Lanvis 40 mg

sp.zn. sukls198746/2022 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lanvis 40 mg tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 40 mg thioguaninu. Pomocné látky se známým účinkem: 142,5 mg laktózy v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým „T40“ nad půlicí rýhou, na druhé straně hladké. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Lanvis je indikován hlavně k terapii akutních leukemií, zvláště akutní myeloidní leukemie akutní lymfoblastické leukemie 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Přesná velikost dávky a délka podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných souběžně s přípravkem Lanvis. Po perorálním podání přípravku Lanvis je absorpce thioguaninu variabilní a plazmatické hladiny tohoto léčiva mohou být sníženy emezí nebo příjmem potravy. V případě horší tolerance podání s jídlem má být přípravek užíván 1 až 1,5 hodiny před jídlem. Lanvis může být používán v různých stadiích léčby v krátkodobých cyklech (indukce, konsolidace, intenzifikace). Vzhledem k riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4) se však nedoporučuje k udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě. Dospělí U dospělých bývá obvyklé dávkování přípravku Lanvis mezi 60 a 200 mg/m2 plochy povrchu těla denně. Pediatrická populace U dětí se používá podobné dávkování jako u dospělých, ale po odpovídající korekci podle jejich tělesného povrchu.

1/10

Starší pacienti Specifická doporučení pro dávkování u pacientů ve vyšším věku neexistují (viz bod „Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí“). Lanvis se u pacientů ve vyšším nebo pokročilém věku léčených pro akutní leukemii používá v různých režimech kombinované chemoterapie v ekvivalentních dávkách jako u mladších dospělých pacientů. Zvláštní populace • Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí U pacientů s hepatální nebo renální dysfunkcí je třeba zvážit snížení dávky. •

Pacienti s deficitem TPMT U pacientů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) hrozí při podávání běžných dávek thioguaninu zvýšené riziko závažné toxicity thioguaninu a tito pacienti obecně vyžadují výrazné snížení dávek. Optimální zahajovací dávka pro homozygotní deficientní pacienty nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2). Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky thioguaninu, ale u některých pacientů může být nezbytné snížit dávky. Genotypové a fenotypové testy TPMT jsou dostupné (viz body 4.4 a 5.2). • Pacienti s variantou genu NUDT15 U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je obecně vyžadováno významné snížení dávky. Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četnosti výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo homozygotní deficientní pacienty nebyla dosud stanovena (viz body 4.4 a 5.2). Způsob podání Perorální podání 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vzhledem k závažnosti indikací neexistují jiné absolutní kontraindikace. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lanvis je cytotoxický přípravek určený k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto přípravků. Imunizace živými vakcínami může u imunokompromitovaných pacientů potenciálně vyvolat infekci. Imunizace živými vakcínami se proto nedoporučuje. Ve všech případech u pacientů v remisi nemají být podávány živé vakcíny do 3 měsíců po ukončení jejich chemoterapeutické léčby. Hepatální nežádoucí účinky Vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity spojené s poškozením cévního endotelu se nedoporučuje Lanvis používat k udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální léčbě (viz body 4.2 a 4.8). Jaterní toxicita byla pozorována u velkého počtu dětí užívajících thioguanin jako součást udržovací léčby akutní lymfoblastické leukemie a při dalších onemocněních spojených s kontinuálním podáváním thioguaninu. Jaterní toxicita je častější u mužů a obvykle se projevuje klinickými příznaky jaterní venookluzivní choroby (hyperbilirubinémie, mírná hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti 2/10

v důsledku retence tekutin a ascites) nebo příznaky portální hypertenze (splenomegalie, trombocytopenie, jícnové varixy). Histopatologické znaky spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu, nodulární regenerativní hyperplazii, peliosis hepatis a periportální fibrózu. U pacientů s příznaky jaterní toxicity je třeba léčbu přerušit; po ukončení léčby byl zaznamenán ústup příznaků jaterní toxicity. Sledování V průběhu léčby musí být pacienti pečlivě sledováni včetně sledování krevního obrazu a jednou týdně mají být prováděny jaterní funkční testy. Časnými známkami jaterní toxicity jsou příznaky portální hypertenze jako trombocytopenie neúměrná neutropenii a splenomegalie. Ve spojení s jaterní toxicitou bylo taktéž zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, ke kterému však nemusí vždy dojít. Hematologické nežádoucí účinky Hlavním nežádoucím účinkem terapie přípravkem Lanvis je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii. Anémie se objevuje méně často. Pacienti musí být v průběhu terapie pečlivě sledováni. Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se aplikace přípravku Lanvis přeruší dostatečně včas. Deficit thiopurin S-metyltransferázy (TMPT) Někteří jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení thioguaninu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Lanvis. Tento stav může zhoršit současná aplikace přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. Některé laboratoře nabízejí hodnocení TPMT deficitu, ačkoli tyto testy neidentifikují všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je stále nutné pečlivé sledování krevního obrazu. Mutace NUDT15 U pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu (viz bod 4.2). Před zahájením léčby thiopurinem má být u všech pacientů (včetně dětských) zváženo genotypové a fenotypové vyšetření variant NUDT15, aby se snížilo riziko výskytu závažné leukopenie a alopecie, zvláště u asijských populací (viz bod 5.2). Pacienti léčení myelosupresivní chemoterapií jsou obzvláště náchylní k různým infekcím. U pacientů léčených thioguaninem v kombinaci s jinými imunosupresivy nebo chemoterapeutiky byla prokázána zvýšená náchylnost k virovým, plísňovým a bakteriálním infekcím, včetně závažných nebo atypických infekcí. Infekční onemocnění a komplikace mohou být u těchto pacientů závažnější než u neléčených pacientů. Pokud je pacient během léčby infikován, je třeba přijmout vhodná opatření, která mohou zahrnovat antivirovou léčbu a podpůrnou péči. Zejména v průběhu indukce remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie a riziku urátové nefropatie (viz bod 4.8). Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie pacient často musí překonat období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici vybavení pro podpůrnou terapii adekvátní tomuto stavu.

3/10

Sledování Během indukce remise je nutné často kontrolovat diferenciální krevní obraz. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni. Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po zastavení aplikace přípravku Lanvis, a proto je nutné jeho aplikaci dočasně přerušit hned při prvním zjištění abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů. Leschův-Nyhanův syndrom Jelikož konverze thioguaninu na jeho aktivní metabolit se uskutečňuje prostřednictvím enzymu hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy, pacienti s deficiencí tohoto enzymu, např. pacienti s Leschovým-Nyhanovým syndromem, mohou být vůči thioguaninu rezistentní. U dvou dětí s Leschovým-Nyhanovým syndromem byla prokázána rezistence na azathioprin, u něhož je jeden z aktivních metabolitů stejný jako u thioguaninu. Expozice UV záření Pacienti léčení thioguaninem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření a UV záření má být omezena a pacientům má být doporučeno nosit ochranné oblečení a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem. Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcíny U imunokompromitovaných pacientů se nedoporučuje očkování živými vakcínami (viz bod 4.4). Další myelotoxické látky nebo radiační terapie Při kombinaci busulfanu s thioguaninem došlo k rozvoji nodulární regenerační hyperplazie jater, portální hypertenze a ezofageálních varixů. Během souběžného podávání jiných myelotoxických látek nebo radiační terapie existuje zvýšené riziko myelosuprese. Alopurinol Při souběžném užívání alopurinolu k inhibici tvorby kyseliny močové není vyžadováno snížení dávek thioguaninu, které je nutné při podání s merkaptopurinem a azathioprinem. Deriváty kyseliny aminosalicylové In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při současné aplikaci přípravku Lanvis s takovýmito přípravky nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva je thioguanin potenciálně teratogenní. Fertilita Vyskytly se ojedinělé případy, kdy muži léčení kombinací cytotoxických léčiv zahrnující mimo jiné thioguanin počali děti, u kterých se vyskytly kongenitální abnormality. 4/10

Těhotenství V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci thioguaninu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku. Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Lanvis, má se jako u každé jiné cytotoxické terapie zajistit účinná antikoncepce. Kojení Neexistují údaje, které by dokládaly přítomnost thioguaninu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce. Doporučuje se, aby ženy užívající přípravek Lanvis nekojily. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činností vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů. 4.8

Nežádoucí účinky

Pro přípravek Lanvis není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Thioguanin se obvykle užívá jako součást kombinované chemoterapie a není proto možno jednoznačně určit, které nežádoucí účinky vznikají v důsledku samotné léčby thioguaninem. Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace: Velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit) Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cesta

Frekvence Velmi časté

Nežádoucí účinky Útlum kostní dřeně (viz bod 4.4)

Časté Vzácné Velmi časté

Stomatitida, gastrointestinální intolerance Intestinální nekróza a perforace Venookluzivní choroba jater: hyperbilirubinémie, hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti z důvodu zadržení tekutiny a ascites Portální hypertenze: splenomegalie, ezofageální varixy a trombocytopenie Zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a zvýšená hladina gama glutamyltransferázy, žloutenka, portální fibróza, nodulární regenerativní hyperplazie, peliosis hepatitis Venookluzivní choroba jater při krátkodobé cyklické terapii Nekróza jater Hyperurikémie (viz bod 4.4) Hyperurikosurie a urátová nefropatie (viz bod 4.4) Fotosenzitivita (viz bod 4.4)

Časté Vzácné Poruchy metabolismu a výživy Časté Poruchy ledvin a močových Časté cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo a viz popis vybraných nežádoucích účinků Popis vybraných nežádoucích účinků: 5/10

Poruchy jater a žlučových cest Jaterní toxicita spojená s poškozením vaskulárního endotelu se objevuje velmi často, pokud je thioguanin užíván při udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4). Vzácné: centrilobulární hepatická nekróza byla hlášena v omezeném počtu případů, které zahrnovaly pacienty užívající kombinaci chemoterapie, perorální antikoncepce, vysokých dávek thioguaninu a alkoholu. Výskyt příznaků a symptomů této jaterní toxicity byl hlášený po ukončení krátkodobé a dlouhodobé kontinuální léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9

Předávkování

Příznaky Hlavním toxickým efektem thioguaninu je útlum krvetvorby; výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní ingesci tablet přípravku Lanvis. Léčba Specifické antidotum není známo, a proto je třeba pečlivě a často sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí. Další opatření by měla následovat dle klinické potřeby nebo doporučení národních center, pokud jsou dostupná. 5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy purinu ATC kód: L01BB03 Mechanismus účinku Thioguanin je sulfhydrylový analog guaninu a chová se jako purinový antimetabolit. Intracelulárně je aktivován na svůj nukleotid, kyselinu thioguanylovou. Metabolity thioguaninu inhibují biosyntézu purinů de novo a interkonverze purinových nukleotidů. Thioguanin je také inkorporován do nukleových kyselin a tvrdí se, že jeho inkorporace do deoxyribonukleové kyseliny přispívá k cytotoxickým vlastnostem tohoto léčiva. Farmakodynamické účinky Mezi thioguaninem a merkaptopurinem obvykle existuje zkřížená rezistence, takže nelze očekávat, že by pacienti s tumorem rezistentním vůči jednomu z těchto léčiv reagovali na druhé z nich. 6/10

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Thioguanin je in vivo rozsáhle metabolizován, a to dvěma hlavními cestami: methylací za vzniku 2-amino-6-methylthiopurinu a deaminací za vzniku 2-hydroxy-6-merkaptopurinu, který je pak dále oxidován na kyselinu 6-thiomočovou. Ve studiích s radioaktivně značeným thioguaninem bylo zjištěno, že celková radioaktivita krve dosáhla svého maxima přibližně po 8 až 10 hodinách po perorálním podání a pak pomalu klesala. Pozdější studie, používající ke stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), ukázaly, že thioguanin (= 6-thioguanin) je hlavním thiopurinem přítomným po dobu nejméně 8 hodin po nitrožilním podání. Po nitrožilním podání thioguaninu v dávce 1,0 až 1,2 g/m2 tělesného povrchu jsou dosažitelné maximální plazmatické koncentrace 61 až 118 nmol/ml. Pokles plazmatických hladin má biexponenciální průběh s iniciálním poločasem 3 hodiny a terminálním poločasem 5,9 hodiny. Po perorálním podání 100 mg/m2 se maximální plazmatické hladiny (stanovované prostřednictvím HPLC) vyskytovaly za 2 až 4 hodiny a byly v rozmezí od 0,03 do 0,94 nmol/ml. Maximální hladiny (a také výskyt nebo intenzitu vomitu) snižoval souběžný příjem potravy. Distribuce O distribuci thioguaninu u lidí jsou v odborné literatuře dostupné jen omezené údaje. Při kontinuálním podání dávky 20 mg/m2/h intravenózní infúzí dětem s akutní lymfoblastickou leukemií prochází thioguanin do cerebrospinálního moku (CSF) po dobu 24 hodin. Biotransformace Thioguanin je in vivo extenzivně metabolizován. Čtyři různé enzymy zodpovědné za metabolismus thioguanu jsou: hypoxantin (guanin) fosforibosyl transferáza (H(G)PRT), která transformuje thioguanin na thioguanosin monofosfát (6-TGMP), který je dále metabolizován proteinkinázami na aktivní formy - thioguanin nukleotidy (6-TGN); TPMT, který transformuje thioguanin na 6-metylthioguanin (6-MTG, neaktivní metabolit) stejně jako 6-TGMP na 6-methyl-TGMP (neaktivní metabolit) a xanthin oxidáza (XDH nebo XO) a aldehydoxidáza (AO), která také mění thioguanin na neaktivní metabolity. Thioguanin je primárně deaminován guanin deaminázou (GDA) za tvorby 6-thioxanthinu (6-TX) a ten je substrátem pro XDH katalyzovanou tvorbu kyseliny 6-thiomočové (6-TUA). Varianty NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T) Recentní studie naznačují, že existuje silná vazba mezi variantou genu NUDT15 (NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (rovněž známa jako NUDT15 R139C [rs116855232]), o níž se předpokládá, že je příčinou ztráty funkce enzymu NUDT15) a thiopurinem vyvolanými toxicitami, jako jsou leukopenie a alopecie. Frekvence výskytu NUDT15 c.415C>T je etnicky proměnlivá a činí 9,8 % u východních Asiatů, 3,9 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0,0 % u Afričanů, což naznačuje zvýšené riziko pro asijskou populaci. Homozygotní pacienti s variantou NUDT15 (rizikové alely NUDT15 T) mají výrazné riziko thiopurinové toxicity v porovnání s C-homozygotními pacienty. Snížené dávky thiopurinu u pacientů, kteří jsou nositeli variant NUDT15, mohou snížit riziko výskytu toxicity. Proto má být u všech pacientů, včetně dětských, před zahájením léčby thiopurinem zváženo provedení genotypové analýzy stanovení NUDT15 (viz bod 4.2). Podle genetického profilu pacienta a jeho odpovědi na léčbu lékař stanoví, zda je vyžadováno snížení dávky.

7/10

Pacienti se současným výskytem variant v enzymech NUDT15 a TMPT mají významně nižší snášenlivost thiopurinů než pacienti, u nichž se rizikové alely vyskytují pouze v jednom z těchto dvou genů. Přesný mechanismus toxicity thiopurinů ve vztahu k NUDT15 není znám. Eliminace O eliminaci thioguaninu (6-TG) jsou k dispozici jen omezené údaje. Po intravenózním podání 35 S-6-TG je 70 – 75 % podané dávky vyloučeno během 24 hodin. Jednu hodinu po injekčním podání jednomu pacientovi bylo 20 % radioaktivity vyloučeno do moči jako 6-thioguanin (6-TG) (70 %), 6-thioxanthin (6-TX) (13 %), kyselina 6-thiomočová (6-TUA) (11 %), 4 % jako sulfát (síran) a po 1 % jako 6-methylthioguanin a 6-methotrexát (6-MTG, resp. 6-MTX). Po 13 hodinách po podání se tyto poměry změnily na 2 % 6--G, 5 % 6-TX, 24 % 6-TUA, 18 % sulfát (síran), 34 % 6-MTG a 10 % 6-MTX. U jednoho pacienta, kterému bylo podáno 121 mg 35S-6-TG perorálně byly jako hlavní složky nalezeny kojugované sulfáty (sírany) a 6-MTG; byla pozorována pouze malá množství 6-TG a 6-TUA (< 0,3 % každého). U dětí byly po intravenózním podání dávek 10, resp. 20 mg/m2/h popsány průměrné hodnoty clearance v rovnovážném stavu 987, resp. 608 ml/min/m2, což naznačuje, že kinetika 6-TG může být kapacitně omezena. Později to bylo potvrzeno u tří dospělých, kde průměrná clearance po jedné perorální dávce 40 mg thioguaninu ve formě tablety byla 588 (SD, 413; rozsah 296 – 880) ml/min/m2. Žádná studie neuváděla hodnoty clearance pro nukleotidy s navázaným thioguaninem (6-TGN) po podání 6-TG. Po intravenózním podání u pacientů se zánětlivým onemocněním střeva byl medián přežití červených krvinek s 6-TGN (t½) 111,8 hodin (rozsah 51,7 – 164,3), což bylo obdobné mediánu přežití červených krvinek s 6-TGN po perorálním podání t½: 107,6 hodin (rozsah 47,3 – 140,8). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita Vzhledem ke svému účinku na DNA je thioguanin potenciálně mutagenní a kancerogenní. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy bramborový škrob arabská klovatina kyselina stearová 50% magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 let 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce a zároveň v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 8/10

6.5

Druh obalu a obsah balení

Kulatá lahvička z hnědého skla s polyesterovou výplní, zapečetěná odtrhávací fólií (papír/PE), bílý dětský bezpečnostní uzávěr (HDPE/PP), krabička Velikost balení: 25 tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Lanvis Při manipulaci s tabletami přípravku Lanvis je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení a/nebo právních předpisů či regulačních požadavků místních oprávněných autorit. Je-li třeba tabletu rozpůlit, musí se při tom dbát, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytostatické látky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/022/75-S/C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 7. 1975 Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

5. 1. 2023

9/10