Hemangiol 3,75 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

HEMANGIOL 3,75 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 4,28 mg propranolol-hydrochloridu, což odpovídá 3,75 mg propranololu. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 2,60 mg propylenglykolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, bezbarvý až světle žlutý perorální roztok s ovocnou vůní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek HEMANGIOL je indikován k léčbě proliferujícího infantilního hemangiomu vyžadujícího systémovou terapii:

• hemangiomu ohrožujícího život nebo funkčnost,
• exulcerovaného hemangiomu s bolestivostí a/nebo nereagujícího na jednoduchá opatření k ošetření ran,
• hemangiomu s rizikem trvalých jizev nebo znetvoření. Léčbu je nutno zahájit u kojenců od 5 týdnů do 5 měsíců věku (viz bod 4.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem HEMANGIOL mají zavádět lékaři, kteří mají zkušenost s diagnostikováním, léčbou a sledováním infantilního hemangiomu, v kontrolovaném klinickém prostředí, kde jsou k dispozici adekvátní prostředky k řešení nežádoucích účinků, včetně situací vyžadujících naléhavá opatření. Dávkování Dávkování je vyjádřeno v propranololové bázi. Doporučená zahajovací dávka je 1 mg/kg/den, rozdělená do dvou samostatných dávek po 0,5 mg/kg. Doporučuje se zvyšovat dávku až na terapeutickou dávku pod lékařským dohledem takto: 1 mg/kg/den po dobu 1 týdne, poté 2 mg/kg/den po dobu 1 týdne a posléze 3 mg/kg/den jako udržovací dávku. Terapeutická dávka je 3 mg/kg/den, podávaná ve dvou samostatných dávkách po 1,5 mg/kg, jedné ráno a jedné pozdě odpoledne, s časovým intervalem nejméně 9 hodin mězi dvěma podáními. Léčivý přípravek HEMANGIOL je nutno podat během nebo bezprostředně po krmení, aby se předešlo riziku hypoglykemie. Pokud dítě dostatečně nejí nebo zvrací, doporučuje se dávku vynechat. Pokud dítě dávku vyplivne nebo nepožije všechen lék, nemá být podána před následující plánovanou dávkou žádná další dávka. Po titrační fázi bude lékař dávku upravovat podle změn tělesné hmotnosti dítěte. Klinické monitorování stavu dítěte a úpravu dávky je nutno provádět nejméně jednou měsíčně. Délka trvání léčby: Přípravek HEMANGIOL je nutno podávat po dobu 6 měsíců. 2

Ukončení léčby nevyžaduje postupné snižování dávky. Léčbu je možné v případě potřeby zopakovat. Pediatrická populace V důsledku absence údajů o klinické účinnosti a bezpečnosti nesmí být přípravek HEMANGIOL podáván kojencům mladším 5 týdnů. Údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti zjištěné z klinických hodnocení přípravku HEMANGIOL, které jsou nutné k tomu, aby bylo možno doporučit zahájení jeho podávání kojencům a dětem starším 5 měsíců, nejsou k dispozici. Kojenci s poruchou funkce jater nebo ledvin Jelikož nejsou k dispozici údaje, nedoporučuje se podávat přípravek kojencům s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.4). Způsob podání Perorální podání. Přípravek HEMANGIOL se má podávat přímo do úst dítěte pomocí stříkačky pro perorální podání se stupnicí, kalibrovanou na mg propranololové báze, dodávanou spolu s lahvičkou perorálního roztoku (viz návod k použití v bodu 3 příbalové informace pro pacienty). Lahvičku před podáváním neprotřepávejte. Je-li to nezbytné, lze léčivý přípravek rozpustit v malém množství kojeneckého mléka nebo jablečné a/nebo pomerančové šťávy podle věku dítěte. Léčivý přípravek se nemá dávat do plné láhve. Léčivý přípravek lze smíchat s jednou čajovou lžičkou (cca 5 ml) mléka určeného pro děti s tělesnou hmotností do 5 kg nebo s jednou polévkovou lžící (cca 15 ml) mléka nebo ovocné šťávy pro děti s tělesnou hmotností nad 5 kg a podat v kojenecké láhvi. Směs se musí podat do 2 hodin. Přípravek HEMANGIOL a krmení musí podávat stejná osoba, aby se zabránilo riziku hypoglykemie. Pokud je zapojeno více osob, dobrá komunikace je zásadní pro zajištění bezpečnosti dítěte. 4.3

Kontraindikace

Předčasně narozené děti, které nedosáhly korigovaného věku 5 týdnů (korigovaný věk se vypočte odečtením počtu týdnů prematurity od skutečného věku)

Kojené děti, pokud je matka léčena léčivými přípravky kontraindikovanými pro propranolol

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Astma nebo bronchospasmus v anamnéze

Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně

Onemocnění sinusového uzlu (včetně sinoatriální blokády)

Bradykardie nižší než tyto hodnoty: Věk 0-3 měsíce 3-6 měsíců 6-12 měsíců Srdeční tep (údery/min) 100 90 80

Krevní tlak nižší než tyto hodnoty: Věk 0-3 měsíce Krevní tlak (mm/Hg) 65/45

3-6 měsíců 70/50

Kardiogenní šok Selhání srdce, které není zvládnuto léčbou Prinzmetalova angina Závažné poruchy periferní arteriální cirkulace (Raynaudův fenomén) Kojenci náchylní k hypoglykemii Feochromocytom nebo paragangliom

6-12 měsíců 80/55

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zahájení léčby Před zahájením léčby propranololem je nutno provést screening rizik souvisejících s užíváním propranololu. Je nutno analyzovat anamnézu a provést komplexní klinické vyšetření, včetně vyšetření srdeční frekvence a auskultace srdce a plic. V případě podezření na srdeční abnormalitu je nutno vyhledat před zahájením léčby poradu odborného lékaře k určení veškerých skrytých kontraindikací. V případě akutní bronchopulmonální abnormality je nutno zahájení léčby odložit. Hypoglykemie Propranolol zabraňuje odpovědi endogenních katecholaminů na hypoglykemii. Maskuje adrenergní varovné příznaky hypoglykemie, zejména tachykardii, třes, úzkost a hlad. Může zhoršit hypoglykemii u dětí, zejména v období lačnění (např. při obtížích s příjmem potravy ústy, při infekci, zvracení), v případě zvýšené potřeby glukózy (chlad, stres, infekce) nebo v případě předávkování. Tyto epizody hypoglykemie spojené s užíváním propranololu se mohou ve výjimečných případech projevit jako záchvaty křečí a/nebo kóma. Pokud se objeví klinické známky hypoglykemie, je nutno dát dítěti pít cukrový roztok a dočasně zastavit léčbu. Dítě je nutno náležitě monitorovat, dokud symptomy nezmizí. Při předepsání přípravku má lékař informovat pečující osoby/rodiče o riziku závažné hypoglykemie, které trvá a je stejně významné po celou dobu léčby; rovněž má zdůraznit, že je nezbytné dodržovat doporučené dávkování (viz bod 4.2). Souběžná léčba kortikosteroidy může zvýšit riziko hypoglykémie (viz bod 4.5). Pečující osoby je zapotřebí instruovat, jak mají rozpoznat klinické příznaky hypoglykemie, aby bylo možné:

• ihned léčit hypoglykemický stav a předejít tak život ohrožujícím situacím,
• kontaktovat lékaře nebo jet přímo do nemocnice,
• přerušit léčbu. U dětí s diabetem je nutno zvýšit frekvenci monitorování glukózy v krvi s následnou kontrolou u endokrinologa. Respirační poruchy V případě infekce dolních cest dýchacích provázené dušností a sípáním je nutno léčbu dočasně přerušit. Lze podávat beta-2-agonisty a inhalační kortikosteroidy. O opětovném podávání propranololu lze uvažovat, až se dítě plně uzdraví, v případě opakování je nutno léčbu trvale ukončit. V případě izolovaného bronchospasmu je nezbytné léčbu trvale ukončit. Kardiovaskulární poruchy Propranolol může v důsledku svého farmakologického účinku způsobovat nebo zhoršovat bradykardii nebo abnormality krevního tlaku. Bradykardie musí být diagnostikována při zpomalení srdečního tepu o více než 30 tepů za minutu v porovnání s výchozí hodnotou. Bradykardie je definována jako srdeční frekvence nižší než tyto hodnoty: Věk Srdeční frekvence (počet tepů/min)

0 – 3 měsíce 100

3 – 6 měsíců 90

6 – 12 měsíců 80

Po prvním podání je nutné klinické sledování včetně monitorování srdeční frekvence alespoň jednou za hodinu nejméně po dobu 2 hodin. U některých pacientů, kteří jsou považovaní za rizikové, může lékař po každém zvýšení dávky rozhodnout i o specifickém sledování. V případě symptomatické bradykardie nebo bradykardie nižší než 80 tepů za minutu je nutné se okamžitě poradit se specializovaným lékařem. Pokud se kdykoli během léčby objeví závažná a/nebo symptomatická bradykardie nebo hypotenze, je nutno léčbu přerušit a vyhledat poradu specializovaného lékaře. 4

Srdeční selhání Stimulace sympatiku může být nepostradatelnou součástí léčby podporující cirkulační funkce u pacientů s kongestivním srdečním selháním a její inhibice beta-blokádou může přivodit závažnější selhání. Děti se selháním srdce mají být léčeny pod vedením kardiologa. Syndrom PHACE Propranolol může zvýšit riziko cévní mozkové příhody u pacientů se syndromem PHACE se závažnými cerebrovaskulárními anomáliemi, k níž dojde poklesem krevního tlaku a snížením průtoku okludovanými, úzkými nebo stenotickými cévami. Je nutné vyhledat odbornou konzultaci. Kojenci s rozsáhlým obličejovým infantilním hemangiomem musí být důkladně vyšetřeni z hlediska potenciální arteriopatie související se syndromem PHACE, a to pomocí magnetické rezonanční angiografie hlavy a krku a zobrazení srdce včetně aortálního oblouku. U pacientů s hemangiomy ohrožujícími život nebo tělesné funkce, jako je obstrukce zrakové osy nebo postižení dýchacích cest, lze perorální léčbu propranololem zvážit ještě před získáním údajů ze zobrazovacích vyšetření. Rodiče mají být poučeni o teoreticky zvýšených rizicích v případě, že by se u dítěte při následném zobrazovacím vyšetření prokázaly abnormality cerebrovaskulárních a/nebo velkých tepen. Kojení Propranolol prochází do mateřského mléka. Matky léčené propranololem, které kojí své děti, musí informovat svého ošetřujícího lékaře. Selhání jater nebo ledvin Propranolol je metabolizován v játrech a vylučován ledvinami. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje při užití u dětí z této skupiny, není propranolol doporučován při poruše funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Hypersenzitivita U pacientů s pravděpodobností závažné anafylaktické reakce bez ohledu na její původ, zejména na jódované kontrastní látky, může léčba beta-blokátory vést ke zhoršení reakce a k rezistenci na její léčbu obvyklými dávkami adrenalinu. U dětí s rizikem vzniku anafylaxe musí být zhodnocen přínos a riziko léčivého přípravku. Celková anestezie Beta-blokátory budou mít za následek oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze. Anesteziologa je nutno upozornit na fakt, že pacient je léčen beta-blokátory. Je-li u pacienta plánován chirurgický zákrok, musí být léčba beta-blokátory přerušena alespoň 48 hodin před zákrokem. Hyperkalemie U pacientů s rozsáhlým exulcerovaným hemangiomem byly hlášeny případy hyperkalemie. U těchto pacientů je nutno monitorovat elektrolyty. Psoriáza U pacientů trpících psoriázou bylo hlášeno zhoršení onemocnění při léčbě beta-blokátory. Proto je nutno pečlivě zvážit potřebu léčby. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě bez sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 2,08 mg propylenglykolu/kg/den. Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte tento léčivý přípravek, a to zejména pokud používá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykol nebo alkohol. Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jelikož neexistují specifické studie u dětí, jsou interakce s jinými léčivými přípravky známy pouze u dospělých. V případě kombinací je nutno zvažovat dvě následující situace (které se navzájem nevylučují):

kojenci, kterým je podáván jakýkoli jiný léčivý přípravek, zejména ty, které jsou uvedeny dále

kojenci kojení matkami, které užívají jakýkoli jiný léčivý přípravek, zejména ty, které jsou uvedeny dále. V takovém případě je nutno prodiskutovat potřebu zastavit kojení. Jakákoli zhoršená tolerance propranololu vyžaduje pečlivý klinický dohled. Současné užívání se nedoporučuje Blokátory kalciových kanálů vyvolávající bradykardii (diltiazem, verapamil, bepridil) Společné podávání s propranololem může způsobit poruchu srdeční automacie (excesivní bradykardii, sinusovou zástavu), poruchy sinoatriálního a atrioventrikulárního vedení a zvýšené riziko ventrikulárních arytmií (torsades de pointes) společně se selháním srdce. Tuto kombinaci lze podávat pouze pod pečlivým klinickým a EKG dohledem, zejména při zahájení léčby. Interakce vyžadující obezřetnost při používání Kardiovaskulární léčivé přípravky Antiarytmika

• Propafenon má negativní inotropní a beta-blokující vlastnosti, které mohou působit aditivně k vlastnostem propranololu.
• Metabolismus propranololu je tlumen současným podáváním chinidinu, které vede k dvoj až trojnásobnému zvýšení koncentrace v krvi a k vyšším stupňům klinické beta-blokády.
• Amiodaron je antiarytmický přípravek s negativně chronotropními vlastnostmi, které mohou působit aditivně k vlastnostem pozorovaným u β-blokátorů, jako je propranolol. V důsledku potlačení sympatického kompenzačního mechanismu lze očekávat poruchy srdeční automacie a vedení vzruchu.
• Metabolismus intravenózně podaného lidokainu je tlumen současným podáváním propranololu, což má za následek 25% zvýšení koncentrace lidokainu. Po současném podání propranololu byla hlášena toxicita lidokainu (neurologické a srdeční nežádoucí příhody). Digitalisové glykosidy Digitalisové glykosidy i beta-blokátory zpomalují atrioventrikulární vedení vzruchu a zpomalují srdeční frekvenci. Současné užívání může zvyšovat riziko bradykardie. Je nutné se poradit s kardiologem. Dihydropyridiny Je nutno postupovat obezřetně v případě, kdy je pacientům užívajícím beta-blokátory podáván dihydropyridin. Oba přípravky mohou vyvolat v důsledku aditivních inotropních účinků hypotenzi a/nebo selhání srdce u pacientů, jejichž srdeční funkce je částečně kontrolována. Současné užívání při nadměrné distální vasodilataci může snížit reflexní odezvu sympatiku. Antihypertenziva (inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotensinu II, diuretika, alfa-blokátory bez ohledu na indikaci, centrálně působící antihypertenziva, reserpin apod.) Léky snižující arteriální tlak podávané v kombinaci s beta-blokátory mohou způsobovat nebo zvyšovat hypotenzi, zvláště ortostatickou. Co se týče centrálně působících antihypertenziv, mohou beta-blokátory zhoršovat rebound hypertenzi po náhlém vysazení klonidinu. Léčbu propranololem je nutno zastavit několik dní před vysazením klonidinu. Nekardiovaskulární léčivé přípravky Kortikosteroidy Pacienti s infantilním hemangiomem mohou být vystaveni zvýšenému riziku, pokud byli nebo pokud jsou současně léčeni kortikosteroidy, protože adrenální suprese může způsobit ztrátu protiregulační odpovědi kortizolu a zvýšit riziko hypoglykemie. To platí také u dětí kojených matkami léčenými vysokými dávkami nebo dlouhodobě kortikosteroidy (viz část 4.4 týkající se hypoglykemie). 6

Léky vyvolávající ortostatickou hypotenzi Léky, které vyvolávají ortostatickou hypotenzi (deriváty nitrátů, inhibitory fosfodiesterázy typu 5, tricyklická antidepresiva, antipsychotika, dopaminergní agonisté, levodopa, amifostin, baklofen…) mohou mít aditivní účinky k účinkům beta-blokátorů. Je nutné se poradit s kardiologem. Induktory enzymů Společné podávání propranololu s induktory enzymů, například s rifampicinem nebo fenobarbitalem, může snižovat krevní hladiny propranololu. Antidiabetika Všechny beta-blokátory mohou maskovat některé symptomy hypoglykemie: palpitace a tachykardii. Užívání propranololu spolu s antidiabetiky u pacientů s diabetem vyžaduje obezřetnost, protože může prodlužovat odpověď na inzulín. V takovém případě informujte ošetřujícího lékaře a zvyšte sledování hladin krevního cukru, zejména při zahájení léčby. Hypolipidemika Současné podávání kolestyraminu nebo kolestipolu s propranololem vedlo až k 50% poklesu koncentrací propranololu. Halogenovaná anestetika Mohou při užívání s propranololem snižovat kontraktilitu myokardu a vaskulární kompenzaci. Betamimetika mohou být používána jako látky působící proti beta-blokádě. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Není relevantní. Kojení: Kojící matky: viz bod 4.4 a bod 4.5. Fertilita: I když byly publikovány určité reverzibilní účinky na samčí a samičí fertilitu u dospělých potkanů, jimž byly podávány vysoké dávky propranololu, studie provedená na juvenilních zvířatech neprokázala žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z klinických hodnocení proliferujícího infantilního hemangiomu u kojenců léčených přípravkem HEMANGIOL byly poruchy spánku (16,7 %), zhoršení infekcí dýchacího ústrojí, jako je bronchitida a bronchiolitida spojená s kašlem a horečkou, průjem (16,5 %) a zvracení (11,5 %). Nežádoucí účinky hlášené celosvětově v rámci programu „compassionate use“ a v literatuře se týkaly hypoglykemie (a souvisejících příhod, jako je hypoglykemický záchvat) a zhoršení infekcí dýchacího ústrojí s dechovou tísní. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na velikost dávky a délku léčby ve třech klinických studiích se 435 pacienty léčenými přípravkem HEMANGIOL v dávce 1 mg/kg/den nebo 3 mg/kg/den po dobu nejdéle 6 měsíců.

Frekvence je stanovena podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). S ohledem na velikost databáze klinického hodnocení nejsou zastoupené kategorie frekvencí „vzácné“ a „velmi vzácné“. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující se závažnosti. Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Velmi časté Bronchitida

Vyšetření

Méně časté

Není známo

Snížená chuť k jídlu Poruchy spánku

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Bronchiolitida

Neklid, noční můry Iritabilita Somnolence

Chlad periferních částí těla

Záchvaty křečí při hypoglykemii AV blokáda

Bronchospasmus

Průjem Zvracení

Zácpa Bolest břicha Erytém Urtikarie Plenková Alopecie dermatitida Snížený krevní tlak Snížená hladina glukózy v krvi Pokles srdeční frekvence Neutropenie

Bradykardie Hypotenze Vazokonstrikce Raynaudův fenomén

Psoriaziformní dermatitida Agranulocytóza Hyperkalemie

Popis vybraných nežádoucích účinků Co se týče infekcí dolních cest dýchacích, jako je bronchitida nebo bronchiolitida, bylo u pacientů léčených přípravkem HEMANGIOL pozorováno zhoršení symptomů (včetně bronchospasmu) následkem bronchokonstrikčního účinku propranololu. Tyto účinky jen vzácně vedly k definitivnímu ukončení léčby (viz bod 4.4). Poruchy spánku odpovídaly insomnii, špatné kvalitě spánku a hypersomnii. Ostatní poruchy centrálního nervového systému byly pozorovány hlavně v časných fázích léčby. Průjem byl hlášen často a nebyl vždy spojován s infekčním gastrointestinálním onemocněním. Zdá se, že výskyt průjmu závisí na dávce mezi 1 až 3 mg/kg/den. Žádný z hlášených případů neměl závažnou intenzitu a nevedl k ukončení léčby. Kardiovaskulární příhody hlášené během klinických studií byly asymptomatické. Během čtyřhodinového kardiovaskulárního monitorování v titračních dnech bylo po podání léčivé látky pozorováno zpomalení srdeční frekvence (o cca 7 tepů za minutu) a pokles systolického krevního tlaku (o méně než 3 mmHg). Jeden případ atrioventrikulární srdeční blokády druhého stupně u pacienta s preexistující poruchou vedení vzruchu vedl k definitivnímu ukončení léčby. V literatuře byly publikovány izolované případy symptomatické bradykardie a hypotenze. 8

Pokles krevního cukru pozorovaný v průběhu klinických studií byl asymptomatický. Několik případů hypoglykemie se souvisejícím hypoglykemickým záchvatem bylo však hlášeno během programu „compassionate use“ a publikováno v literatuře, zejména v případě vynechání jídla při současně probíhajícím onemocnění (viz bod 4.4). Riziko hypoglykemie může zvýšit současná léčba systémovými kortikosteroidy (viz bod 4.5). Hyperkalemie byla hlášena v literatuře u několika málo pacientů s rozsáhlým exulcerovaným hemangiomem (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Toxicita beta-blokátorů navazuje na jejich léčebné účinky:

Srdeční symptomy lehké až středně těžké otravy představuje zpomalená srdeční frekvence a hypotenze. U závažnější otravy se mohou objevit atrioventrikulární blokády, opožďování intraventrikulárního vedení a kongestivní srdeční selhání.

Bronchospasmus se může objevit zejména u pacientů s astmatem.

Může se objevit hypoglykemie a její příznaky (třes, tachykardie) mohou být maskovány jinými klinickými účinky toxicity beta-blokátorů. Propranolol je vysoce rozpustný v tucích a může procházet hematoencefalickou bariérou a způsobovat křeče. Léčba: Pacient musí být připojen k srdečnímu monitoru, je třeba sledovat vitální známky, duševní stav a hladinu glukózy v krvi. Je třeba podávat intravenózně tekutiny k léčbě hypotenze a atropin při bradykardii. Pokud pacient náležitě nereaguje na intravenózně podávané tekutiny, je nutno zvážit podání glukagonu a poté katecholaminů. Bronchospasmus lze léčit isoproterenolem a aminofylinem. Propranolol není dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátory, neselektivní, ATC kód: C07AA05 Mechanismus účinku Potenciální mechanismus účinku propranololu na proliferující infantilní hemangiom popsaný v literatuře může zahrnovat různé mechanismy, které spolu úzce souvisí:

lokální hemodynamický účinek (vazokonstrikce, která je klasickým důsledkem beta-adrenergní blokády a snížení perfuze lézí infantilního hemangiomu);

antiangiogenní účinek (pokles proliferace vaskulárních endoteliálních buněk, snížení neovaskularizace a formování vaskulárních tubulů, snížení vylučování matrixové metaloproteinázy 9);

účinek spouštějící apoptózu kapilárních endoteliálních buněk;

omezení signální dráhy VEGF i bFGF a následně omezení angiogeneze/proliferace.

Farmakodynamické účinky Propranolol je beta-blokátor charakterizovaný třemi farmakologickými vlastnostmi:

absencí kardioselektivní beta-1-lytické aktivity,

antiarytmickým účinkem,

nepřítomností parciální agonistické aktivity (nebo vlastní sympatomimetické aktivity). Klinická účinnost a bezpečnost týkající se pediatrické populace Účinnost propranololu u kojenců (ve věku 5 týdnů až 5 měsíců při zahájení léčby) s proliferujícím infantilním hemangiomem vyžadujícím systémovou léčbu byla doložena ve fázi II/III pivotní randomizované, placebem kontrolované, multicentrické adaptivní studie s podáváním různých dávek s cílem porovnat čtyři režimy podávání propranololu (1 nebo 3 mg/kg/den po dobu 3 nebo 6 měsíců) s placebem (dvojitě zaslepená studie). Léčba byla podávána 456 subjektům (401 z nich užívalo propranolol v dávce 1 nebo 3 mg/kg/den po dobu 3 nebo 6 měsíců; 55 z nich dostávalo placebo), včetně titrační fáze delší než 3 týdny. 70 % pacientů (71,3 % ženského pohlaví; 37 % ve věku 35-90 dní a 63 % ve věku 91-150 dní) mělo cílový hemangiom na hlavě a většina infantilních hemangiomů (89 %) byla lokalizována. Úspěch léčby byl definován jako úplné nebo téměř úplné odléčení cílového hemangiomu, což bylo hodnoceno zaslepenými centralizovanými nezávislými posudky podle fotografií z 24. týdne při absenci předčasného ukončení léčby. Režim podávání 3 mg/kg/den během 6 měsíců (zvolený na konci fáze II studie) dosáhl 60,4% úspěšnost v porovnání s 3,6% úspěšností placeba (hodnota p < 0,0001). U podskupin podle věku (35-90 dní/91150 dní), pohlaví a umístění hemangiomu (hlava/tělo) nebyly identifikovány rozdíly v odpovědi na propranolol. Zlepšení hemangiomu bylo pozorováno po 5 týdnech léčby propranololem u 88 % pacientů. 11,4 % pacientů muselo být po přerušení léčby opětovně léčeno. Z etických důvodů souvisejících s použitím placeba nebyl účinek demonstrován u pacientů s vysoce rizikovým hemangiomem. Doklady o účinnosti propranololu u pacientů s vysoce rizikovým hemangiomem jsou k dispozici v literatuře i ve specifickém programu „compassionate use“ s použitím přípravku HEMANGIOL. Údaje z prospektivních a retrospektivních studií ukázaly, že přibližně 10–20 % pacientů vyžadovalo opětovné zahájení systémové léčby. Při opětovném zahájení léčby byla u většiny pacientů pozorována uspokojivá odezva. Při některých závažných hemangiomech může být potřeba opětovného zahájení léčby větší. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Dospělí Absorpce Propranolol je po perorálním podání téměř úplně absorbován. Prochází však extenzivním first-pass metabolismem v játrech a v průměru pouze 25 % propranololu se dostává do systémové cirkulace. Maximální koncentrace v plazmě nastávají 1 až 4 hodiny po perorálním podání. Podávání potravin bohatých na bílkoviny zvyšuje biologickou dostupnost propranololu o zhruba 50 %, aniž by došlo ke změně času do dosažení maximální koncentrace. Propranolol je substrátem pro intestinální efluxní transportér, P-glykoprotein (P-gp). Studie však naznačují, že P-gp neomezuje dávku pro intestinální absorpci propranololu v rámci obvyklého terapeutického rozpětí dávek. Distribuce Zhruba 90 % cirkulujícího propranololu je vázáno na plazmatické bílkoviny (albumin a kyselý alfa-1 glykoprotein). Distribuční objem propranololu činí zhruba 4 l/kg. Propranolol proniká hematoencefalickou bariérou a placentou a přechází do mateřského mléka. 10

Biotransformace Propranolol je metabolizován třemi primárními cestami: aromatická hydroxylace (hlavně 4-hydroxylace), Ndealkylace následovaná další oxidací vedlejšího řetězce a přímá glukuronidace. Procentní podíly těchto cest na celkovém metabolismu činí 42 %, 41 % a 17 % v uvedeném pořadí, avšak se značnou variabilitou u jednotlivých osob. Čtyři hlavní konečné metabolity jsou propranolol-glukuronid, kyselina naftyl-oxymléčná a kyselina glukuronová, sulfátové konjugáty 4-hydroxypropranololu. Studie in vitro naznačily, že do metabolismu propranololu jsou zapojeny CYP2D6 (aromatická hydroxylace), CYP1A2 (řetězová oxidace) a v menší míře CYP2C19. U zdravých subjektů nebyl pozorován žádný rozdíl mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 stran perorální clearance nebo poločasu eliminace. Eliminace Plazmatický poločas propranololu je 3 až 6 hodin. Méně než 1 % dávky je vylučováno v podobě nezměněné látky močí. Pediatrická populace Farmakokinetika opakovaného podávání přípravku HEMANGIOL v dávce 3 mg/kg/den rozdělené do 2 dávek byla zkoumána u 19 kojenců ve věku 35 až 150 dní při zahájení léčby. Farmakokinetické hodnocení bylo provedeno v ustáleném stavu, po 1 a 3 měsících léčby. V ustáleném stavu byl propranolol rychle absorbován, maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo obvykle 2 hodiny po podání s odpovídající střední hodnotou cca 79 ng/ml bez ohledu na stáří kojence. Průměrná hodnota zjevné perorální clearance činila 2,71 l/h/kg u kojenců ve věku 65 - 120 dní a 3,27 l/h/kg u kojenců ve věku 181 - 240 dní. Po korekci podle tělesné hmotnosti byly primární farmakokinetické parametry pro propranolol (např. plazmatická clearance) určené u kojenců podobné hodnotám zjištěným u dospělých, publikovaným v literatuře. Byl kvantifikován metabolit 4-hydroxypropranololu a jeho expozice v plazmě činí méně než 7 % expozice mateřské látky. Během této farmakokinetické studie, do níž byli zařazeni kojenci s hemangiomy ohrožujícími funkci, hemangiomy v určitých anatomických lokalitách, kde často zanechávají trvalé jizvy nebo deformity, velkými obličejovými hemangiomy, menšími hemangiomy na exponovaných místech, závažnými exulcerovanými hemangiomy a stopkatými hemangiomy, byla účinnost rovněž zkoumána jako druhotné hodnotící kritérium. Léčba propranololem vedla k rychlému zlepšení (během 7-14 dnů) u všech pacientů a odléčení cílového hemangiomu bylo pozorováno u 36,4 % pacientů do 3 měsíců. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Propranolol je po podání akutní dávky u zvířat považován za mírně toxické léčivo s perorální LD50 cca 600 mg/kg. Hlavní účinky hlášené po opakovaném podání propranololu dospělým a juvenilním potkanům byly přechodné snížení tělesné hmotnosti a přírůstku tělesné hmotnosti spojené s přechodným snížením hmotnosti orgánů. Tyto účinky byly po ukončení léčby zcela reverzibilní. Ve studiích výživového podávání, v němž byl myším a potkanům podáván propranolol-hydrochlorid až po dobu 18 měsíců v dávkách až 150 mg/kg/den, nebyla v souvislosti s podáváním této léčivé látky zaznamenána žádná tumorigeneze. Přestože byly některé údaje dvojznačné, lze na základě veškerých dostupných údajů in vitro a in vivo dospět k závěru, že propranolol nemá genotoxický potenciál. Propranolol podávaný do dělohy dospělých potkaních samic je silný protiimplantační činitel v dávce ≥ 4 mg na jedno zvíře, přičemž tyto účinky jsou reverzibilní. Opakované podávání propranololu dospělým potkaním samcům ve vysokých dávkách (≥ 7,5 mg/kg) vyvolávalo histopatologické léze varlat, nadvarlat a semenných váčků, pokles motility spermií, koncentrace buněk spermií, hladiny testosteronu v plazmě a značné zvýšení výskytu abnormalit hlaviček a bičíků spermií. Tyto účinky po ukončení léčby obecně zcela vymizely. Podobné výsledky byly získány po intratestikulárním podávání a při použití modelů in vitro. Avšak při studii 11

prováděné na juvenilních zvířatech po celou dobu vývoje odpovídající kojeneckému věku, dětství a dospívání nebyl zjištěn žádný účinek na samčí a samičí fertilitu (viz bod 4.6). Potenciální účinky propranololu na vývoj juvenilních potkanů byly posouzeny po každodenním perorálním podávání od 4. dne po narození (PND 4) do PND 21 v dávkách 0, 10, 20 nebo 40 mg/kg/den. Mortalita s neznámým (i když nepravděpodobným) vztahem k léčbě byla pozorována při dávce 40 mg/kg/den, což vedlo ke stanovení celkového NOAEL pro juvenilní toxicitu 20 mg/kg/den. Až do nejvyšší dávky 40 mg/kg/den nebyly zjištěny žádné účinky související s propranololem ani toxikologicky významné účinky na reprodukční vývoj, růst a neurologický vývoj, což vede k bezpečnostním limitům 1,2 u samic a 2,9 u samců, na základě průměrné expozice účinkům propranololu při PND 21.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hyetelóza Dihydrát sodné soli sacharinu Jahodové aroma (obsahuje propylenglykol) Vanilkové aroma (obsahuje propylenglykol) Monohydrát kyseliny citrónové Čištěná voda Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Před otevřením: 3 roky. Po prvním otevření: 2 měsíce. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Mezi jednotlivými podáváními uchovávejte lahvičku a stříkačku pro perorální podání v krabičce. 6.5

Druh obalu a obsah balení

120 ml roztoku v lahvičce z hnědého skla třídy III s polyethylenovou vložkou nízké hustoty a dětským bezpečnostním polypropylenovým šroubovacím uzávěrem, dodáváno spolu s 5ml polypropylenovou stříkačkou pro perorální podání s polyethylenovým pístem kalibrovanou v mg (od 1 to 19 mg) propranololové báze. Velikost balení: krabička obsahující 1 lahvičku a 1 stříkačku pro perorální podání. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 12

81500 Lavaur Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/919/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. dubna 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 15. ledna 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu .