Fulvestrant accord 250 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Sp. zn. sukls68437/2020 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fulvestrant Accord 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 50 mg fulvestrantu. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku. Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml) ethanol 96% (500 mg) Benzylalkohol (500 mg) Benzylbenzoát (750 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Fulvestrant Accord je indikován • v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními receptory u postmenopauzálních žen: o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny • v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1). U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělé ženy (včetně starších žen) Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky. Pokud se přípravek Fulvestrant Accord používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o přípravku pro palbociklib. Stránka 1 z 19
Před zahájením léčby kombinací přípravků Fulvestrant Accord a palbociklib a během trvání léčby mají být pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe. Zvláštní skupiny pacientek Porucha funkce ledvin U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly bezpečnost a účinnost prokázány (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant Accord s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost sledovány (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku fulvestrantu u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Data, která jsou dostupná, jsou uvedena v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze učinit doporučení pro dávkování. Způsob podání Fulvestrant Accord má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně po jedné injekci do každé hýždě (musculus gluteus) (1-2 minuty/injekce). Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Accord v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti. Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6) Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant Accord s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Fulvestrant Accord je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat Fulvestrant Accord opatrně při léčbě pacientek s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii. U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly pozorovány v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku Fulvestrant Accord rizikovým pacientkám je třeba na to brát ohled. Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Accord Stránka 2 z 19
v dorsoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8). Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy. Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním. Pokud je přípravek Fulvestrant Accord kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro palbociklib. Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu. Pediatrická populace Fulvestrant Accord se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyly stanoveny bezpečnost a účinnost u této skupiny pacientek (viz bod 5.1). Pomocné látky Ethanol Tento přípravek obsahuje 10 obj % alkoholu (ethanolu), tj. až 500 mg v jedné injekci, což odpovídá dávce 10 ml piva nebo 4 ml vína. Je škodlivý pro alkoholiky. Toto je nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií. Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu v každé předplněné injekční stříkačce po 5 ml, což odpovídá 100 mg/ml. Benzylalkohol může vyvolat alergické reakce. Velké objemy by se měly používat s opatrností a pouze v případě potřeby, zejména u subjektů se zhoršenou funkcí jater nebo ledvin hrozí riziko akumulace a toxicity (metabolická acidóza). Benzylbenzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzylbenzoátu v jedné injekci, což odpovídá 150 mg/ml. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby fulvestrantem a ještě 2 roky po podání poslední dávky. Těhotenství Fulvestrant Accord je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant Accord k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu. Stránka 3 z 19
Kojení V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Accord musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fulvestrant Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Accord však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Monoterapie Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené hodnoty jaterních enzymů (ALT, AST, ALP). V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě analýzy bezpečnostních dat léčebné skupiny fulvestrant 500 mg ve srovnávajících studiích [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany řešitele. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC). Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence Infekce a infestace Časté Infekce močových cest Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížení počtu trombocytůe Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakcee Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté
Anafylaktická reakce
Časté
Anorexiea
Stránka 4 z 19
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae Časté
Žilní tromboembolismus
Gastrointestinalní poruchy
Velmi časté Časté
Nauzea Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté
Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, ALP)a
Časté
Zvýšená hladina bilirubinu a
Méně časté
Selhání jater c,f, hepatitidaf, zvýšená hladina gamma-GTf
Velmi časté Velmi časté Časté
Vyrážkae Bolest kloubů bolestd Bolest zada
Časté
Vaginální krváceníe
Méně časté
Vaginální moniliáza, vaginální krvácení
Velmi časté
Astenieaa, reakce v místě injekceb
Časté
Periferální neuropatiee, ischiase
Méně časté
Krvácení v místě aplikacef, hematom v místě aplikacef, neuralgiec,f
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
a b c
d e f
a
muskuloskeletální
leukorhea,
Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu onemocnění. Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii. Nežádoucí účinek nebyl pozorován v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“. Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON. Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.
Popis vybraných nežádoucích účinků Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON. Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest, byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků. Stránka 5 z 19
Kombinovaná léčba s palbociklibem Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava. Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3. Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,8 měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce. Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517) Třída orgánových systémů Frequency Preferred Terma
Fulvestrant + (N=345) všechny stupně n (%)
Infekce a infestace Velmi časté Infekceb 188 (54,5) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropeniec 290 (84,1) d Leukopenie 207 (60,0) e Anemie 109 (31,6) f Trombocytopenie 88 (25,5) Méně časté Febrilní neutropenie 3 (0,9) Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) Poruchy nervového systému Časté Dysgeusie 27 (7,8) Poruchy oka Časté Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) Suché oko 15 (4,3) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Epistaxe 25 (7,2) Gastrointestinální poruchy
Palbociclib
Fulvestrant + placebo (N=172)
stupeň ≥ 3n (%)
všechny stupně n (%)
19 (5,5)
60 (34,9)
6 (3,5)
240 (69,6) 132 (38,3) 15 (4,3) 10 (2,9)
6 (3,5) 9 (5,2) 24 (14,0) 0
0 1 (0,6) 4 (2,3)
3 (0,9)
0
0
4 (1,2)
18 (10,5)
1 (0,6)
stupeň ≥ 3 n (%)
0
0
6 (3,5)
0
0 0 0
2 (1,2) 3 (1,7) 3 (1,7)
0 0 0
0
4 (2,3)
0
Stránka 6 z 19
Velmi časté Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatitidag 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA h Vyrážka 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Časté Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Časté Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Vyšetření Velmi časté Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Časté Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientů a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1. b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace. c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů. d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů. e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit. f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů. g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida. h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev. Popis vybraných nežádoucích účinků Neutropenie U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4. U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Stránka 7 z 19
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na místě symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz bod 5.3). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny ATC kód: L02BA03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s „down regulací“ proteinu estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání. Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu Monoterapie U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilou nemoc, byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM Proměnná Druh fulvestrant fulvestrant Srovnání mezi skupinami odhadu; Srovnání léčby
500 mg (N=362)
250 mg (N=374)
Stránka 8 z 19
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) Hazard ratio 95% CI phodnota value
PFS
K-M medián V měsících; hazard ratio
Všechny pacientky -AE podskupina (n=423) -AI podskupina (n=313)a OSb K-M medián V měsících; hazard ratio Všechny pacientky -AE podskupina (n=423) -AI podskupina (n=313)a Proměnná Druh odhadu; Srovnání léčby
ORRd
% pacientek s OR; Absolutní rozdíl v %
6,5
5,5
0,80
0,68;0,94
0,006
8,6 5,4
5,8 4,1
0,76 0,85
0,62; 0,94 0,67; 1,08
0,013 0,195
26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
30,6 24,1 Fulvestrant 500 mg (N=362)
23,9 20,8 Fulvestrant 250 mg (N=374)
0,79 0,86
0,63; 0,99 0,67; 1,11
0,038c 0,241c
Všechny 13,8 pacientky -AE podskupina (n=296) 18,1 -AI podskupina (n=205)a 7,3 CBRe % pacientek s CB; Absolutní rozdíl v% Všechny 45,6 pacientky -AE podskupina (n=423) 52,4 -AI podskupina (n=313)a 36,2
Srovnání mezi skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) Absolutní rozdíl 95% CI v %
14,6
-0,8
-5,8; 6,3
19,1 8,3
-1,0 -1,0
-8,2; 9,3 -5,5; 9,8
39,6
6,0
-1,1; 13,3
45,1 32,3
7,3 3,9
-2,2; 16,6 -6,1; 15.2
a
Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné. b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat. c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat. d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg). e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > 24 týdnů. PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen. Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění. Stránka 9 z 19
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR). Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění. Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-ToTreat”)-studie FALCON
Přežití bez progrese Počet událostí PFS (%) PFS poměr rizik (95% CI) a hodnota p PFS medián [měsíce (95% CI)] Počet událostí*
fulvestrant 500 mg (N=230)
anastrozol 1 mg (N=232)
143 (62,2%)
166 (71,6%) HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) 67 (29,1%) 75 (32,3%) HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 88 (44,9%)
OS poměr rizik (95% CI) a hodnota p ORR**
89 (46,1%)
ORR poměr rizik (95% CI) a hodnota p Medián trvání odpovědi(měsíce) CBR CBR poměr rizik (95% CI) a hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 20,0 13,2 180 (78,3%) 172 (74,1%) OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná ** u pacientek s měřitelným onemocněním
Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON
Stránka 10 z 19
Doba od randomizace (měsíce) Treatment
——— Fulvestrant 500 mg (N=230)--------------- Anastrozole 1 mg (N=232)
Počet ohrožených pacientek FUL500
230
187
171
150
124
110
96
81
63
44
24
11
2
0
ANAS1
232
194
162
139
120
102
84
60
45
31
22
10
0
0
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen pozitivní receptor karcinomu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19). Kombinovaná léčba s palbociklibem Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby. Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na Stránka 11 z 19
předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie. Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen. Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS, 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu. Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru. Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5. Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce 5. Příslušné Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, respektive 3. Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”) Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015) fulvestrant a palbociclib fulvestrant a placebo (N=347) (N=174)
Přežití bez progrese Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Poměr rizik (95% CI) 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 a hodnota p Sekundární cílové parametry* OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) Stránka 12 z 19
OR (měřitelná nemoc) [% (95% CI)] DOR (měřitelná nemoc) [měsíce (95% CI)] CBR [% (95% CI)]
*
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
9,2 (7.2; 10,4)
7,4 (3,9; NE)
68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) Počet událostí ( %) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28 (23,6; 34,6) 0,814 (0,644; 1,029) Poměr rizik (95% CI) p=0,0429†* a hodnota p†
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; N = počet pacientů; OR = objektivní odpověď Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST 1.1. * Není statisticky významné. † Jednostranná hodnota p z log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23.října 2015) 100
100
palbociklib+fulvestrant
Čas (měsíc)
Počet pacientek v riziku PAL+FUL 347 PCB+FUL 174
276 112
245 83
215 62
189 51
168 43
137 29
69 15
38 11
4
12
2 1
1
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.
Stránka 13 z 19
Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace „Intent To Treat“) - studie PALOMA3 (podle údajů ze dne 13. dubna 2018)
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
100
palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
6
12
Počet pacientek v riziku PAL+FUL 347 PCB+FUL 174
321 155
286 135
18 247 115
24
30
36
42
48
209 86
165 68
148 57
126 43
17 7
Čas (měsíc)
54
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo. Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”) Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění fulvestrant a fulvestrant a fulvestrant a fulvestrant palbociclib placebo palbociclib placebo (N=206) (N=105) (N=141) (N=69) 35,0 13,3 13,5 14,5 OR [% (95% CI)] (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR*, Medián 3,8 5,4 3,7 3,6 [měsíce (rozmezí)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) *Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru. Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě. Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001). Účinky na endometrium v menopauze Stránka 14 z 19
a
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po přechodu, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria. Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem. Účinky na kosti Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu. Pediatrická populace Fulvestrant Accord není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune Albright Syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo přibližně po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce. Distribuce Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena. Biotransformace Stránka 15 z 19
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450. Eliminace Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů. Zvláštní skupiny pacientek V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo rasu. Porucha funkce ledvin Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu. Porucha funkce jater Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita vysoká intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyly hodnoceny. Pediatrická populace V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune Albright Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita fulvestrantu je nízká. Injekční roztok fulvestrantu i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na ženský reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.
Stránka 16 z 19
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek. Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů). Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po přechodu s pokročilým karcinomem prsu. Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA) Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Ethanol 96% Benzylalkohol Benzyl-benzoát Čištěný ricinový olej 6.2 Inkompatibility Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte a převážejte v chladu (při 2 °C - 8 °C). Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C - 8 °C by měly být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání při teplotách vyšších než 30 °C a nepřekračující 28denní období při průměrné teplotě uchovávání přípravku do 25 °C (ale vyšší než 2 °C - 8 °C). Po teplotních výkyvech by měl být přípravek ihned vrácen do režimu uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a převážejte v chladu Stránka 17 z 19
2 °C - 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno v průběhu celé 2leté doby použitelnosti přípravku Fulvestrant Accord (viz bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C. Uchovávejte předplněnou stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Předplněná injekční stříkačka se skládá z: Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla (třída I) s Luerovým konektorem a víčkem, uzavřená zátkou a pístem, obsahující 250 mg fulvestrantu v 5 ml roztoku. Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky. Přípravek Fulvestrant Accord je dodáván v balení po dvou předplněných stříkačkách na jedno použití. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Instrukce pro použití Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou. Bezpečnostní jehla (BD Safety Glide) je dodána ke stříkačce. POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci přípravku Fulvestrant Accord v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4). Pro každou ze dvou injekčních stříkaček: • •
Opatrně vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z blistru a zkontrolujte, zda není poškozen. Otočte plastovým krytem injekční stříkačky Luer-Lock, abyste odstranili kryt s připojeným pryžovým víčkem (viz obrázek 1).
Obrázek 1
•
Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide). Připojte bezpečnostní jehlu k LuerLock koncovce (viz obrázek 2).
Obrázek 2
• •
Otáčením upevněte jehlu na Luer-Lock koncovku. Otáčejte tak dlouho až pevně dosedne. Vytáhněte kryt jehly směrem dopředu, aby nedošlo k poškození jehly. Stránka 18 z 19
• • • •
Přeneste předplněnou injekční stříkačku na místo aplikace. Odstraňte kryt jehly. Parenterální roztoky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně barvy. Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.
Obrázek 3
•
Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (musculus gluteus). Pro komfort uživatele orientujte úkos jehly směrem k rameni páčky (viz obrázek 3).
Obrázek 4
•
Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný mechanismus (viz obrázek 4).
UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Zaslechnete kliknutí. Vizuálně se přesvědčte, že hrot jehly je zcela zakryt. Likvidace Předplněné stříkačky jsou určeny pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Jakýkoli nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677, Varšava Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 34/241/18-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 6. 2. 2019 10. DATUM REVIZE TEXTU 8. 2. 2021 Stránka 19 z 19