Leqvio 284 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 284 mg inklisiranu v 1,5 ml roztoku. Jeden ml obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 189 mg inklisiranu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a prakticky prostý částic. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Leqvio je indikován k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením: • v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL-C při maximální tolerované dávce statinu, nebo • samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u nichž je statin kontraindikován. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je 284 mg inklisiranu podávaná jako jednorázová subkutánní injekce: počáteční dávka, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Vynechané dávky Pokud je plánovaná dávka opožděna o méně než 3 měsíce, má být inklisiran podán a dávkování má pokračovat podle pacientova původního schématu. Pokud je plánovaná dávka opožděna o více než 3 měsíce, má být zahájen nový dávkovací režim – má být podána počáteční dávka inklisiranu, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Přechod z léčby monoklonálními protilátkami inhibujícími proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) Inklisiran lze podávat okamžitě po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Pro udržení snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) se doporučuje, aby byl inklisiran podán do 2 týdnů po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů nejsou nutné úpravy dávky (viz bod 5.2). 2

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2). Inklisiran má být používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Zkušenosti s inklisiranem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené. Inklisiran má být u těchto pacientů používán s opatrností. Viz bod 4.4, kde jsou uvedena preventivní opatření v případě hemodialýzy. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost inklisiranu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Inklisiran je určen pro subkutánní injekci do břicha; alternativní místa vpichu zahrnují paži nebo stehno. Injekce nemají být podávány do oblastí aktivního kožního onemocnění nebo poranění, jako jsou spáleniny od slunce, kožní vyrážky, zánět nebo kožní infekce. Každá dávka 284 mg se podává pomocí jedné předplněné stříkačky. Každá předplněná injekční stříkačka je pouze pro jedno použití. Inklisiran je určen pro podání zdravotnickým pracovníkem. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hemodialýza Účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že inklisiran je vylučován ledvinami, nemá se hemodialýza provádět po dobu nejméně 72 hodin od podání inklisiranu. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inklisiran není substrátem pro běžné transportéry léčiv, a přestože nebyly provedeny studie in vitro, nepředpokládá se, že bude substrátem pro cytochrom P450. Inklisiran není inhibitorem nebo induktorem enzymů cytochromu P450 nebo běžných transportérů léčiv. Proto se neočekává, že by inklisiran měl klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Na základě omezených dostupných údajů nejsou očekávány klinicky významné interakce s atorvastatinem, rosuvastatinem nebo jinými statiny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání inklisiranu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání inklisiranu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se inklisiran/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování inklisiranu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Leqvio. Fertilita Údaje o účinku inklisiranu na lidskou plodnost nejsou k dispozici. Studie na zvířatech žádné účinky na fertilitu neprokázaly (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Leqvio nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Jedinými nežádoucími účinky spojenými s inklisiranem byly nežádoucí účinky v místě vpichu (8,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů (Tabulka 1). Kategorie četnosti jsou jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených inklisiranem Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Celkové poruchy a reakce v místě Reakce v místě vpichu1 aplikace 1 viz bod “Popis vybraných nežádoucích účinků”

Kategorie četnosti Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v místě injekce Ve stěžejních studiích se vyskytly nežádoucí účinky v místě vpichu u 8,2 % pacientů léčených inklisiranem a u 1,8 % pacientů na placebu. Podíl pacientů v každé skupině, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků v místě vpichu, byl 0,2 %, respektive 0,0 %. Všechny tyto nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné, přechodné a vymizely bez následků. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky v místě vpichu u pacientů léčených inklisiranem byly reakce v místě vpichu (3,1 %), bolest v místě vpichu (2,2 %), erytém v místě vpichu (1,6 %) a vyrážka v místě vpichu (0,7 %). 4

Zvláštní populace Starší osoby Z 1 833 pacientů léčených inklisranem ve stěžejních studiích bylo 981 (54 %) ve věku 65 let nebo starších, zatímco 239 (13 %) bylo ve věku 75 let nebo starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti. Imunogenita Ve stěžejních studiích bylo testováno na protilátky proti přípravku 1 830 pacientů. Potvrzená pozitivita byla detekována u 1,8 % (33/1 830) pacientů před podáním a u 4,9 % (90/1 830) pacientů během 18 měsíců léčby inklisiranem. U pacientů, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti inklisiranu, nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v klinické účinnosti, bezpečnosti nebo farmakodynamických profilech inklisiranu. Laboratorní hodnoty V klinických studiích fáze III došlo u pacientů užívajících inklisiran častěji ke zvýšení hodnot jaterních transamináz v séru v rozmezí >1x horní hranicí normálu (ULN) a ≤3x ULN (ALT: 19,7 % a AST: 17,2 %) než u pacientů na placebu (ALT: 13,6 % a AST: 11,1 %). Tato zvýšení nepřekročila klinicky relevantní prahovou hodnotu 3x ULN, byla asymptomatická a nebyla spojena s nežádoucími účinky nebo jinými známkami dysfunkce jater. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali inklisiran v dávkách až do trojnásobku terapeutické dávky, nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní nežádoucí účinky. Pro předávkování inklisiranem není k dispozici žádná zvláštní léčba. V případě předávkování má být pacient léčen symptomaticky a podle potřeby mají být zavedena podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX16 Mechanismus účinku Inklisiran je dvouvláknová, malá interferující RNA (siRNA) snižující cholesterol, konjugovaná na sense vláknu s triantenárním N-acetylgalaktosaminem (GalNAc) pro usnadnění absorpce hepatocyty. V hepatocytech inklisiran využívá interferenční mechanismus RNA a řídí katalytické štěpení mRNA pro proprotein konvertázu subtilisin kexin typu 9. To zvyšuje recyklaci a expresi LDL-C receptoru na buněčném povrchu hepatocytů, což zvyšuje vychytávání LDL-C a snižuje hladiny LDL-C v oběhu.

Farmakodynamické účinky Po jednorázovém subkutánním podání 284 mg inklisiranu bylo snížení LDL-C zjevné během 14 dnů od podání dávky. Průměrné snížení o 49-51 % pro LDL-C bylo pozorováno 30 až 60 dní po podání dávky. V den 180 byly hladiny LDL-C stále sníženy přibližně o 53 %. Klinická účinnost a bezpečnost V klinických studiích a v některých publikacích se dávka 284 mg inklisiranu uvádí jako ekvivalentní a popisovaná jako 300 mg sodné soli inklisiranu. Účinnost inklisiranu byla hodnocena ve třech studiích fáze III u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASCVD - atherosclerotic cardiovascular disease) (ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepen), ekvivalenty rizika ASCVD (diabetes mellitus 2. typu, familiární hypercholesterolemie nebo 10leté riziko 20 % nebo více kardiovaskulární příhody hodnoceno podle Framinghamského skóre rizika nebo ekvivalentu) a/nebo familiární hypercholesterolemie (FH). Pacienti užívali maximálně tolerovanou dávku statinu s nebo bez jiného přípravku modifikujícího lipidy a vyžadovali další snížení LDL-C (pacienti neschopní dosáhnout svých léčebných cílů). Přibližně 17 % pacientů trpělo intolerancí na statiny. Pacientům byly podávány subkutánní injekce 284 mg inklisiranu nebo placeba v den 1, den 90, den 270 a den 450. Pacienti byli sledováni až do dne 540. Účinek inklisiranu na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl dosud stanoven. Ve společné analýze fáze III subkutánně podávaný inklisiran snížil LDL-C o 50 % a 55 % již v den 90 (obrázek 1), léčebný efekt přetrval během dlouhodobé terapie. Maximálního snížení LDL-C bylo dosaženo v den 150 po druhém podání. Malá, ale statisticky významná větší snížení LDL-C až o 65 % byla spojena s nižšími výchozími hladinami LDL-C (přibližně <2 mmol/l [77 mg/dl]), vyššími výchozími hladinami PCSK9 a vyššími dávkami statinu a intenzitou statinu.

Průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty

Obrázek 1 Průměrná procentuální změna výchozí hodnoty LDL-C u pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií léčených inklisiranem v porovnání s placebem (společná analýza) Placebo

Inklisiran

Měsíce Počet pacientů Placebo Inklisiran

Rizikové ekvivalenty ASCVD a ASCVD Byly provedeny dvě studie u pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD a ASCVD (ORION-10 a ORION-11). Pacienti užívali maximálně tolerovanou dávku statinů s nebo bez jiného přípravku modifikujícího lipidy, jako je ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Protože se očekává, že snížení LDL-C zlepší kardiovaskulární výsledky, ko-primárními cílovými parametry v každé studii byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem a časově 6

upravená procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 až do dne 540 pro odhad integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času. ORION-10 byla multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie prováděná u 1 561 pacientů s ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 66 let (rozmezí 35 až 90 let), 60 % bylo ve věku ≥65 let, 31 % byly ženy, 86 % bylo bílé, 13 % černé, 1 % asijské a 14 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šedesát devět procent (69 %) užívalo statiny vysoké intenzity, 19 % užívalo statiny střední intenzity, 1 % užívalo statiny nízké intenzity a 11 % neužívalo statiny. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem o 52 % (95% CI: -56 %, -49 %; p <0,0001) (Tabulka 2). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 54 % ve srovnání s placebem (95% CI: -56 %, -51 %; p <0,0001). Další výsledky viz Tabulka 2. Tabulka 2 Průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty a rozdíl od placeba u lipidových parametrů v den 510 ve studii ORION-10 Léčebná skupina

LDL-C

Celkový cholesterol 181

Non-HDL-C

Průměrná výchozí 105 134 hodnota v mg/dl** Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=780) 1 0 0 Inklisiran -51 -34 -47 (n=781) Rozdíl od placeba -52 -33 -47 (průměr nejmenších (-56, -49) (-35, -31) (-50, -44) čtverců) (95% CI) *Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a) **Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l

Apo-B

Lp(a)*

122

-2 -45

4 -22

-43 (-46, -41)

-26 (-29, -22)

V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) u 84 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem v porovnání s 18 % pacientů s ASCVD na placebu. Konzistentní a statisticky významné (p <0,0001) snížení procentuální změny v LDL-C ze základní hodnoty do dne 510 a časově upravené procentuální změny v LDL-C ze základní hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. ORION-11 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie, která hodnotila 1 617 pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD nebo ASCVD. Více než 75 % pacientů bylo současně léčeno statiny s vysokou intenzitou, 87 % pacientů mělo ASCVD a 13 % bylo ekvivalentních rizik ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 65 let (rozmezí: 20 až 88 let), 55 % bylo ve věku ≥65 let, 28 % byly ženy, 98 % byl0 bílé, 1 % černé, 1 % asijské a 1 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedmdesát osm procent (78 %) užívalo statiny s vysoké intenzity, 16 % užívalo statiny střední intenzity, 0,4 % užívalo statiny s nízké intenzity a 5 % statiny neužívalo. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. 7

Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem o 50 % (95% CI: -53 %, -47 %; p <0,0001) (Tabulka 3). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od základní hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 49 % v porovnání s placebem (95% CI: -52 %, -47 %; p <0,0001). Další výsledky viz Tabulka 3. Tabulka 3 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-11 Léčebná skupina

LDL-C

Celkový cholesterol 185

Non-HDL-C

Průměrná výchozí 105 136 hodnota v mg/dl** Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=807) 4 2 2 Inklisiran -46 -28 -41 (n=810) Rozdíl od placeba -50 -30 -43 (průměr nejmenších (-53, -47) (-32, -28) (-46, -41) čtverců) (95% CI) * Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a) **Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l

Apo-B

Lp(a)*

107

1 -38

0 -19

-39 (-41, -37)

-19 (-21, -16)

V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) 82 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem v porovnání se 16 % pacientů s ASCVD na placebu. U pacientů s rizikovým ekvivalentem ASCVD bylo dosaženo cíle LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) u 78 % pacientů léčených inklisiranem v porovnání s 31 % pacientů na placebu. Konzistentní a statisticky významná (p <0,05) procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od základní hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byla pozorována ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie ORION-9 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie u 482 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). Všichni pacienti užívali maximálně tolerované dávky statinů s nebo bez jiné terapie modifikující lipidy, jako je ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Diagnóza HeFH byla stanovena buď genotypizací nebo klinickými kritérii („definitivní FH“ s použitím kritérií Simon Broome nebo WHO/Dutch Lipid Network). Společnými primárními cílovými parametry byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510v porovnání s placebem a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 pro odhad integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510, časově upravená absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 a procentuální změna od výchozí hodnoty do dne 510 v PCSK9, celkový cholesterol, Apo B a nonHDL-C. Mezi další sekundární cílové ukazatele patřily individuální citlivost na inklisiran a podíl pacientů dosahujících globálních lipidových cílů pro jejich úroveň rizika ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 55 let (rozmezí: 21 až 80 let), 22 % bylo ve věku ≥65 let, 53% byly ženy, 94 % bylo bílé, 3 % černé, 3 % asijské a 3 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedmdesát čtyři procent (74 %) užívalo statiny vysoké intenzity, 15 % užívalo statiny střední intenzity a 10 % statiny neužívalo. Padesát dvě procenta 8

(52 %) pacientů bylo léčeno ezetimibem. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 ve srovnání s placebem o 48 % (95% CI: -54 %, -42 %; p <0,0001) (Tabulka 4). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 44% v porovnání s placebem (95% CI: -48 %, -40 %; p<0.0001). Další výsledky viz Tabulka 4. Tabulka 4 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-9 Léčebná skupina

LDL-C

Celkový cholesterol 231

Non-HDL-C

Průměrná výchozí 153 180 hodnota v mg/dl** Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=240) 8 7 7 Inklisiran -40 -25 -35 (n=242) Rozdíl od placeba -48 -32 -42 (průměr nejmenších (-54, -42) (-36, -28) (-47, -37) čtverců) (95% CI) * Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a **Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l)

Apo-B

Lp(a)*

124

121

3 -33

4 -13

-36 (-40, -32)

-17 (-22, -12)

V den 510 dosáhlo 52,5 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem svého cíle LDL-C <1,8 mmol l (70 mg/dl) v porovnání se 1,4 % pacientů s ASCVD na placebu, zatímco ve skupině s ASCVD rizikovými ekvivalenty 66,9 % pacientů léčených inklisiranem dosáhlo svého cíle LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) v porovnání s 8,9 % pacientů na placebu. Konzistentní a statisticky významná (p <0,05) procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s inklisiranem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba zvýšeného cholesterolu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po jednorázovém subkutánním podání vzrostla systémová expozice inklisiranu přibližně úměrně dávce v rozmezí od 24 mg do 756 mg. Při doporučeném dávkovacím režimu 284 mg dosáhly plazmatické koncentrace vrcholu přibližně za 4 hodiny po podání dávky, se střední hodnotou Cmax 509 ng/ml. Koncentrace dosáhly nezjistitelných hladin během 48 hodin po podání. Průměrná plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace od času extrapolovaného do nekonečna byla 7 980 ng*h/ml. Farmakokinetické nálezy po opakovaném subkutánním podání inklisiranu byly podobné jako po podání jedné dávky.

Distribuce Inklisiran se in vitro v relevantních klinických plazmatických koncentracích z 87 % váže na proteiny. Po jednorázové subkutánní dávce 284 mg inklisiranu zdravým dospělým je zdánlivý distribuční objem přibližně 500 litrů. Na základě neklinických údajů bylo prokázáno, že inklisiran má selektivitu pro játra a je vysoce vychytáván játry, což je cílový orgán pro snižování cholesterolu. Biotransformace Inklisiran je primárně metabolizován nukleázami na kratší neaktivní nukleotidy různé délky. Inklisiran není substrátem pro běžné transportéry léčiv, a přestože nebyly provedeny studie in vitro, nepředpokládá se, že bude substrátem pro cytochrom P450. Eliminace Terminální poločas eliminace inklisiranu je přibližně 9 hodin a při opakovaném dávkování nedochází k žádné akumulaci. Šestnáct procent (16 %) inklisiranu je vyloučeno ledvinami. Linearita/nelinearita V klinické studii fáze I bylo po podání subkutánních dávek pozorováno přibližně dávce úměrné zvýšení expozice inklisiranu v rozmezí od 24 mg do 756 mg. Po opakovaných subkutánních dávkách inklisiranu nebyla pozorována akumulace ani na čase závislé změny. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy V klinické studii fáze I byla pozorována disociace mezi farmakokinetickými parametry inklisiranu a farmakodynamickými účinky na LDL-C. Selektivní dodání inklisiranu do hepatocytů, kde je inkorporován do tlumícího komplexu indukovaného RNA (RISC), má za následek dlouhé trvání účinku nad rámec předpokládaného účinku na základě plazmatického poločasu eliminace 9 hodin. Maximální účinky snížení LDL-C byly pozorovány při dávce 284 mg, přičemž vyšší dávky nevyvolávaly větší účinek. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Farmakokinetická analýza údajů ze specializované studie poruchy funkce ledvin zaznamenala zvýšení Cmax inklisiranu přibližně 2,3, 2,0 a 3,3krát a zvýšení plochy pod křivkou (AUC) inklisiranu přibližně 1,6, 1,8 a 2,3krát u pacientů s lehkou (kreatininová clearance [CLCr] 60 ml/min až 89 ml/min), středně těžkou (CLCr 30 ml/min až 59 ml/min) a těžkou (CLCr 15 ml/min až 29 ml/min) poruchou funkce ledvin, v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Přes vyšší přechodné plazmatické expozice v průběhu 48 hodin bylo snížení LDL-C podobné ve všech skupinách renálních funkcí. Na základě populačního farmakodynamického modelování se u pacientů s konečným onemocněním ledvin nedoporučuje úprava dávky. Na základě farmakokinetických, farmakodynamických a bezpečnostních hodnocení není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že inklisiran je vylučován ledvinami, neměla by se hemodialýza provádět po dobu nejméně 72 hodin po podání přípravku Leqvio. Porucha funkce jater Farmakokinetická analýza údajů ze specializované studie poruchy funkce jater hlásila zvýšení Cmax inklisiranu přibližně 1,1 a 2,1krát a zvýšení AUC inklisiranu přibližně 1,3 a 2,0krát u pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) a středně těžkou (Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Navzdory vyšším přechodným plazmatickým expozicím inklisiranu bylo snížení LDL-C pdobné u skupin pacientů s normální funkcí jater a lehkou poruchou funkce jater, kterým byl podáván inklisiran. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byly základní hladiny PCSK9 výrazně nižší a snížení LDL-C bylo nižší než u pacientů s normální funkcí jater. U 10

pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) není nutná úprava dávky. Přípravek Leqvio nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). Jiné zvláštní populace Populační farmakodynamická analýza byla provedena na datech od 4 328 pacientů. Nebylo zjištěno, že by věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a clearance kreatininu významně ovlivnily farmakodynamiku inklisiranu. U pacientů s touto demografií se nedoporučuje úprava dávky. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích po opakovaných dávkách prováděných na potkanech a opicích byla dávka, při které není pozorován žádný nepříznivý účinek na organismus (NOAEL) zjištěna při nejvyšších dávkách podávaných subkutánně, která vyvolala expozice značně převyšující maximální expozici u člověka. Mikroskopická pozorování z toxikologických studií zahrnovala vakuolizaci v hepatocytech potkanů a makrofágů lymfatických uzlin opic a přítomnost bazofilních granulí v hepatocytech opic a ledvinách potkanů a opic. Tato pozorování nebyla spojena se změnami v klinických laboratorních parametrech a nejsou považována za nežádoucí. Inklisiran nebyl karcinogenní u potkanů Sprague-Dawley nebo u myší TgRasH2, kterým byl podáván inklisiran v dávkách významně převyšujících klinické dávky. V řadě testů, včetně testu bakteriální mutagenity, testu chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve in vitro a mikronukleárního testu kostní dřeně krysy in vivo, nebyl nalezen žádný mutagenní nebo klastogenní potenciál inklisiranu. Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neodhalily žádné známky poškození plodu v inklisiranem při nejvyšších podaných dávkách, které znamenaly expozici značně převyšující maximální expozici člověka. Inklisiran neovlivnil plodnost ani reprodukční výkonnost samců a samic potkanů vystavených inklisiranu před zabřeznutím a během březosti. Dávky byly spojeny se systémovými expozicemi mnohonásobně vyššími než je expozice u člověka po klinických dávkách. Inklisiran byl pozorován v mléku kojících potkanů; neexistuje však důkaz o systémové absorpci u kojených mláďat potkanů. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E524) Koncentrovaná kyselina fosforečná (k úpravě pH) (E338) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka 1,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (brombutyl, fluorotekem potažená pryž) s jehlou a pevným krytem jehly. Velikost balení jedna předplněná injekční stříkačka. Předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly 1,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (brombutyl, fluorotekem potažená pryž) s jehlou, pevným krytem jehly a s ochranným pouzdrem jehly. Velikost balení jedna předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Přípravek Leqvio musí být před podáním vizuálně zkontrolován. Roztok má být čirý, bezbarvý až světle žlutý a prakticky prostý částic. Pokud roztok obsahuje viditelné částice, nesmí být použit. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1494/001 EU/1/20/1494/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 30. července 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu 12

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Rakousko Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY BEZ OCHRANNÉHO POUZDRA JEHLY

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také: vodu pro injekci, hydroxid sodný a koncentrovanou kyselinu fosforečnou. Další informace najdete v příbalové infromaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1494/001 13.

1 předplněná injekční stříkačka

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato. 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY BEZ OCHRANNÉHO POUZDRA JEHLY

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran Subkutánní podání 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S OCHRANNÝM POUZDREM JEHLY

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také: vodu pro injekci, hydroxid sodný a koncentrovanou kyselinu fosforečnou. Další informace najdete v příbalové infromaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1494/002 13.

1 předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato. 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S OCHRANNÝM POUZDREM JEHLY

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran Subkutánní podání 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

1 předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Leqvio 284 mg injekce inklisiran s.c. 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1,5 ml 6.

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Leqvio a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Leqvio podán Jak se přípravek Leqvio podává Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Leqvio uchovávat Obsah balení a další informace

Co je přípravek Leqvio a k čemu se používá

Co je přípravek Leqvio a jak účinkuje Přípravek Leqvio obsahuje účinnou látku inklisiran. Inklisiran snižuje hladinu LDL-cholesterolu („špatného“ cholesterolu), který může při zvýšení hladiny způsobit problémy se srdcem a krevním oběhem. Inklisiran působí tak, že interferuje s RNA (genetický materiál v tělesných buňkách), aby omezil produkci proteinu zvaného PCSK9. Tento protein může zvyšovat hladiny LDL-cholesterolu a zabránění jeho produkce pomáhá hladiny LDL-cholesterolu snížit. K čemu se přípravek Leqvio používá Přípravek Leqvio se používá jako přídavek k dietě na snížení hladiny cholesterolu, pokud jste dospělý s vysokou hladinou cholesterolu ve vaší krvi (primární hypercholesterolemie, včetně heterozygotní familiární a nefamiliární nebo smíšené dyslipidemie). Přípravek Leqvio je podáván: společně se statinem (běžně používaný lék, který léčí vysoký cholesterol) nebo jinými léky snižujícími hladinu cholesterolu, pokud maximální dávka statinu dostatečně nesnižuje hladiny cholesterolu, nebo samostatně nebo společně s dalšími přípravky snižujícími hladinu cholesterolu, pokud statiny nefungují dobře nebo je nelze použít. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Leqvio podán

Přípravek Leqvio Vám nesmí být podán jestliže jste alergický(á) na inklisiran nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před podáním přípravku Leqvio se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou: pokud chodíte na dialýzu pokud máte těžkou poruchu funkce jater pokud máte těžkou poruchu funkce ledvin Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem a dospívajícím do 18 let, protože neexistují žádné zkušenosti s používáním přípravku v této věkové skupině. Další léčivé přípravky a přípravek Leqvio Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek podán. Podávání přípravku Leqvio během těhotenství je třeba se vyvarovat. Dosud není známo, zda přípravek Leqvio přechází do lidského mateřského mléka. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, zda pokračovat v kojení nebo zahájit léčbu přípravkem Leqvio. Váš lékař zváží možné přínosy léčby pro Vás v porovnání se zdravotními přínosy a riziky kojení pro Vaše dítě. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že by přípravek Leqvio měl vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Leqvio obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek Leqvio podává

Doporučená dávka přípravku Leqvio je 284 mg podaná injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Následující dávka bude podána po 3 měsících, následována dalšími dávkami každých 6 měsíců. Před zahájením léčby přípravkem Leqvio byste měl(a) dodržovat dietu ke snížení hladiny cholesterolu a je pravděpodobné, že budete užívat statin. Měl(a) byste nadále dodržovat dietu snižující cholesterol a stále užívat statin po celou dobu, kdy používáte přípravek Leqvio. Přípravek Leqvio je určen k injekci pod kůži břicha; alternativní místa vpichu zahrnují paži nebo stehno. Přípravek Leqvio Vám podá lékař, lékárník nebo zdravotní sestra (zdravotnický pracovník). Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Leqvio než jste měl(a) dostat Tento léčivý přípravek Vám bude podávat Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra (zdravotnický pracovník). Ve velmi nepravděpodobném případě, že Vám bude podáno příliš velké množství přípravku (předávkování), lékař nebo jiný zdravotnický pracovník Vás vyšetří kvůli nežádoucím účinkům. Jestliže jste zmeškal(a) podání přípravku Leqvio Pokud jste zmeškal(a) návštěvu kvůli injekci přípravku Leqvio, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jakmile můžete, abyste se dohodli na další injekci. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) • Reakce v místě injekce, jako bolest, zarudnutí nebo vyrážka. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Leqvio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra tento léčivý přípravek zkontrolují a zlikvidují jej, pokud obsahuje částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra znehodnotí přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Leqvio obsahuje • Léčivou látkou je inklisiran. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 284 mg inklisiranu v 1,5 ml roztoku. Jeden ml obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 189 mg inklisiranu. • Dalšími složkami jsou voda pro injekci, hydroxid sodný (E524) (viz bod 2 “Přípravek Leqvio obsahuje sodík”) a koncentrovaná kyselina fosforečná (E338). Jak přípravek Leqvio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, prakticky prostý částic. Každé balení obsahuje jednu jednorázovou předplněnou injekční stříkačku. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

Výrobce Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Rakousko Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce inklisiran Zdravotničtí pracovníci si mají přečíst úplné informace o přípravku v Souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Indikace (viz SmPC, bod 4.1) Přípravek Leqvio je indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením: • v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL-C při maximální tolerované dávce statinu, nebo • samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u nichž je statin kontraindikován. Dávkování (viz SmPC, bod 4.2) Doporučená dávka je 284 mg inklisiranu podávaná jako jednorázová subkutánní injekce: počáteční dávka, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Vynechané dávky Pokud je plánovaná dávka opožděna o méně než 3 měsíce, měl by být inklisiran podán a dávkování by mělo pokračovat podle pacientova původního schématu. Pokud je plánovaná dávka opožděna o více než 3 měsíce, má být zahájen nový dávkovací režim – má být podána počáteční dávka inklisiranu, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Přechod z léčby monoklonálními protilátkami inhibujícími proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) Inklisiran lze podávat okamžitě po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Pro udržení snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou LDL-C se doporučuje, aby byl inklisiran podán do 2 týdnů po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů nejsou nutné úpravy dávky (viz SmPC, bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou (Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nejsou k dispozici žádné údaje (viz SmPC, bod 5.2). Inklisiran má být používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky (viz SmPC, bod 5.2). Zkušenosti s inklisiranem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené. Inklisiran má být u těchto pacientů používán s opatrností. Viz SmPC bod 4.4, kde jsou uvedena preventivní opatření v případě hemodialýzy. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost inklisiranu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání (viz SmPC, bod 4.2) Subkutánní podání. Inklisiran je určen pro subkutánní injekci do břicha; alternativní místa vpichu zahrnují paži nebo stehno. Injekce nemají být podávány do oblastí aktivního kožního onemocnění nebo poranění, jako jsou spáleniny od slunce, kožní vyrážky, zánět nebo kožní infekce. Každá dávka 284 mg se podává pomocí jedné předplněné stříkačky. Každá předplněná injekční stříkačka je pouze pro jedno použití. Inklisiran je určen pro podání zdravotnickým pracovníkem. Kontraindikace (viz SmPC, bod 4.3) Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití (viz SmPC, bod 4.4) Hemodialýza Účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že inklisiran je vylučován ledvinami, nemá se hemodialýza provádět po dobu nejméně 72 hodin po podání inklisiranu. Uchovávání (viz SmPC, bod 6.4) Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Návod k použití Leqvio předplněné injekční stříkačky Tato část obsahuje informace, jak aplikovat injekci přípravku Leqvio.

Píst

Expirace

Kryt jehly

Důležité informace, které potřebujete vědět před podáním injekce přípravku Leqvio • • • •

Krok 1. Kontrola předplněné injekční stříkačky V kapalině můžete vidět vzduchové bubliny, což je normální. Nezkoušejte odstranit vzduch. • Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud vypadá poškozená nebo pokud z předplněné injekční stříkačky vytekl nějaký roztok. Krok 2. Odstranění krytu jehly Pevným tahem rovně sejměte kryt jehly z předplněné injekční stříkačky. Na hrotu jehly můžete vidět kapku tekutiny. To je normální. Kryt jehly nenasazujte zpět. Vyhoďte ho do odpadu. Neodstraňujte ochranný kryt jehly, dokud nejste připraveni injekci podat. Předčasné odstranění pevného krytu jehly před injekcí může vést k zaschnutí léčivého přípravku uvnitř jehly, což může mít za následek její ucpání. Krok 3. Vsunutí jehly Jemně stiskněte pokožku v místě injekce a držte sevření po celou dobu aplikace. Druhou rukou zasuňte jehlu do kůže pod úhlem přibližně 45 stupňů, jak je znázorněno na obrázku.

Krok 4. Aplikace injekce Pokračujte ve stisku pokožky. Pomalu stiskněte píst až na doraz. Tímto se zajistí, že bude aplikována celá dávka. Poznámka: Pokud po zavedení jehly nemůžete stisknout píst, použijte novou předplněnou injekční stříkačku.

Krok 5. Dokončení aplikace injekce a likvidace předplněné injekční stříkačky Odstraňte předplněnou injekční stříkačku z místa injekce. Kryt jehly nenasazujte zpět. Předplněnou injekční stříkačku zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: informace pro pacienta Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly inklisiran Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Leqvio a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Leqvio podán

Přípravek Leqvio Vám nesmí být podán jestliže jste alergický(á) na inklisiran nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Jak se přípravek Leqvio podává

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Leqvio uchovávat

Obsah balení a další informace

Co přípravek Leqvio obsahuje • Léčivou látkou je inklisiran. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 284 mg inklisiranu v 1,5 ml roztoku. Jeden ml obsahuje sodnou sůl inklisiranu odpovídající 189 mg inklisiranu. • Dalšími složkami jsou voda pro injekci, hydroxid sodný (E524) (viz bod 2 “Přípravek Leqvio obsahuje sodík”) a koncentrovaná kyselina fosforečná (E338). Jak přípravek Leqvio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, prakticky prostý částic. Každé balení obsahuje jednu jednorázovou předplněnou injekční stříkačku s ochranným pouzdrem jehly. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Předplněná injekční stříkačka s ochranným pouzdrem jehly inklisiran Zdravotničtí pracovníci si mají přečíst úplné informace o přípravku v Souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Indikace (viz SmPC, bod 4.1) Přípravek Leqvio je indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením: • v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL-C při maximální tolerované dávce statinu, nebo • samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u nichž je statin kontraindikován. Dávkování (viz SmPC, bod 4.2) Doporučená dávka je 284 mg inklisiranu podávaná jako jednorázová subkutánní injekce: počáteční dávka, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Vynechané dávky Pokud je plánovaná dávka opožděna o méně než 3 měsíce, měl by být inklisiran podán a dávkování by mělo pokračovat podle pacientova původního schématu. Pokud je plánovaná dávka opožděna o více než 3 měsíce, má být zahájen nový dávkovací režim – má být podána počáteční dávka inklisiranu, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Přechod z léčby monoklonálními protilátkami inhibujícími proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) Inklisiran lze podávat okamžitě po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Pro udržení snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) se doporučuje, aby byl inklisiran podán do 2 týdnů po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9. Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů nejsou nutné úpravy dávky (viz SmPC, bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou (Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nejsou k dispozici žádné údaje (viz SmPC, bod 5.2). Inklisiran má být používán s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin není nutná úprava dávky (viz SmPC, bod 5.2). Zkušenosti s inklisiranem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené. Inklisiran má být u těchto pacientů používán s opatrností. Viz SmPC, bod 4.4, kde jsou uvedena preventivní opatření v případě hemodialýzy. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost inklisiranu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání (viz SmPC, bod 4.2) Subkutánní podání. Inklisiran je určen pro subkutánní injekci do břicha; alternativní místa vpichu zahrnují paži nebo stehno. Injekce nemají být podávány do oblastí aktivního kožního onemocnění nebo poranění, jako jsou spáleniny od slunce, kožní vyrážky, zánět nebo kožní infekce. Každá dávka 284 mg se podává pomocí jedné předplněné stříkačky. Každá předplněná injekční stříkačka je pouze pro jedno použití. Inklisiran je určen pro podání zdravotnickým pracovníkem. Kontraindikace (viz SmPC, bod 4.3) Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití (viz SmPC, bod 4.4) Hemodialýza Účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že inklisiran je vylučován ledvinami, nemá se hemodialýza provádět po dobu nejméně 72 hodin po podání inklisiranu. Uchovávání (viz SmPC, bod 6.4) Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Návod k použití Leqvio předplněné injekční stříkačky s ochranným pouzdrem jehly Tato část obsahuje informace, jak aplikovat injekci přípravku Leqvio. Před použitím

Po použití

Hlava pístu Píst Křidélka ochranného pouzdra jehly Expirace Ochranné pouzdro jehly Průhledové okénko Jehla Kryt jehly

Důležité informace, které potřebujete vědět před podáním injekce přípravku Leqvio • • • • •

Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud je poškozená některá z pečetí na vnější krabičce nebo pečeť na plastovém zásobníku. Nesundávejte kryt jehly, dokud nejste připraveni k aplikaci injekce. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch nebo spadla po odstranění krytu jehly. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku opakovaně a nezkoušejte ji rozebrat. Předplněná injekční stříkačka má ochranné pouzdro jehly, které se aktivuje, aby zakrylo jehlu po dokončení aplikace injekce. Ochranné pouzdro jehly pomůže zabránit poranění jehlou každému, kdo manipuluje s předplněnou injekční stříkačkou po injekci.

Krok 4. Zahájení aplikace injekce Pokračujte ve stisku pokožky. Pomalu stiskněte píst až na doraz. Tímto se zajistí, že bude aplikována celá dávka. Poznámka: Pokud po zavedení jehly nemůžete stisknout píst, použijte novou předplněnou injekční stříkačku.

Krok 5. Dokončení aplikace injekce Ujistěte se, že je hlava pístu zcela mezi křidélky ochranného pouzdra jehly, jak je znázorněno na obrázku. Tímto se zajistí, že ochranné pouzdro jehly bylo aktivováno a zakryje jehlu po ukončení aplikace injekce.

Krok 6. Uvolnění pístu Držte předplněnou injekční stříkačku v místě injekce a pomalu uvolňujte píst, dokud nebude jehla zakryta ochranným pouzdrem. Odstraňte předplněnou injekční stříkačku z místa injekce.

Krok 7. Likvidace předplněné injekční stříkačky Předplněnou injekční stříkačku zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Leqvio.