Fentalis 12,5 mcg/h

Sp. zn. sukls1467/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fentalis 12,5 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Fentalis 25 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Fentalis 50 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Fentalis 75 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Fentalis 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fentalis 12,5 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Jedna transdermální náplast (plocha absorpčního povrchu 5,25 cm2) obsahuje 2,89 mg fentanylu, což odpovídá rychlosti uvolňování léčivé látky 12,5* µg/h. * Nejnižší síla může být označena jako 12 µg/h (skutečná dávka však činí 12,5 µg/h) k rozlišení od dávky 125 µg/h, která by mohla být předepsána využitím kombinace více náplastí. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna transdermální náplast obsahuje 2,89 mg čištěného sójového oleje. Fentalis 25 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Jedna transdermální náplast (plocha absorpčního povrchu 10,5 cm2) obsahuje 5,78 mg fentanylu, což odpovídá rychlosti uvolňování léčivé látky 25 g/h. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna transdermální náplast obsahuje 5,78 mg čištěného sójového oleje. Fentalis 50 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Jedna transdermální náplast (plocha absorpčního povrchu 21 cm2) obsahuje -11,56 mg fentanylu, což odpovídá rychlosti uvolňování léčivé látky 50 g/h. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna transdermální náplast obsahuje 11,56 mg čištěného sójového oleje. Fentalis 75 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Jedna transdermální náplast (plocha absorpčního povrchu 31,5 cm2) obsahuje 17,34 mg fentanylu, což odpovídá rychlosti uvolňování léčivé látky 75 g/h. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna transdermální náplast obsahuje 17,34 mg čištěného sójového oleje. Fentalis 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast Jedna transdermální náplast (plocha absorpčního povrchu 42 cm2) obsahuje 23,12 mg fentanylu, což odpovídá rychlosti uvolňování léčivé látky 100 g/h. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna transdermální náplast obsahuje 23,12 mg čištěného sójového oleje. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA 1/20

Transdermální náplast Průhledná, kulatá, podlouhlá transdermální náplast tvořená ochranným filmem (který se odstraní před aplikací náplasti) a dvěma funkčními vrstvami: jedna samolepící vrstva matrice obsahující fentanyl a podkladový film nepropustný pro vodu. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Dospělí Přípravek Fentalis je indikován k tlumení silné chronické bolesti vyžadující dlouhodobé kontinuální podávání opioidních analgetik. Děti Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Dávky fentanylových náplastí je zapotřebí určovat individuálně dle stavu pacienta a v pravidelných intervalech po aplikaci vyhodnocovat účinek. Je nutno používat nejnižší účinnou dávku. Náplasti jsou navrženy tak, že do systémového oběhu uvolňují přibližně 12,5; 25; 50; 75 a 100 mikrogramů fentanylu za hodinu, což ve stejném pořadí odpovídá přibližně 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 a 2,4 miligramů za den. Stanovení počáteční dávky Vhodná počáteční dávka fentanylové náplasti musí být stanovena na základě pacientova současného užívání opioidů. Použití fentanylových náplastí se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům. Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou současná kondice a zdravotní stav pacienta, včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupeň tolerance opioidů. Dospělí Pacienti s tolerancí k opioidům Pro převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na přípravek Fentalis se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12,5 nebo 25 mikrogramů za hodinu s cílem dosáhnout nejnižší vhodné dávky fentanylové náplasti v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie. Opioid-naivní pacienti Obecně platí, že u opioid-naivních pacientů se transdermální cesta podání nedoporučuje. Je vhodné zvážit alternativní cesty podání (perorální, parenterální). Aby se u opioid- naivních pacientů zabránilo předávkování, doporučuje se podávat nízké dávky opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfin, hydromorfon, oxykodon, tramadol a kodein), které je nutno titrovat do dosažení ekvianalgetického dávkování fentanylové náplasti s rychlostí uvolňování 12,5 nebo 25 mikrogramů za hodinu. Potom mohou být pacienti převedeni na přípravek Fentalis. Za okolností, kdy se zahájení léčby perorálními opioidy u opioid-naivních pacientů nepovažuje za možné a má se za to, že fentanylové náplasti jsou jedinou vhodnou možností léčby, lze uvažovat pouze o nejnižší počáteční dávce (tj. 12,5 mikrogramů za hodinu). Za takovýchto okolností je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů existuje možnost vzniku závažné nebo život ohrožující hypoventilace i při použití nejnižší dávky přípravku Fentalis (viz body 4.4 a 4.9).

2/20

Ekvianalgetický přepočet U pacientů v současnosti užívajících opioidní analgetika je nutno počáteční dávku přípravku Fentalis založit na denní dávce předchozího opioidu. Při výpočtu vhodné počáteční dávky přípravku Fentalis postupujte dle následujících kroků. 1. Vypočítejte 24hodinovou dávku (miligram/den) právě užívaného opioidu. 2. Za použití násobících faktorů uvedených v tabulce 1 pro odpovídající cestu podání převeďte toto množství na ekvianalgetickou 24hodinovou perorální dávku morfinu. 3. K odvození dávkování přípravku Fentalis odpovídajícího vypočítané 24hodinové ekvianalgetické dávce morfinu použijte převodní tabulku 2 nebo 3, a to následovně: a. Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují střídání opioidů nebo kteří jsou klinicky méně stabilní (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se přibližně rovná 150:1). b. Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře snášeném režimu podávání opioidů (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se přibližně rovná 100:1). Tabulka 1: Převodní tabulka – násobící faktory k převodu denní dávky předchozího opioidu na ekvianalgetickou 24hodinovu perorální dávku morfinu (miligram/den předchozího opioidu x faktor = ekvianalgetická 24hodinová perorální dávka morfinu) Předchozí opioid

Cesta podání Násobící faktor perorální 1a morfin parenterální 3 sublingvální 75 buprenorfin parenterální 100 perorální 0,15 kodein parenterální 0,23b perorální 0,5 diamorfin parenterální 6b perorální fentanyl parenterální 300 perorální 4 hydromorfon parenterální 20b perorální 1 ketobemidon parenterální 3 perorální 7,5 levorfanol parenterální 15b perorální 1,5 methadon parenterální 3b perorální 1,5 oxykodon parenterální 3 rektální 3 oxymorfon parenterální 30b perorální pethidin parenterální 0,4b perorální 0,4 tapentadol parenterální perorální 0,25 tramadol parenterální 0,3 a Perorální/i.m. účinek morfinu je založen na klinických zkušenostech u pacientů s chronickými bolestmi. b Založeno na jednodávkových studiích, kdy i.m. dávka každé uvedené léčivé látky byla porovnána s morfinem s cílem stanovit relativní účinnost. Perorálními dávkami jsou dávky doporučené při přechodu z parenterální na perorální cestu. 3/20

Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování přípravku Fentalis založené na denní perorální dávce morfinu (u pacientů, kteří potřebují střídání opioidů nebo u klinicky méně stabilních pacientů: převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 150:1) 1 Dávkování přípravku Fentalis (mikrogram za Perorální 24hodinový morfin hodinu) (miligram za den) <90 12,5 90-134 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 1 V klinických studiích bylo jako základ pro převod na fentanyl transdermální náplasti použito toto rozmezí denních dávek perorálního morfinu. Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování přípravku Fentalis založené na denní perorální dávce morfinu (u pacientů na stabilní a dobře snášené léčbě opioidy: převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 100:1) Dávkování přípravku Fentalis (mikrogram za hodinu)

Perorální 24hodinový morfin (miligram za den) ≤ 44 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389

12,5 25 50 75 100 125 150

390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749

175 200 225 250 275 300

Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku přípravku Fentalis není možné dříve než po 24hodinové aplikaci náplasti. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti. Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci úvodní dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku přípravku Fentalis. Titrace dávky a udržovací léčba Náplast přípravku Fentalis se musí měnit každých 72 hodin. 4/20

Dávka se titruje individuálně na základě průměrného denního užívání doplňkových analgetik až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Titraci dávky se obvykle doporučuje provádět zvyšováním o 12,5 mikrogramů za hodinu nebo 25 mikrogramů za hodinu, s přihlédnutím k požadavku suplementární analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den ≈ Fentalis 12,5/25 µg/h) dle intenzity pacientovy bolesti. Po zvýšení dávky může trvat až 6 dní, než pacient dosáhne rovnováhy na nové dávkovací úrovni. Proto musí mít pacient po zvýšení dávky nalepeny náplasti s vyšší dávkou po dobu dvou 72 hodin předtím, než dojde k dalšímu zvýšení dávky. Při dávkách vyšších než 100 mikrogramů za hodinu lze použít více než jednu náplast přípravku Fentalis. Pacienti mohou při „průlomové“ bolesti vyžadovat pravidelné doplňkové dávky krátkodobě působících analgetik. Pokud dávka fentanylové náplasti přesáhne 300 mikrogramů za hodinu, mohou někteří pacienti vyžadovat doplňkové nebo alternativní metody podávání opioidů. Při nedostatečné kontrole bolestí se má zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního onemocnění (viz bod 4.4). Pokud je analgezie nedostačující pouze během první aplikace, lze fentanylovou náplast po 48 hodinách nahradit náplastí se stejnou dávkou nebo lze dávku po 72 hodinách zvýšit. Pokud je třeba náplast nahradit (např. když se odlepí) dříve, než uplyne 72 hodin, musí se na jiné místo kůže aplikovat náplast o stejné síle. To může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím (viz bod 5.2) a pacienta je nutno pečlivě sledovat. Délka a cíle léčby Před zahájením léčby přípravkem Fentalis je třeba se společně s pacientem dohodnout na strategii léčby, včetně délky léčby a jejích cílů a plánu ukončení léčby, v souladu s pokyny pro léčbu bolesti. V průběhu léčby mají být lékař a pacient často v kontaktu, aby bylo možné vyhodnotit, zda je nutné pokračovat v léčbě, zvážit přerušení léčby a v případě potřeby upravit dávkování. Při absenci adekvátní kontroly bolesti je třeba zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního onemocnění (viz bod 4.4) Vysazování fentanylové transdermální náplasti Při nutnosti přerušení aplikace fentanylové náplasti, musí být její náhrada jinými opioidy postupná, počínaje nízkou dávkou, kterou pomalu zvyšujeme. Je tomu tak proto, že koncentrace fentanylu po odstranění fentanylové náplasti klesají postupně. Může trvat 20 či více hodin, než se sérové koncentrace fentanylu sníží o 50 %. Obecně platí, že přerušení analgezie opioidy musí být postupné, aby se zabránilo abstinenčním příznakům (viz bod 4.4 a 4.8). Existují hlášení, že rychlé vysazení opioidních analgetik u pacientů, kteří jsou na opioidech fyzicky závislí, vedlo k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolovaným bolestem. Vysazování má být založeno na individuální dávce, trvání léčby a odpovědi pacienta s ohledem na bolesti a abstinenční příznaky. Pacienti na dlouhodobé léčbě budou možná potřebovat postupnější vysazování. U pacientů, kteří byli léčeni po krátkou dobu, lze zvážit rychlejší schéma snižování dávek. Opioidní abstinenční příznaky jsou u některých pacientů možné po přechodu na jinou látku nebo při úpravě dávky. Tabulky 1, 2 a 3 se smějí používat pouze k převodu z jiných opioidů na přípravek Fentalis, nikoli při přechodu z přípravku Fentalis na jiné způsoby léčby, aby se zamezilo nadhodnocení nové analgetické dávky a potenciálnímu předávkování. Zvláštní populace Starší pacienti Starší pacienty je nutno pečlivě sledovat a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2).

5/20

U opioid-naivních starších pacientů lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12,5 mikrogramů za hodinu fentanylové náplasti. Porucha funkce ledvin a jater Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater musí být pečlivě sledováni a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2). U opioid-naivních pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12,5 mikrogramů za hodinu fentanylové náplasti. Pediatrická populace Dospívající ve věku 16 let a starší Dodržujte dávkování dospělých. Děti a dospívající ve věku 2 až 16 let Fentanylové transdermální náplasti se smí podávat pouze těm pediatrickým pacientům (ve věku 2 až 16 let), kteří snášejí opioidy, kteří již dostávají ekvivalenty nejméně 30 mg perorálního morfinu za den. K převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na fentanylové náplasti se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a doporučeným dávkováním fentanylové náplasti založeném na denní perorální dávce morfinu (Tabulka 4). Tabulka 4: Doporučené dávkování fentanylové náplasti u pediatrických pacientů1 založené na denní perorální dávce morfinu2 Perorální 24hodinový morfin Dávkování přípravku Fentalis (miligram za den) (mikrogram za hodinu) 30-44 12,5 45-134 25 1 Převod na dávkování fentanylové náplasti vyšší než 25 mikrogramů za hodinu je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých (viz Tabulka 2). 2 V klinických studiích byla jako základ pro převod na fentanylové náplasti použita tato rozmezí denních dávek perorálního morfinu. Ve dvou pediatrických studiích byla potřebná dávka fentanylu v transdermální náplasti vypočítána konzervativně: 30 až 44 miligramů perorálního morfinu za den nebo jemu ekvivalentní dávka opioidu byla nahrazena jednou fentanylovou náplastí o síle 12,5 mikrogramů za hodinu. Je nutno poznamenat, že toto převodní schéma pro děti se týká pouze přechodu z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na fentanylové náplasti. Toto převodní schéma se nesmí používat k přechodu z fentanylových náplastí na jiné opioidy, protože by pak mohlo dojít k předávkování. Analgetický účinek první dávky fentanylových náplastí nebude během prvních 24 hodin optimální. Proto by se pacientovi během prvních 12 hodin po přechodu na fentanylové náplasti měla podávat předchozí pravidelná dávka analgetik. V dalších 12 hodinách se tato analgetika musí poskytnout dle klinické potřeby. Nejméně 48 hodin po zahájení léčby fentanylovou náplastí nebo po vzestupné titraci dávky se doporučuje sledování pacienta s ohledem na nežádoucí příhody, které mohou zahrnovat hypoventilaci (viz bod 4.4). Přípravek Fentalis se nesmí používat u dětí mladších než 2 roky, protože jeho bezpečnost a účinnost dosud nebyly stanoveny. Titrace dávky a udržovací dávka u dětí Náplasti přípravku Fentalis se musí měnit každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Dávka se nesmí zvyšovat v intervalech kratších než 72 hodin. Pokud je analgetický účinek fentanylových náplastí nedostačující, musí se 6/20

podat doplňkový morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na dodatečných analgetických potřebách a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout, že se dávka zvýší. Úpravy dávky se provádějí v krocích po 12,5 mikrogramech za hodinu. Způsob podání Přípravek Fentalis je určen k transdermálnímu podání. Fentanylové transdermální náplasti se musí aplikovat na nepodrážděnou a neozářenou kůži na plochý povrch trupu nebo nadloktí. U malých dětí je vhodným místem aplikace horní část zad, čímž se minimalizuje možnost, že si dítě náplast sundá. Ochlupení v místě aplikace (vhodnější je neochlupená oblast) se před aplikací musí ostříhat (nikoli oholit). Pokud místo aplikace fentanylové náplasti vyžaduje před nalepením náplasti očištění, musí se to provést čistou vodou. Mýdla, oleje, mléka nebo jakákoli jiná činidla, která mohou kůži podráždit nebo narušit její charakteristiky, se používat nesmějí. Kůže musí být před nalepením náplasti úplně suchá. Náplasti se musí před použitím zkontrolovat. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli poškozené náplasti se nesmějí používat. Přípravek Fentalis se po vyjmutí z uzavřeného obalu musí ihned aplikovat. K vyjmutí náplasti z ochranného sáčku najděte nastřižený okraj (označený na štítku náplasti šipkou). Sáček u nastřižení přeložte a poté jej opatrně roztrhněte. Sáček dále otevřete podél obou stran, přičemž jej otevíráte jako knihu. Ochranná fólie náplasti je nastřižena. Ohněte náplast uprostřed a oddělte obě části jednu po druhé. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti. Náplast nalepte lehkým tlakem dlaně trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že okraje náplasti jsou řádně přilepeny. Poté si umyjte ruce čistou vodou. Přípravek Fentalis lze mít nalepen nepřetržitě 72 hodin. Novou náplast je po odlepení předchozí transdermální náplasti nutno nalepit na jiné místo kůže. Než se na stejné místo kůže nalepí nová náplast, musí uplynout několik dní. Náplasti mohou občas vykazovat krystalizaci (bílé struktury na okrajích a/nebo na povrchu matrice). Přítomnost krystalů nemá vliv na účinnost. Nedotýkejte se lepivé strany náplasti ani krystalů. 4.3

Kontraindikace

-

-

Hypersenzitivita na léčivou látku, kalafunovou pryskyřici (hydrogenovanou), sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého používání není žádná možnost titrace dávky, a protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci. Závažná respirační deprese.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

-

Pacienti, u kterých došlo k závažným nežádoucím příhodám, musí být po odstranění fentanylové náplasti sledováni nejméně 24 hodin nebo déle, podle klinických příznaků, protože sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a po 20 až 27 hodinách jsou sníženy asi o 50 %. Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že přípravek Fentalis obsahuje léčivou látku v množství, které může mít smrtelné následky, zejména u dětí. Z tohoto důvodu musí být všechny náplasti, jak použité, tak nepoužité, uchovávány mimo dohled a dosah dětí. Vzhledem k rizikům spojeným s náhodným požitím, nesprávným použitím a zneužitím, které zahrnují i smrtelné následky, je nutno pacienty a jejich pečovatele poučit, aby přípravek Fentalis uchovávali na bezpečném a zajištěném místě, které není pro ostatní přístupné. Opioid-naivní a opioidy netolerující stavy

7/20

Používání fentanylových náplastí u opioid-naivních pacientů je spojeno s velmi vzácnými případy výrazného útlumu dechu a/nebo úmrtí, pokud se jedná o opioidní léčbu první volby, zvláště u pacientů s bolestmi nenádorového původu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje i když se při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů použije nejnižší dávka přípravku Fentalis, zvláště u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Sklon k rozvoji tolerance se u jednotlivců výrazně liší. Doporučuje se, aby byly fentanylové náplasti používány u pacientů, u kterých se prokázalo, že opioidy snášejí (viz bod 4.2). Respirační deprese U některých pacientů může při používání fentanylových náplastí dojít k výraznému útlumu dechu; pacienti musí být s ohledem na tento účinek sledováni. Dechová deprese může přetrvávat i po odstranění fentanylové náplasti. Incidence útlumu dechu se zvyšuje se zvyšující se dávkou fentanylové náplasti (viz bod 4.9). Opioidy mohou vyvolávat poruchy dýchání související se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxie související se spánkem. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, kteří mají CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů. Riziko plynoucí ze souběžného užívání s látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS), včetně sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzná léčiva, alkoholu a narkotik tlumících CNS Současné užívání transdermálních náplastí fentanylu a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzná léčiva, alkohol a narkotika tlumící CNS, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat transdermální náplast fentanyl souběžně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby. Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5). Chronická plicní nemoc U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní nemocí mohou fentanylové náplasti vyvolat závažnější nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snížit dechovou pohotovost a zvýšit odpor v dýchacích cestách. Účinky dlouhodobé léčby a tolerance U všech pacientů se po opakovaném podání opioidů může vyvinout tolerance k analgetickým účinkům, hyperalgezie, fyzická a psychická závislost, zatímco u některých nežádoucích účinků, jako je zácpa vyvolaná opioidy, se vyvine neúplná tolerance. Zejména u pacientů s chronickou bolestí nenádorového původu bylo zaznamenáno, že u kontinuální dlouhodobé léčby opioidy nemusí dojít k významnému zmírnění intenzity bolesti. V průběhu léčby mají být lékař a pacient často v kontaktu, aby bylo možné vyhodnotit, zda je nutné pokračovat v léčbě (viz bod 4.2). Pokud se dojde k rozhodnutí, že pokračování léčby nemá žádný přínos, je nutno dávku snižovat postupně, aby se zamezilo vzniku abstinenčních příznaků. U pacienta fyzicky závislého na opioidech nevysazujte fentanylové náplasti náhle. Při náhlém ukončení léčby nebo snížení dávky se mohou objevit abstinenční příznaky. Byly hlášeny případy, kdy rychlé vysazování fentanylových náplastí u pacienta s fyzickou závislostí na opioidech může vést k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolované bolesti (viz bod 4.2 a bod 4.8). Pokud pacient léčbu již nepotřebuje, je vhodné dávku snižovat postupně, aby se minimalizovaly abstinenční příznaky. Vysazování z vysokých dávek může trvat týdny až měsíce. Abstinenční syndrom z vysazování opioidů se vyznačuje některými nebo všemi následujícími příznaky: neklid, slzení, rinorea, zívání, pocení, zimnice, myalgie, mydriáza a palpitace. Mohou se rovněž rozvinout další příznaky, včetně podrážděnosti, agitovanosti, úzkosti, hyperkineze, třesu, 8/20

slabosti, nespavosti, nechutenství, křečí v břiše, nauzey, zvracení, průjmu, zvýšeného krevního tlaku, zrychleného dýchání nebo zrychleného tepu. Porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost) Opakované používání přípravku Fentalis může vést k poruše z užívání opioidů (opioid use disorder, OUD). Vyšší dávka a delší trvání léčby opioidy může riziko vzniku OUD zvýšit. Zneužívání nebo úmyslné nesprávné použití přípravku Fentalis může způsobit předávkování a/nebo úmrtí. U pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci) zahrnující poruchy ze zneužívání návykové látky (včetně onemocnění z užívání alkoholu), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými poruchami duševního zdraví v osobní anamnéze. (např. deprese, úzkost a poruchy osobnosti) je zvýšené riziko vývoje OUD. Před zahájením léčby přípravkem Fentalis a během léčby je třeba se s pacientem dohodnout na cílech léčby a plánu ukončení léčby (viz bod 4.2). Před léčbou a v jejím průběhu má být pacient rovněž informován o rizicích a známkách OUD. Pokud se tyto známky objeví, pacienti mají být poučeni, že se musí obrátit na svého lékaře. U pacientů léčených opioidy mají být sledovány známky OUD, jako je jednání s cílem získat tento lék (např. příliš časté žádosti o opakované předepsání), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem. To se týká i kontroly souběžně podávaných opioidů a psychoaktivních léků (jako jsou benzodiazepiny). U pacientů se známkami a příznaky OUD se má zvážit konzultace se specialistou na léčbu závislosti. Pokud se má opioid vysadit, viz bod 4.4. Nemoci centrálního nervového systému včetně zvýšeného nitrolebního tlaku U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na nitrolební účinky retence CO2, jako jsou pacienti s prokázaným zvýšením nitrolebního tlaku, narušeným vědomím nebo kómatem, se fentanylové náplasti musí používat s opatrností. Fentanylové náplasti se musí používat s opatrností u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční choroba Fentanyl může navodit bradykardii, a proto se pacientům s bradyarytmiemi musí podávat s opatrností. Hypotenze Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolemií. Základní, symptomatická hypotenze a/nebo hypovolémie se musí před zahájením léčby fentanylovými transdermálními náplastmi upravit. Porucha funkce jater Jelikož se fentanyl metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech, mohla by porucha funkce jater zpozdit jeho eliminaci. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni fentanylovými náplastmi, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka fentanylové náplasti musí snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin I když se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin mohla eliminaci fentanylu ovlivnit klinicky významnou měrou, doporučuje se opatrnost, protože farmakokinetika fentanylu nebyla u této populace pacientů hodnocena (viz bod 5.2). O léčbě lze uvažovat pouze, když přínosy převáží nad riziky. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni fentanylovými náplastmi, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka musí snížit. Na pacienty s poruchou funkce ledvin opioidy dosud neléčené se vztahují další omezení (viz bod 4.2). Horečka/aplikace vnějšího tepla Při zvýšení teploty kůže se mohou koncentrace fentanylu zvýšit (viz bod 5.2). Proto musí být pacienti s horečkou sledováni s ohledem na nežádoucí účinky opioidů a v případě potřeby je nutno dávku fentanylové náplasti upravit. Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu ze systému v závislosti na teplotě, což může případně vést k předávkování a úmrtí. 9/20

Všechny pacienty je nutno poučit, aby místo aplikace fentanylové náplasti nevystavovali vnějším zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele. Serotoninový syndrom Pokud se fentanylová transdermální náplast podává současně s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy, doporučuje se opatrnost. Při současném podávání serotonergních léčivých látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a s léčivými látkami, které narušují metabolizaci serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy [IMAO]), může dojít k rozvoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. K tomu může dojít i při doporučené dávce (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, labilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, nekoordinovanost pohybů, rigiditu) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzeu, zvracení, průjem). Při podezření na serotoninový syndrom se musí léčba přípravkem Fentalis vysadit. Interakce s jinými léčivými přípravky Inhibitory CYP3A4 Současné podávání fentanylových náplastí s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Proto se současné používání přípravku Fentalis a inhibitorů CYP3A4 nedoporučuje, ledaže by přínosy převažovaly nad zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Obecně platí, že pacient musí po ukončení léčby inhibitorem CYP3A4 vyčkat 2 dny, než si aplikuje první náplast přípravku Fentalis. Trvání inhibice se nicméně liší u některých inhibitorů CYP3A4 s dlouhým biologickým poločasem, jako je amiodaron, nebo u časově dependentních inhibitorů, jako je erythromycin, idelalisib, nikardipin a ritonavir, může být toto období delší. Proto se před aplikací první náplasti přípravku Fentalis musí v informaci o přípravku, který je inhibitorem CYP3A4, vyhledat biologický poločas léčivé látky a trvání inhibičního účinku. Pacient, který je léčen fentanylovou náplastí, musí po odstranění poslední náplasti vyčkat nejméně 1 týden, než zahájí léčbu inhibitorem CYP3A4. Pokud se současnému používání fentanylové náplasti s inhibitorem CYP3A4 nelze vyhnout, je nutné pečlivé sledování s ohledem na známky nebo příznaky zesíleného nebo prodlouženého terapeutického účinku a nežádoucích účinků fentanylu (zejména útlumu dechu), přičemž dávkování fentanylové náplasti se musí podle nezbytnosti snížit nebo přerušit (viz bod 4.5). Náhodná expozice přenosem náplasti Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (především dítěte), ale sdílí lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může u osoby náplast nepoužívající vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, musí být náplast okamžitě odstraněna (viz bod 4.9). Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivé látce citlivější než mladší pacienti. Dostávají-li starší pacienti fentanylové náplasti, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2). Gastrointestinální trakt

10/20

Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu. Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za konstipační účinky fentanylu. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy, přičemž v některých případech je možné zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu přípravkem Fentalis ukončit. Pacienti s myastenií gravis Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myastenií gravis je nutná opatrnost. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pediatrická populace Přípravek Fentalis se pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy podávat nesmí (viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použité fentanylové transdermální náplasti. Fentanylové transdermální náplasti nebyly studovány u dětí do 2 let. Přípravek Fentalis by měl být podáván pouze dětem ve věku 2 let nebo starším, které opioidy snášejí (viz bod 4.2). Při ochraně proti náhodnému požití dětmi buďte při volbě místa aplikace fentanylové náplasti opatrný(á) (viz body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledujte, zda náplast těsně přiléhá. Opioidy navozená hyperalgezie Opioidy navozená hyperalgezie (OIH) je paradoxní odpověď na opioid, u které dochází ke zvýšenému čití bolesti navzdory stabilní nebo zvýšené expozici opioidu. Liší se od tolerance, kdy jsou k dosažení stejného analgetického účinku nebo léčbě recidivující bolesti potřebné vyšší dávky opioidu. OIH se může projevovat zvýšenou úrovní bolestí, generalizovanějšími bolestmi (tj. méně fokálními) nebo bolestmi při obyčejných (tj. nebolestivých) stimulech (allodynie) bez průkazu progrese onemocnění. Při podezření na OIH se má dávka opioidu pokud možno snížit nebo vysadit. Endokrinní účinky Opioidy, jako je fentanyl, mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo -gonadální osy, zejména po dlouhodobém užívání. Některé změny, které lze pozorovat, zahrnují zvýšení sérového prolaktinu a snížení plazmatického kortizolu a testosteronu. Tyto hormonální změny se mohou projevit jako klinické známky a příznaky. Při podezření na endokrinní účinek, jako je hyperprolaktinemie nebo adrenální insuficience, se doporučuje provést příslušná laboratorní vyšetření a zvážit ukončení léčby přípravkem Fentalis. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou Léčivé přípravky působící na CNS, látky tlumící centrální nervový systém, včetně alkoholu a omamných látek Současným užíváním fentanylových transdermálních náplastí s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém (včetně benzodiazepinů a jiných sedativ/hypnotik, opioidů, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, sedativních antihistaminik, alkoholu a narkotik tlumících CNS), myorelaxancií a gabapentinoidů (gabapentin a pregabalin) může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo úmrtí. Souběžné předepisování látek tlumících CNS a fentanylových náplastí je vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. Proto použití kteréhokoli z těchto léčivých přípravků současně s přípravkem Fentalis vyžaduje pečlivé monitorování a sledování. Dávkování a délka souběžného užívání musí být omezena (viz bod 4.4).

11/20

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití fentanylových transdermálních náplastí u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO, se nedoporučuje. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotonergních účinků. Proto se přípravek Fentalis nesmí používat ještě 14 dní po ukončení léčby IMAO. Serotonergní léčivé přípravky Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav. Souběžné používání vyžaduje opatrnost. Pacienta je nutno pečlivě sledovat, zejména během zahájení léčby a úpravy dávky (viz bod 4.4). Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz též bod 4.4). Interakce související s farmakokinetikou Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) Fentanyl, což je léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně prostřednictvím CYP3A4. Současné používání fentanylových náplastí s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Předpokládá se, že rozsah interakce se silnými inhibitory CYP3A4 je větší, než se slabými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4. Po současném podání inhibitorů CYP3A4 s transdermálním fentanylem byly hlášeny případy závažné dechové deprese, včetně smrtelného případu po současném podání se středně silným inhibitorem CYP3A4. Současné užití inhibitorů CYP3A4 a přípravku Fentalis se nedoporučuje, ledaže by pacient byl pečlivě sledován (viz bod 4.4). Příklady léčivých látek, které mohou koncentrace fentanylu zvýšit, zahrnují: amiodaron, cimetidin, klarithromycin, diltiazem, erythromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil a vorikonazol (tento výčet není vyčerpávající). Po současném podání slabých, středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 s krátkodobým intravenózním podáním fentanylu byly poklesy clearance fentanylu obecně ≤25 %, nicméně u ritonaviru (silný inhibitor CYP3A4) poklesla clearance fentanylu v průměru o 67 %. Rozsah interakcí inhibitorů CYP3A4 s dlouhodobým transdermálním podáváním fentanylu není znám, může však být větší, než při krátkodobém intravenózním podání. Induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) Současné používání transdermálního fentanylu s induktory CYP3A4 může vést k poklesu plasmatických koncentrací fentanylu a k oslabení terapeutického účinku. Při současném používání induktorů CYP3A4 a přípravku Fentalis se doporučuje opatrnost. Dávku přípravku Fentalis může být potřeba zvýšit nebo může být potřeba přejít na jinou analgetickou léčivou látku. Při předpokládaném ukončení současné léčby induktorem CYP3A4 je nutné snížení dávky fentanylu a pečlivé sledování. Účinky induktoru klesají postupně a mohou vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak, terapeutické, tak nežádoucí účinky a může to vyvolat závažnou dechovou depresi. V pečlivém sledování je nutno pokračovat do dosažení stabilního účinku léčiva. Příklady léčivých látek, které mohou plasmatické koncentrace fentanylu snížit, zahrnují: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a rifampicin (tento výčet není vyčerpávající). Pediatrická populace 12/20

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství O používání fentanylových transdermálních náplastí u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo, i když bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum u lidských těhotenství prostupuje placentou. U novorozenců a kojenců, jejichž matky chronicky v těhotenství používaly fentanylové transdermální náplasti, byl hlášen novorozenecký abstinenční syndrom. Přípravek Fentalis se v těhotenství nemá používat, pokud to není nezbytné. Používání přípravku Fentalis během porodu se nedoporučuje, protože se nesmí používat k léčbě akutních ani pooperačních bolestí (viz bod 4.3). Navíc, protože fentanyl prostupuje placentou, mohlo by použití přípravku Fentalis během porodu vést k útlumu dechu novorozence. Kojení Fentanyl se vylučuje do lidského mléka a může u kojence vyvolat sedaci/útlum dechu. Proto je nutno kojení během léčby přípravkem Fentalis a nejméně 72 hodin po odstranění náplasti přerušit. Fertilita O účincích fentanylu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Jisté studie na potkanech při dávkách toxických pro matku odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu embryí (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fentanylové transdermální náplasti mohou zhoršit duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k výkonu potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Bezpečnost fentanylových transdermálních náplastí byla hodnocena u 1565 dospělých a 289 pediatrických subjektů, které se účastnily 11 klinických studií (1 dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná; 7 otevřených, aktivním komparátorem kontrolovaných; 3 otevřené, nekontrolované), kde se přípravek používal ke zvládání chronických maligních nebo nemaligních bolestí. Tyto subjekty dostaly nejméně jednu dávku fentanylové náplasti a poskytly bezpečnostní údaje. Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto klinických studií, byly nejčastěji hlášenými (tj. ≥10% incidence) nežádoucími účinky: nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,0 %), točení hlavy (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %). Nežádoucí účinky hlášené při používání fentanylových náplastí v těchto klinických studiích, včetně výše uvedených nežádoucích účinků, a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny dále v tabulce 5. Pro vyjádření frekvence výskytu je použito následující pravidlo: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných klinických údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé frekvenci výskytu uvedeny podle třídy orgánových systémů a podle klesající závažnosti. Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů Třída orgánových Frekvence výskytu systémů Velmi časté Časté Méně časté Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

13/20

Vzácné

Není známo Anafylaktic ký šok, anafylaktick

á reakce, anafylaktoi dní reakce Androgenní deficit

Edokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Anorexie

Insomnie, deprese, Agitovanost, Delirium, úzkost, stav dezorientovanost, závislost zmatenosti, euforická nálada halucinace Poruchy nervového Somnolence, Třes, parestezie Hypestezie, křeče systému závratě, bolest (včetně klonických hlavy křečí a křečí typu grand mal), amnézie, snížená úroveň vědomí, ztráta vědomí Poruchy oka Rozmazané vidění Mióza Poruchy ucha a Vertigo labyrintu Srdeční poruchy Palpitace, Bradykardie, tachykardie cyanóza Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze Respirační, hrudní a Dušnost Útlum dechu, Apnoe, Bradypnoe mediastinální dechová tíseň hypoventilace poruchy Gastrointestinální Nauzea, Průjem, sucho v Ileus, dysfagie Subileus poruchy zvracení, ústech, bolest zácpa břicha, bolest nadbřišku, dyspepsie Poruchy kůže a Hyperhidróza, Ekzém, alergická podkožní tkáně svědění, vyrážka, dermatitida, erytém porucha kůže, dermatitida, kontaktní dermatitida Poruchy svalové a Svalové spasmy Svalové záškuby kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a Retence moči močových cest Poruchy Erektilní dysfunkce, reprodukčního sexuální dysfunkce systému a prsu Celkové poruchy a Únava, periferní Reakce v místě Dermatitida v Léková reakce v místě edém, slabost, aplikace, místě aplikace, tolerance aplikace malátnost, pocit onemocnění ekzém v místě chladu podobné chřipce, aplikace pocit změn tělesné teploty, hypersenzitivita v místě aplikace, 14/20

abstinenční syndrom, pyrexie* * Přiřazená frekvence (méně časté) je založena na analýzách incidence zahrnujících pouze studie u dospělých a pediatrických subjektů s bolestmi nenádorového původu. Pediatrická populace Bezpečnost fentanylových transdermálních náplastí byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (<18 let), kteří se účastnili 3 klinických studií léčby chronických nebo trvalých bolestí maligního nebo nemaligního původu. Tito pacienti dostali nejméně jednu dávku fentanylové náplasti a poskytli údaje o bezpečnosti (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených fentanylovými náplastmi byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. U pediatrické populace nebylo zjištěno žádné riziko přesahující očekávané riziko spojené s používáním opioidů k úlevě od bolestí souvisejících se závažným onemocněním, přičemž se zdá, že neexistuje žádné riziko specifické pro děti, které by bylo spojeno s používáním fentanylových náplastí u dětí mladších 2 let, pokud se používá podle pokynů. Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických pacientů, nejčastěji hlášenými (tj. ≥10 % incidence) nežádoucími účinky bylo zvracení (33,9 %), nauzea (23,5 %), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %). Tolerance Při opakovaném použití se může vyvinout tolerance. Závislost na léku Opakované používání přípravku Fentalis může vést k závislosti na léku, a to i při terapeutických dávkách. Riziko závislosti na léku se může lišit v závislosti na individuálních rizikových faktorech pacienta, dávce a délce léčby opioidy (viz bod 4.4). Opioidní abstinenční příznaky U některých pacientů jsou po převodu z předchozí opioidní analgetické léčby na fentanylové náplasti nebo při náhlém ukončení léčby možné opioidní abstinenční příznaky (jako je nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) (viz body 4.2 a 4.4). Novorozenecký abstinenční syndrom Existují velmi vzácná hlášení u novorozenců, u kterých se vyskytl novorozenecký abstinenční syndrom, pokud jejich matky během těhotenství chronicky používaly fentanylové náplasti (viz bod 4.6). Serotoninový syndrom Pokud se fentanyl podával současně se silně serotonergními léčivy, byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz body 4.4. a 4.5). Pomoc né látky Ve velmi vzácných případech může alergické reakce vyvolat čištěný sojový olej Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 15/20

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9

Předávkování

Příznaky a známky Projevy předávkování fentanylem spočívají v rozšíření jeho farmakologických účinků, přičemž nejzávažnějším je respirační deprese. Při předávkování fentanylem byla rovněž pozorována toxická leukoencefalopatie. Léčba Při léčbě respirační deprese zahrnují okamžitá protiopatření odstranění fentanylové náplasti a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Po těchto krocích může následovat podání specifického opioidního antagonisty, jako je naloxon. Respirační deprese po předávkování může trvat déle, než je doba působení účinku opioidního antagonisty. Interval mezi i.v. dávkami antagonisty je nutno volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti; může být potřebné opakované podání nebo kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku může vést k nástupu bolesti a uvolnění katecholaminů. Pokud to klinický stav vyžaduje, je nutno nastavit a udržovat průchodné dýchací cesty, případně pomocí orofaryngeální nebo endotracheální trubice, a podávat kyslík a podle potřeby zavést podpůrné nebo kontrolované dýchání. Je nutno udržovat odpovídající tělesnou teplotu a příjem tekutin. Pokud dojde k závažné nebo přetrvávající hypotenzi, je nutno uvažovat o hypovolémii, přičemž tento stav lze zvládnout pomocí vhodné parenterální aplikace tekutin. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), deriváty fenylpiperidinu, ATC kód: N02AB03 Mechanismus účinku Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho hlavními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Pediatrická populace Bezpečnost fentanylových náplastí byla hodnocena ve 3 otevřených studiích u 289 pediatrických subjektů s chronickými bolestmi, ve věku 2 až 17 let, včetně. Osmdesát dětí bylo ve věku 2 až 6 let, včetně. Z 289 subjektů zařazených do těchto 3 studií 110 zahájilo léčbu fentanylovými náplastmi dávkováním 12,5 mikrogramů za hodinu. Z těchto 110 subjektů 23 (20,9 %) předtím dostávalo <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 66 (60,0 %) dostávalo 30 až 44 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 12 (10,9 %) dostávalo nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (u 9 [8,2 %] subjektů nejsou údaje k dispozici). U zbývajících 179 subjektů bylo použito zahajovací dávkování 25 mikrogramů za hodinu a vyšší, z nichž 174 (97,2 %) bylo léčeno dávkami opioidů nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den. U zbývajících 5 subjektů se zahajovací dávkou nejméně 25 µg/h, jejichž předchozí dávky opioidů byly <45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 1 (0,6 %) předtím dostával <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 4 (2,2 %) dostávaly 30 až 44 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (viz bod 4.8). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce 16/20

Přípravek Fentalis poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální systémovou dodávku fentanylu. Po aplikaci fentanylové transdermální náplasti absorbuje kůže pod systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující mezi systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po aplikaci transdermální náplasti je 92 %. Po první aplikaci přípravku Fentalis se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita plasmatických koncentrací. Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí 0 až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci. Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4). Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace fentanylové náplasti během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC fentanylu 2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %. Distribuce Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až 10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a tuku a pomalu se uvolňuje do krve. Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka. Biotransformace Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu. Eliminace Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do 27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním podání. Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu. Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 % dávky do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí jako nezměněná léčivá látka. Linearita/nelinearita

17/20

Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti přípravku Fentalis. Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky. Zvláštní populace Starší pacienti Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s fentanylovými náplastmi se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka přípravku Fentalis musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou a simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu AUC přibližně 3,72krát větší. Pediatrická populace Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně 80 % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až 16 let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

18/20

Standardní studie reprodukční a vývojové toxicity byly provedeny za využití parenterálního podání fentanylu. Ve studii provedené na potkanech fentanyl samčí fertilitu neovlivňoval. Některé studie se samicemi potkanů odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou embryonální mortalitu. Účinky na embryo nastaly v důsledku toxicity pro matku a nikoli v důsledku přímého vlivu látky na vyvíjející se embryo. Ve studiích na dvou druzích (potkani a králíci) nebyly žádné náznaky teratogenních účinků. Ve studii pre- a postnatálního vývoje byla při dávkách, které lehce snižovaly hmotnost matek, míra přežití u potomstva významně snížena. Tento účinek může být důsledkem buď zhoršené mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na somatický vývoj a chování potomstva pozorovány nebyly. Testování mutagenity na bakteriích a u hlodavců dalo negativní výsledky. Fentanyl indukoval mutagenní účinky v savčích buňkách in vitro, srovnatelné s jinými opioidními analgetiky. Mutagenní riziko se při používání terapeutických dávek nezdá pravděpodobné, protože účinky se projevily pouze při vysokých koncentracích. Studie karcinogenity (denní subkutánní injekce fentanyl hydrochloridu po dobu dvou let potkanům kmene Sprague Dawley) nevedla k žádným zjištěním, která by ukazovala na onkogenní potenciál. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Ochranná fólie: silikonizovaná pegoterátová fólie Samolepící vrstva obsahující léčivou látku: hydrogenovaná kalafuna, adhezivní akrylátový kopolymer 387-4098, čištěný sojový olej Krycí voděodolná fólie: pegoterátová fólie Inkoust k potisku 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte přípravek v původním obalu. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Transdermální náplasti jsou jednotlivě zabaleny v sáčcích - papír/ PE/Al/PE. Balení obsahující 3, 5, 7, 10, 14, 16 a 20 transdermálních náplastí. Balení pro nemocnice s 5 transdermálními náplastmi. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny k likvidaci: Použité náplasti je nutné přeložit tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a poté je nezbytné je bezpečně zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

19/20

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Fentalis 12,5 mikrogramů/hodinu transdermální náplast: 65/417/07-C Fentalis 25 mikrogramů/hodinu transdermální náplast: 65/418/07-C Fentalis 50 mikrogramů/hodinu transdermální náplast: 65/419/07-C Fentalis 75 mikrogramů/hodinu transdermální náplast: 65/420/07-C Fentalis 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast: 65/421/07-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 7. 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 22. 7. 2011 10.

DATUM REVIZE TEXTU

19. 11. 2025

20/20