méně účinné než injekce/tablety ondansetronu. Prodloužení QT intervalu Účinek ondansetronu na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých můžů a žen. Ondansetron byl podáván infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nejnižší testované dávce, 8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90% IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 msec. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG. Pediatrická populace: CINV Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nauzey vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let (S3AB3006). Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a ondansetron 4 mg peroroálně po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a placebo po 8 až 12 hodinách. Po chemoterapii obě skupiny obdržely 4 mg ondansetron sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu perorálně) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo perorálně). Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku 1 až 17 let byla prokázána naprostá kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u: 73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5mg/m2 společně s 2-4 mg dexamethasonu perorálně a u 71 % pacientů, když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg společně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně během chemoterapie. Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků. Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací jednoramenné studii (S3A40320). Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut před zahájením chemoterapie a poté 4 a 8 hodin po podání první dávky. Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů. Další otevřená, neoperativní, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg pro děti ve věku < 12 let a 8 mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů. PONV Účinnost jedné dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepné studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (post-koncepční věk ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnutí jedinci měli podstoupit plánovanou operaci v celkové anestézii a měly status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu do anestézie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu emetickou epizodu během 24 hodin 10/16

10

hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podáván ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001). Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve věku od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestézii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty, kteří vážili 40 kg či méně, 4 mg pro pediatrické pacienty, kteří vážili více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo (počet pacientů = 734). Studijní lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund ihned před nebo po navození anestézie. Ondansetron byl mnohem více účinný než placebo při prevenci nauzey a zvracení. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3. Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu za 24 hodin Studie

Koncový bod

Ondansetron %

Placebo %

S3A380 CR 68 39 S3GT09 CR 61 35 S3A381 CR 53 17 S3GT11 bez nauzey 64 51 S3GT11 bez zvracení 60 47 CR = bez zvracení, záchrany či odstoupení ze studie Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

hodnota p ≤0,001 ≤0,001 ≤0,001 0,004 0,004

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaném podávání nemění. a) Obecná charakteristika ondansetronu Absorpce Po perorálním podání 8 mg je maximální plazmatické koncentrace 30 mg/ml dosaženo přibližně za 1,5 hodiny. Při dávkách nad 8 mg se expozice ondansetronu zvyšuje více než úměrně dávce. Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužských dobrovolníků po podání jedné 8mg tablety je přibližně 55 až 60 %. Biologická dostupnost v přítomnosti potravy je o 17 % vyšší. Tento nárůst není významný. Po i.v. podání ondansetronu se získá srovnatelná systémová expozice. Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 – 76 %. Teoretický distribuční objem je 2,5 l/kg. Biotransformace Ondansetron je metabolizován hlavně v játrech různými enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2 a CYP2D6. Absence enzymu CYP2D6 (fenotyp „slabého metabolizátora“ 2D6) nemá žádný vliv na farmakokinetiku ondansetronu. Eliminace Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí. Méně než 5 % ondansetronu se vylučuje v nezměněné podobě močí. Terminální poločas ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání je přibližně stejný a trvá přibližně 3 hodiny. Farmakokinetika ondansetronu je obecně lineární, pouze s malými odchylkami během kumulační fáze až do ustáleného stavu.

11/16

11

b) Charakteristika pacienta Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let) U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n=19), kteří podstoupili operaci, byla clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % pomalejší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců (n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až 4 měsíce byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze částečně vysvětlit vyšším procentem celkového množství tekutin v těle u novorozenců a kojenců a větším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron. U dětských pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii, byly absolutní hodnoty jak pro clearance tak distribuční objem ondansetronu sníženy ve srovnání s objemy u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvýšily s hmotností a u dětí ve věku 12 let se hodnoty blížily hodnotám mladistvých. Když byly clearance a distribuční objem normalizovány podle tělesné hmotnosti, hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových skupin. Použití dávkování dle hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné při normalizaci systémové expozice u pediatrických pacientů. Tabulka 4. Farmakokinetika u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let Studie

S3A403191 S3A403191 S3A40320 & S3A40319 Pop PK2,3 S3KG024 S3A-150

Populace pacientů (intravenózní dávka) Operace (0,1 nebo 0,2 mg/kg) Operace(0,1 nebo 0,2 mg/kg) Rakovina/ Operace (0,15 mg/kg každé 4 h /0,1 nebo 0,2 mg/kg) Operace (2 mg nebo 4 mg) Rakovina (0,15 mg/kg každé 4 h)

Věk

N

AUC

CL

VDss

(ng.u/ml) (l/u/kg) (l/kg) Geometrický průměr 360 0,401 3,5

T1/2 (u) Průměr 6,7

1-4 měsíce

19

5-24 měsíců

22

236

0,581

2,3

2,9

1-48 měsíců

115

257

0,582

3,65

4,9

3-12 let

21

240

0,439

1,65

2,9

4-18 let

21

247

0,599

1,9

2,8

1

Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 0,1 nebo 0,2 mg/kg Populace PK: 64 % pacientů s rakovinou a 36 % pacientů s chirurgickým zákrokem 3 Odhadovaný počet obyvatel; AUC na základě dávky 0,15 mg/kg 4 Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 2 mg (3-7 let) nebo 4 mg (8-12 let). 2

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu. Na základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či intravenózní dávky u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými pacienty, s výjimkou dětí ve věku od 1 do 4 měsíců. Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s hmotností, ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Je obtížné určit, zdali došlo

12/16

12

k dalšímu snížení clearance související s věkem u dětí ve věku od 1 do 4 měsíců nebo jen k inherentní variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této věkové skupině. Jelikož pacienti mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, nízká clearance není pravděpodobně klinicky významná. Starší populace Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značné rozdíly mezi jedinci měly za následek překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a staršími jedinci (≥ 65 let věku).Nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a staršími pacienty s rakovinou zapsanými v CINV klinických studiích. Na základě nedávného modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování expoziceodezva, se očekává větší účinek na QTcF u pacientů ≥ 75 let věku ve srovnání s mladými dospělými po i.v. injekci ondansetronu. Specifické informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty ve věku 65-75 let a starší 75 let pro injekční roztok (viz bod 4.2). U perorálních přípravků a čípků není nutná žádná úprava doporučeného dávkování. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je clearance výrazně snížena s prodlouženým eliminačním poločasem (15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého presystémového metabolismu. Porucha funkce ledvin U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31-60 ml/min), jsou jak systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což má za následek delší poločas elimince (na 6,5 h po i.v. a 7,1 h po perorálním podání). Toto zvýšení není klinicky významné. Studie u pacientů podstupujících hemodialýzu (clearance kreatininu < 15 ml/min) prokázala nezměněnou farmakokinetiku ondansetronu (studováno mezi dialýzami). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ondansetron a jeho metabolity se hromadí v mléce potkanů v poměru mléko:plazma 5,2:1. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků a ve studiích prenatální a postnatální vývojové toxicity u potkanů nebyly zjištěny žádné významné účinky ondansetronu na matky, vývoj potomků a reprodukční schopnost. Dávky byly přibližně 6násobek a 24násobek maximální doporučené perorální dávky u člověka, na základě plochy povrchu těla. Studie na klonovaných lidských srdečních iontových kanálech ukázala, že ondansetron v klinicky relevantních koncentracích má potenciál ovlivnit srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády hERG draslíkových kanálů. Prodloužení QT závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u lidských dobrovolníků (viz bod 5.1). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek monohydrát kyseliny citronové dihydrát citronanu sodného 13/16

13

chlorid sodný hydroxid sodný (pro úpravu pH) kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (pro úpravu pH) voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být míšen s žádnými dalšími léčivými přípravky, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené 3 roky Injekce Po prvním otevření by měl být přípravek spotřebován okamžitě. Infuze Chemická a fyzikální stabilita doložena na 7 dní při teplotě 25 °C a 2 – 8 °C s infúzními roztoky uvedenými v bodě 6.6. Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky skladování “in-use” před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a obvykle by nemělo být překročeno 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné speciální podmínky pro uchovávání. Ampule uchovávejte v krabičce, aby byly chráněny před světlem. Opatření pro uchovávání rozředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení Ampulky z čirého skla / žlutohnědého skla typ I 2 ml: Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek krabička obsahující 5 ampulek. 4 ml: Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek. krabička obsahující 5 ampulek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Roztok nesmí být sterilizován v autoklávu. Přípravek Ondansetron Accord má být mísen s takovými infúzními roztoky, které jsou doporučeny. Intravenózní infuze chloridu sodného BP 0,9 %w/v Intravenózní infuze glukózy BP 5 %w/v Intravenózní infuze Mannitol BP 10 %w/v 14/16

14

Intravenózní infuze Ringerova roztoku Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a chloridu sodného 0,9 %w/v BP Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a glukózy 5 %w/v BP Stabilita přípravku Ondansetron Accord po rozředění dle doporučení s infúzními roztoky byla prokázána v koncentraci 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml. Studie kompatibility byly provedeny v polyvinylových infúzních sáčcích s polyvinylovými injekčními sety, polyethylenovými infúzními sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními stříkačkami. Ředění přípravku Ondansetron Accord v 10% roztoku mannitolu, Ringerova roztoku, 0,9% chloridu sodného a 0,3% chloridu draselného a 5% roztoku dextrózy, se ukázaly být stabilní v polyvinilových infúzních sáčcích s polyvinylovými injekčními sety, polyethylenovými infúzními sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními stříkačkami. Kompatibilita s jinými léky: Ondansetron Accord může být podáván intravenózní injekcí pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného a 5% roztoku dextrózy při 1mg/hod, např. z infúzního vaku nebo injekční pumpou. Následující léky lze podávat vpichem prostřednictvím Y spojky k přípravku Ondansetron Accord při koncentraci ondansetronu 16-160 mg/ml (např. 8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml); Cisplatina: Koncentrace až 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml) podaná v rozmezí 1 hodiny až 8 hodin. Karboplatina: Koncentrace v rozsahu 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (např. 90 mg v 500 ml až 990 mg ve100 ml), podaná v rozmezí 10 minut až 1 hodiny. Etoposid: Koncentrace v rozsahu 0,14 mg/ml až 0,25 mg/ml (např. 72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litru), podaná v rozmezí 30 minut až 1 hodiny. Ceftazidim: Dávky v rozmezí 250 mg až 2000 mg rozpuštěného ve vodě pro injekci podle doporučení výrobce (např. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidimu) a podáváné jako intravenózní injekce po dobu asi pěti minut. Cyklofosfamid: Dávky v rozmezí 100 mg až 1 g, rozpuštěné ve vodě pro injekci, 5 ml na 100 mg cyklofosfamidu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi pěti minut. Doxorubicin: Dávky v rozmezí 10-100 mg rozpuštěné ve vodě na injekci, 5 ml na 10 mg doxorubicinu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi 5 minut. Dexamethason: dexametazon sodný 20 mg může být podáván v pomalé intravenózní injekci během 25 minut infúzním setem (Y spojkou) k infuzi 8 nebo 16 mg ondansetronu ředěného v 50-100 ml kompatibilním infúzním roztokem po dobu asi 15 minut. Kompatibilita mezi dexamethasonem sodným a ondansetronem prokázala podporu podání těchto léků stejnou cestou, což vede ke koncentraci 32 mikrogramů - 2,5 mg/ml pro dexamethason sodný a 8 mikrogramů - 0,75 mg /ml pro ondansetron. Roztok je třeba vizuálně zkontrolovat před použitím (i po zředění). Měly by být použity pouze čiré roztoky bez nečistot. Zředěné roztoky by měly být uchovávány tak, aby byly chráněny před světlem. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O AUTORIZACI Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 15/16

15

02-677, Varšava Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 20/176/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17. 2. 2010/13. 4. 2017 10. DATUM REVIZE TEXTU 12. 6. 2022

16/16

16