Lonquex 6 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lonquex 6 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Lonquex 6 mg/0,6 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněná injekční stříkačka Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6 mg lipegfilgrastimu* v 0,6 ml roztoku. Injekční lahvička Jedna injekční lahvička obsahuje 6 mg lipegfilgrastimu* v 0,6 ml roztoku. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg lipegfilgrastimu. Léčivou látkou je kovalentní konjugát filgrastimu** s methoxypolyethylenglykolem (PEG) navázaným přes karbohydrátový linker. *Pouze na základě obsahu proteinu. Koncentrace je 20,9 mg/ml (t.j.. 12,6 mg v jedné předplněné injekční stříkačce nebo jedné injekční lahvičce) při započtení podílu PEG a karbohydrátového linkeru. **Filgrastim (rekombinantní methionyl humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů[G-CSF]) se vyrábí pomocí technologie rekombinantní DNA v buňkách bakterií Escherichia coli. Sílu tohoto léčivého přípravku nelze porovnávat se silou jiného pegylovaného nebo nepegylovaného proteinu stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1. Pomocné látky se známým účinkem Jedna předplněná injekční stříkačka nebo injekční lahvička obsahuje 30 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Lonquex je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku 2 let a starších ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lonquex má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékařů s dostatečnými zkušenostmi v onkologii či hematologii. Dávkování Dospělí Doporučená dávka je 6 mg (0,6 ml roztoku v jedné předplněné injekční stříkačce nebo injekční lahvičce) přípravku Lonquex v jednom cyklu chemoterapie, podaná přibližně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Děti ve věku 2 roky a starší Doporučená dávka přípravku Lonquex pro pediatrické pacienty vychází z tělesné hmotnosti podle tabulky uvedené níže: Tabulka 1: Doporučená dávka pro děti ve věku 2 roky a starší Tělesná hmotnost (kg) < 10 ≥ 10 až < 20 ≥ 20 až < 30 ≥ 30 až < 45 ≥ 45

Dávka (pro každý cyklus chemoterapie podávaná přibližně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii) 0,6 mg (0,06 ml) 1,5 mg (0,15 ml) 2,5 mg (0,25 ml) 4,0 mg (0,40 ml) 6,0 mg (0,60 ml)

Pro děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo vyšší může být použita injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka s přípravkem Lonquex. Zvláštní populace pacientů Starší pacienti V rámci klinických studií s omezeným počtem starších pacientů nebyl zjištěn žádný důležitý rozdíl v účinnosti nebo bezpečnostních profilech lipegfilgrastimu v závislosti na věku. Proto není u starších pacientů nutná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Porucha funkce jater V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatričtí pacienti (děti ve věku do 2 let) Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex u dětí ve věku do 2 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Roztok se podává subkutánně (s.c.). Injekce se podávají do břicha, horní části paže nebo stehna. Předplněná injekční stříkačka Přípravek Lonquex by si měli podávat sami sobě pouze pacienti, kteří jsou dobře motivovaní, dostatečně zaškolení a je pro ně dostupná rada odborníka. První aplikace přípravku má proběhnout pod přímým dohledem lékaře. Návod k zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se do dokumentace pacienta přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné informace Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex nebyla hodnocena u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapie. Lonquex nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávek. Alergické reakce a imunogenicita U pacientů, kteří jsou přecitlivělí na G-CSF nebo jeho deriváty, existuje rovněž riziko reakcí přecitlivělosti na lipegfilgrastim vzhledem k možné zkřížené reaktivitě. Vzhledem k riziku zkřížené reaktivity nesmí být u těchto pacientů zahájena žádná terapie lipegfilgrastimem. Většina biologických léčivých přípravků vyvolá určitou úroveň odpovědi v podobě protilátek. Tato protilátková odpověď může v některých případech vést k nežádoucím účinkům nebo ztrátě účinnosti. Jestliže pacient nereaguje na léčbu, měl by být dále vyšetřen. Jestliže dojde k závažné alergické reakci, je třeba podat vhodnou léčbu a pacienta několik dní pečlivě sledovat. Hematopoetický systém Léčbou samotným lipegfilgrastimem nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anemie, které se objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Lipegfilgrastim může rovněž způsobit reverzibilní trombocytopenii (viz bod 4.8). Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat monoterapii nebo kombinované chemoterapii léčivými přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii. Může docházet k leukocytóze (viz bod 4.8). Dosud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst leukocytóze. Zvýšení počtu bílých krvinek (WBC) je v souladu s farmakodynamickými účinky lipegfilgrastimu. Počet bílých krvinek má být během léčby pravidelně kontrolován vzhledem ke klinickým účinkům lipegfilgrastimu a možnosti rozvoje leukocytózy. Jestliže počet bílých krvinek po očekávaném nadiru převyšuje 50 x 109/l, je třeba podávání lipegfilgrastimu ihned ukončit. Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými pozitivními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Pacienti s myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk a některých nemyeloidních buněk in vitro. Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Lonquex pacientům s chronickou myeloidní leukémií, myelodysplastickým syndromem nebo sekundární akutní myeloidní leukémií nebyla dosud stanovena,

a proto přípravek nesmí být těmto pacientům podáván. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie. Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic V observační postmarketingové studii bylo použití pegfilgrastimu, alternativního G-CSF, v kombinaci s chemoterapií a/nebo radioterapií u pacientů s karcinomem prsu a plic spojeno s myelodysplastickým syndromem (MDS) a akutní myeloidní leukémií (AML). Podobná souvislost mezi lipegfilgrastimem a MDS/AML není známa. Nicméně pacienti s karcinomem prsu a pacienti s karcinomem plic mají být sledováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky MDS/AML. Nežádoucí účinky na slezinu Po podávání lipegfilgrastimu byl hlášen obecně asymptomatický výskyt splenomegalie (viz bod 4.8) a po podání G-CSF nebo derivátů byly hlášeny málo časté případy ruptury sleziny, z nichž některé skončily fatálně (viz bod 4.8). Proto je třeba pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením ultrazvukem). U pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku nebo v levém rameni, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny. Nežádoucí účinky na plíce Po podání lipegfilgrastimu byly hlášeny nežádoucí plicní účinky, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.8). U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí provázeným zvýšeným počtem neutrofilů mohou být prvními známkami syndromu akutní dechové tísně (Acute Respiratory Distress Syndrome

• ARDS) (viz bod 4.8). Podávání přípravku Lonquex se musí v takovém případě na základě rozhodnutí lékaře ukončit a musí být zahájena vhodná léčba. Cévní nežádoucí účinky Po podání G-CSF nebo derivátů byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu kapilárního úniku, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8). Aortitida byla hlášena po podání hormonu G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a počet leukocytů). Ve většině případů byla aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení hormonu G-CSF obvykle odezněla. Viz také bod 4.8. Pacienti se srpkovitou anemií U pacientů se srpkovitou anemií byly v souvislosti s podáváním G-CSF nebo jeho derivátů pozorovány srpkovité krize (viz bod 4.8). Lékaři proto mají postupovat velmi opatrně, jestliže podávají Lonquex pacientům se srpkovitou anemií a mají sledovat vhodné klinické parametry a laboratorní výsledky a věnovat pozornost možným souvislostem podávání lipegfilgrastimu se zvětšením sleziny a vazookluzivní krizí. Hypokalemie Může docházet k hypokalemii (viz bod 4.8). U pacientů se zvýšeným rizikem hypokalemie v důsledku základního onemocnění nebo souběžně užívaných léků se doporučuje pečlivě sledovat hladinu draslíku v séru a v případě potřeby doplňovat příjem draslíku.

5. Glomerulonefritida

U pacientů léčených filgrastimem, lenograstimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Obecně došlo u případů glomerulonefritidy k ústupu po snížení dávky nebo po vysazení filgrastimu, lenograstimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se monitorování rozborů moči (viz bod 4.8). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce nebo injekční lahvičce to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k možné citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na cytotoxickou chemoterapii má být přípravek Lonquex podán přibližně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Současné podávání lipegfilgrastimu s jakýmkoli chemoterapeutickým léčivým přípravkem nebylo u pacientů hodnoceno. U zvířecích modelů bylo prokázáno, že souběžné podávání G-CSF a 5-fluorouracilu (5-FU) nebo jiných antimetabolitů zesiluje myelosupresi. Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex nebyla hodnocena u pacientů léčených chemoterapií spojenou s opožděnou myelosupresí, jako jsou například přípravky na bázi nitrosomočoviny. Potenciál pro interakce s lithiem, které rovněž podporuje uvolňování neutrofilů, nebyl specificky studován. Neexistuje žádný důkaz, že by taková interakce byla škodlivá. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání lipegfilgrastimu těhotným ženám jsou velmi omezené (méně než 300 ukončených těhotenství). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Lonquex v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se lipegfilgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Lonquex přerušeno. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje. Studie na zvířatech s G-CSF a jeho deriváty nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lonquex nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou muskuloskeletální bolest a nauzea.

6. Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl hlášen

většinou u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii po podání G-CSF nebo derivátů (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnost lipegfilgrastimu byla vyhodnocena na základě výsledků klinických hodnocení u 506 pacientů a 76 zdravých dobrovolníků, kterým byl lipegfilgrastim podán nejméně jednou. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 níže jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy

Časté Méně časté Méně časté Časté Časté Není známo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Méně časté

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté Časté Méně časté Velmi časté

Trombocytopenie*, Leukocytóza*, splenomegalie* Hypersenzitivní reakce* Hypokalemie* Bolest hlavy Syndrom kapilárního úniku*, Aortitida* Hemoptýza Nežádoucí plicní účinky*, pulmonální hemoragie Nauzea* Kožní reakce* Reakce v místě injekce* Muskuloskeletální bolest*

Časté

Bolest na hrudi

Méně časté

Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi*, zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

*Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže Popis vybraných nežádoucích účinků Byl hlášen výskyt trombocytopenie a leukocytózy (viz bod 4.4). Byla hlášena splenomegalie, obecně asymptomatická (viz bod 4.4) Mohou se vyskytovat hypersenzitivní reakce, jako jsou například alergické kožní reakce, kopřivka, angioedém a závažné alergické reakce. Byl hlášen výskyt hypokalemie (viz bod 4.4).

7. Byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.4). Mezi tyto plicní

nežádoucí účinky mohou rovněž patřit plicní edém, plicní infiltráty, plicní fibróza, respirační selhání nebo ARDS (viz bod 4.4). Nauzea byla velmi často pozorována u pacientů léčených chemoterapií. Mohou se vyskytovat kožní reakce jako například erytém a vyrážka. Může docházet k reakcím v místě injekce, jako je například indurace a bolest v místě injekce. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří bolesti pohybového aparátu, jako například muskuloskeletální bolest a myalgie. Muskuloskeletální bolest je obecně mírná nebo středně intenzivní, přechodného charakteru a u většiny pacientů ji lze zvládnout běžnými analgetiky. Byly však hlášeny i případy závažné muskuloskeletální bolesti včetně případů, které vyžadovaly hospitalizaci. Rovněž se může vyskytovat reverzibilní, mírné až střední zvýšení alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy bez doprovodných klinických projevů. Vzestup alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy pochází s největší pravděpodobností ze zvýšeného počtu neutrofilů. Některé nežádoucí účinky dosud nebyly u lipegfilgrastimu pozorovány, ale jsou obecně připisovány G-CSF a jeho derivátům: Poruchy krve a lymfatického systému Ruptura sleziny, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4) Srpkovitá krize u pacientů se srpkovitou anemií (viz bod 4.4) Cévní poruchy Syndrom kapilárního úniku Při sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku po podání G-CSF nebo derivátů. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících léčivé přípravky vícesložkové chemoterapie nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4). Aortitida (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom) Kožní vaskulitida Poruchy ledvin a močových cest Glomerulonefritida (viz bod 4.4) Pediatrická populace Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je omezeno na údaje z klinické studie z následujících studií: studie fáze I u celkem 21 pediatrických pacientů ve věku 2 až 16 let let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem, kteří dostávali lipegfilgrastim po jednom cyklu chemoterapie (viz též bod 5.1). studie fáze II u celkem 21 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem, kteří dostávali jednu dávku lipegfilgrastimu na jeden cyklus chemoterapie, a to po dobu 4 po sobě následujících cyklů (viz též bod 5.1). Celkový bezpečnostní profil u pediatrických pacientů se jevil podobný tomu, jenž byl pozorován v klinických studiích u dospělých. Některé poruchy krve a lymfatického systému (anémie, lymfopenie, trombocytopenie) a gastrointestinální poruchy (zvracení) byly u pediatrických pacientů pozorovány s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů v klinických studiích (viz také bod 5.1).

8. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním lipegfilgrastimu neexistují žádné zkušenosti. V případě předávkování je nutno pravidelně kontrolovat počet bílých krvinek a krevních destiček a pečlivě sledovat velikost sleziny (např. pomocí klinického vyšetření a ultrazvuku). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA14 Mechanismus účinku Lipegfilgrastim je kovalentní konjugát filgrastimu s jednou molekulou methoxypolyethylenglykolu (PEG) navázanou přes karbohydrátový linker, složený z glycinu, kyseliny N-acetylneuraminové a N-acetylgalaktosaminu. Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 39 kDa, z toho bílkovinná frakce představuje přibližně 48 %. Humánní G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Filgrastim je neglykosylovaný rekombinantní methionyl humánní G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s prodlouženou působností, které je dosaženo snížením renální clearance. Lipegfilgrastim se váže na lidský receptor pro G-CSF stejně jako filgrastim a pegfilgrastim. Farmakodynamické účinky Lipegfilgrastim a filgrastim způsobují během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů a/nebo lymfocytů. Tyto výsledky naznačují, že frakce G-CSF lipegfilgrastimu vykazuje očekávanou aktivitu tohoto růstového faktoru: stimulaci proliferace hematopoetických progenitorových buněk, diferenciaci na zralé buňky a jejich uvolnění do periferní krve. Tento účinek se netýká pouze linie neutrofilů, ale také jiných progenitorů jedné či více linií a pluripotentních hematopoetických kmenových buněk. G-CSF rovněž zvyšuje antibakteriální aktivitu neutrofilů, včetně fagocytózy. Klinická účinnost a bezpečnost Dávkování lipegfilgrastimu jednou za cyklus bylo zkoumáno ve dvou pivotních, randomizovaných dvojitě zaslepených klinických hodnoceních u pacientů s myelosupresivní chemoterapií. První pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-03 bylo aktivní látkou kontrolované klinické hodnocení u 202 pacientek s karcinomem prsu II. až IV. stupně, které absolvovaly až 4 cykly chemoterapie sestávající z doxorubicinu a docetaxelu. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 pro podávání 6 mg lipegfilgrastimu nebo 6 mg pegfilgrastimu. Toto klinické hodnocení prokázalo, že podávání 6 mg lipegfilgrastimu nemělo horší hodnocení s ohledem na primární cílový parametr trvání závažné neutropenie (TZN) v prvním cyklu chemoterapie, než podávání 6 mg pegfilgrastimu (viz tabulka 3).

9. Tabulka 3: TZN, závažná neutropenie (ZN) a febrilní neutropenie (FN) v 1. cyklu studie XM22-03 (ITT)

Pegfilgrastim 6 mg Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101) (n = 101) TZN Průměr ± SD (d) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0 Δ LS průměr -0,186 95 % CI -0,461 až 0,089 ZN Incidence (%) 51,5 43,6 FN Incidence (%) 3,0 1,0 ITT = Intent-to-treat populace (všichni randomizovaní pacienti) SD = směrodatná odchylka d = dny CI = interval spolehlivosti Δ LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – pegfilgrastim metodou nejmenších čtverců) a interval spolehlivosti (CI) multivarianční Poissonovou regresní analýzou Druhé pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-04 bylo placebem kontrolované klinické hodnocení u 375 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří absolvovali až 4 cykly chemoterapie sestávající z cisplatiny a etoposidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání buď 6 mg lipegfilgrastimu, nebo placeba. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 4. Při dokončení hlavní studie byl výskyt úmrtí 7,2 % (placebo) a 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg), ačkoli po 360 denním sledování byl celkový výskyt úmrtí podobný mezi placebem a lipegfilgrastimem (44,8 % a 44,0 %; bezpečnostní populace). Tabulka 4: TZN, ZN a FN v 1. cyklu studie XM22-04 (ITT) Placebo Lipegfilgrastim 6 mg (n = 125) (n = 250) FN Incidence (%) 5,6 2,4 95% CI 0,121 až 1,260 p-hodnota 0,1151 TZN Průměr ± SD (d) 2,3 ± 2,5 0,6 ± 1,1 Δ LS průměr -1,661 95 % CI -2,089 až -1,232 p-hodnota < 0,0001 ZN Incidence (%) 59,2 32,1 Poměr šancí 0,325 95% CI 0,206 až 0,512 p-hodnota <0,0001 Δ LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – placebo metodou nejmenších čtverců), interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota multivarianční Poissonovou regresní analýzou Poměr šancí (lipegfilgrastim/placebo), CI a p-hodnota multivariační logistickou regresní analýzou Byla provedena poregistrační studie bezpečnosti XM22-ONC-40041 s cílem získat data o progresi onemocnění a mortalitě u pacientů s pokročilým skvamózním nebo neskvamózním karcinomem plic léčených lipegfilgrastimem po přidání k chemoterapii na bázi platiny. Zvýšené riziko progrese onemocnění nebo úmrtí nebylo u lipegfilgrastimu pozorováno. Imunogenicita Byla provedena analýza protilátek proti léčivé látce u 579 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván lipegfilgrastim, 188 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván pegfilgrastim

10. a 121 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Specifické protilátky proti léčivé látce, které vznikly

po začátku léčby, byly zjištěny u 0,86 % subjektů, kterým byl podáván lipegfilgrastim, u 1,06 % subjektů, kterým byl podáván pegfilgrastim a u 1,65 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Nebyly pozorovány žádné neutralizující protilátky proti lipegfilgrastimu. Pediatrická populace U pediatrických populací byly provedeny dvě klinické studie (XM22-07 a XM22-08) s lipegfilgrastimem v léčbě neutropenie navozené chemoterapií a prevenci febrilní neutropenie navozené chemoterapií. V obou studiích byl lipegfilgrastim dodáván ve skleněných injekčních lahvičkách obsahujících 10 mg lipegfilgrastimu v 1 ml roztoku pro subkutánní injekci. Ve studii fáze I (XM22-07) byl 21 dětem ve věku 2 až 16 let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem podáván lipegfilgrastim v jedné subkutánní dávce 100 μg/kg (maximálně 6 mg, což je fixní dávka pro dospělé) 24 hodin po ukončení poslední chemoterapie v týdnu 1 režimu léčby. Režimy chemoterapie zahrnovaly: vinkristin, ifosfamid, doxorubicin a etoposid (VIDE); vinkristin, aktinomycin D a cyklofosfamid (VAC); nebo ifosfamid, vinkristin a aktinomycin D (IVA). Incidence FN se měnila podle věku (od 14,3 % do 71,4 %) s nejvyšší frekvencí ve skupině s nejvyšším věkem. Použití tří různých režimů léčby chemoterapií s měnícími se myelosupresivními účinky a věkovou distribucí komplikovalo srovnání účinnosti napříč věkovými skupinami. Ve studii fáze II (XM22-08) byly 42 dětem ve věku 2 až <18 let s Ewingovými nádory nebo rhabdomyosarkomem podávány 4 po sobě jdoucí cykly chemoterapie v randomizovaném poměru 1:1 zahrnující buď lipegfilgrastim v dávce 100 μg/kg (až do maximální dávky 6 mg; 1 dávka na cyklus) nebo filgrastim v dávce 5 μg/kg (jednou denně po dobu nejméně 5 po sobě následujících dnů v cyklu [maximálně 14 dnů]). Režimy chemoterapie zahrnovaly: VIDE; VAC; IVA; vinkristin, doxorubicin a cyklofosfamid podávaný střídavě s ifosfamidem a etoposidem (VDC/IE); nebo ifosfamid, vinkristin, aktinomycin D a doxorubicin (IVADo). Primárním cílovým parametrem bylo trvání těžké neutropenie (DSN) v cyklu 1. DSN (průměr [standardní odchylka]) v cyklu 1 byla 2,7 (2,25) dne ve skupině s lipegfilgrastimem a 2,5 (2,09) dne ve skupině s filgrastimem (soubor pro analýzu dle protokolu [PP]). Celková incidence febrilní neutropenie byla 35 % ve skupině s lipegfilgrastimem a 42 % ve skupině s filgrastimem (soubor pro analýzu PP). Síla studie neodpovídala formálnímu testování hypotéz. Výsledky této studie je proto třeba interpretovat s opatrností. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace Zdraví dobrovolníci Ve 3 studiích (XM22-01, XM22-05, XM22-06) byl u zdravých dobrovolníků po podání jedné subkutánní injekce 6 mg lipegfilgrastimu medián dosažení maximální koncentrace v krvi 30 až 36 hodin a průměrný terminální poločas byl přibližně v rozmezí 32 až 62 hodin. Po subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu zdravým dobrovolníkům do třech různých míst (horní část paže, břicho a stehno) byla biologická dostupnost (vrcholová koncentrace a plocha pod křivkou [AUC]) po subkutánní injekci do stehna nižší než po subkutánní injekci do břicha a horní části paže. Jak biologická dostupnost lipegfilgrastimu, tak pozorované rozdíly mezi místy aplikace injekce byly v tomto limitovaném hodnocení XM22-06 větší u mužů než u žen. Farmakodynamické účinky však byly podobné a nezávisely na pohlaví a místě aplikace injekce. Metabolismus Lipegfilgrastim je metabolizován intracelulární nebo extracelulární degradací proteolytickými enzymy. Lipegfilgrastim je pohlcen neutrofily (nelineární proces) a poté v buňce rozložen endogenními proteolytickými enzymy. Za lineární dráhu pravděpodobně zodpovídá extracelulární degradace proteinů elastázou neutrofilů a jinými plazmatickými proteázami.

Interakce s jinými léčivými přípravky Data získaná in vitro naznačují, že lipegfilgrastim má malý nebo nemá žádný přímý účinek nebo účinek zprostředkovaný imunitním systémem na aktivitu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Proto není pravděpodobné, že by lipegfilgrastim ovlivňoval metabolismus prostřednictvím enzymů lidského cytochromu P450. Zvláštní populace Pacienti s rakovinou Ve 2 klinických hodnoceních (XM22-02 a XM22-03) u pacientek s karcinomem prsu, které užívaly chemoterapii sestávající z doxorubicinu a docetaxelu, bylo dosahováno průměrné maximální koncentrace v krvi 227 a 262 ng/ml při mediánu doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) 44 a 48 hodin. Průměrné terminální poločasy po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během prvního cyklu chemoterapie byly 29 a 31 hodin. Po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během čtvrtého cyklu byly maximální koncentrace v krvi nižší než koncentrace pozorované v prvním cyklu (průměrné hodnoty byly 77 a 111 ng/ml) a medián doby do jejich dosažení tmax byl 8 hodin. Průměrné terminální poločasy ve čtvrtém cyklu byly přibližně 39 a 42 hodin. V klinickém hodnocení (XM22-04) u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří užívali chemoterapii sestávající z cisplatiny a etoposidu, bylo po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během prvního cyklu chemoterapie dosaženo průměrné maximální koncentrace v krvi 317 ng/ml po mediánu doby do jejího dosažení tmax 24 hodin, a průměrný terminální poločas byl přibližně 28 hodin. Po podání jedné subkutánní injekce 6 mg lipegfilgrastimu během čtvrtého cyklu byla průměrná maximální koncentrace v krvi 149 ng/ml, medián doby do jejího dosažení tmax byl 8 hodin a průměrný terminální poločas byl přibližně 34 hodin. Lipegfilgrastim je zřejmě eliminován prostřednictvím clearance zprostředkované neutrofily, tento mechanismus je však při vyšších dávkách saturován. V souladu s tímto samoregulačním mechanismem clearance klesají sérové koncentrace lipegfilgrastimu pomalu během přechodného nadiru počtu neutrofilů navozeného chemoterapií a rychle při následném nástupu zotavení počtu neutrofilů (viz obrázek 1).

Medián sérové koncentrace lipegfilgrastimu (ng/ml)

Obrázek 1: Profil mediánu sérové koncentrace lipegfilgrastimu a mediánu absolutního počtu neutrofilů (ANC) u pacientů léčených chemoterapií po jedné injekci 6 mg lipegfilgrastimu

Medián ANC (x 109 buněk/l)

Lipegfilgrastim ANC

Studijní dny, injekce lipegfilgrastimu v den 0 Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Vzhledem k mechanismu clearance, která je zprostředkována neutrofily, se neočekává, že by na farmakokinetiku lipegfilgrastimu měla vliv porucha funkce ledvin nebo jater. Starší pacienti Údaje získané na omezeném počtu pacientů nasvědčují, že farmakokinetika lipegfilgrastimu u starších pacientů (65 - 74 let) je podobná jako u mladších pacientů. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let. Pediatrická populace Ve studii fáze I (viz bod 5.1) byl geometrický průměr maximálních koncentrací v krvi (Cmax) 243 ng/ml ve věkové skupině 2 až < 6 let, 255 ng/ml ve věkové skupině 6 až < 12 let a 224 ng/ml ve věkové skupině 12 až < 18 let po jedné subkutánní injekci 100 μg/kg (maximálně 6 mg) lipegfilgrastimu při prvním cyklu chemoterapie. Maximální koncentrace v krvi bylo dosaženo po mediánu doby (tmax) 23,9 hodin, 30,0 hodin a 95,8 hodin, v uvedeném pořadí. Farmakokinetické a farmakodynamické (FK-FD) modelování pediatrických dat (dětí ve věku od 2 do < 18 let, jimž byly podány dávky 100 μg/kg), včetně doplňujících údajů ze studie fáze II (viz bod 5.1) a v kombinaci s předchozími údaji o PK u dospělých potvrzuje, že u pediatrických pacientů bylo dosaženo srovnatelných sérových expozic lipegfilgrastimu ve srovnání s dospělými pacienty a že parametry FK a FD byly srovnatelné ve všech studovaných hmotnostních pásmech pediatrických pacientů a podporují doporučení dávek podle rozmezí tělesné hmotnosti pro pediatrické pacienty. Pacienti s nadváhou S přírůstkem tělesné hmotnosti byl pozorován trend k nižší expozici lipegfilgrastimu. To může vést k nižším farmakodynamickým odpovědím u těžkých pacientů (> 95 kg). Následné snížení účinnosti u těchto pacientů nelze podle současných údajů vyloučit. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 13

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a lokální snášenlivosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studii reprodukční a vývojové toxicity u králíků byla po vysokých dávkách lipegfilgrastimu pozorována zvýšená incidence ztrát embryí po implantaci a potratů, pravděpodobně v důsledku zvýrazněného farmakodynamického účinku specifického pro králíky. Nebyly pozorovány žádné známky teratogenních účinků lipegfilgrastimu. Tyto nálezy jsou v souladu s výsledky získanými u G-CSF a jeho derivátů. Mezi publikovanými informacemi o G-CSF a jeho derivátech nejsou žádné údaje svědčící o nežádoucích účincích na fertilitu a vývoj embrya či plodu u potkanů nebo o prenatálních či postnatálních účincích, které se zároveň nevztahují k toxicitě pro matku. Je prokázáno, že filgrastim a pegfilgrastim mohou být u potkanů v nižších dávkách transportovány přes placentu; nejsou k dispozici žádné údaje pro lipegfilgrastim. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová Hydroxid sodný (k úpravě pH) Sorbitol (E420) Polysorbát 20 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku nebo injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Lonquex lze vyjmout z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C nejvýše po jedno období nepřesahující délku 7 dní. Po vyjmutí z chladničky musí být léčivý přípravek spotřebován v této lhůtě nebo zlikvidován. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s pístovou zátkou [brombutylová pryž potažená kopolymerem ethylenu a tetrafluorethylenu] a fixní injekční jehlou (nerezová ocel, 29G [0,34 mm] nebo 27G [0,4 mm] x 0,5 palce [12,7 mm]). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,6 ml roztoku. 14

Velikost balení: 1 a 4 předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním systémem (který zabraňuje poranění v důsledku píchnutí jehlou a opakovanému použití) nebo 1 předplněná injekční stříkačka bez bezpečnostního systému. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Injekční lahvička Injekční lahvička z čirého borosilikátového skla typu I se zátkou z brombutylové pryže a hliníkovým těsnicím krytem s polypropylenovým odtrhovacím víčkem. Jedna injekční lahvička obsahuje 0,6 ml roztoku. Velikosti balení: 1 nebo 6 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čiré bezbarvé roztoky bez částic. Před podáním injekce nechte roztok vytemperovat (15 °C - 25 °C). Přípravkem se nesmí silněji třepat. Nadměrné třepání může způsobit agregaci a následně biologickou inaktivaci lipegfilgrastimu. Přípravek Lonquex neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekční stříkačky nebo injekční lahvičky s přípravkem Lonquex určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý obsah každé injekční lahvičky musí být náležitě zlikvidován. Neuchovávejte žádnou část nepoužitého obsahu pro pozdější použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Předplněná injekční stříkačka EU/1/13/856/001 EU/1/13/856/002 EU/1/13/856/003 Injekční lahvička EU/1/13/856/004 EU/1/13/856/005

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. července 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 19. dubna 2023

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.