Diphereline s.r. 11,25 mg

sp.zn. sukls268274/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

DIPHERELINE S.R. 11,25 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 11,25 mg triptorelinu (jako triptorelin-embonát). Po rekonstituci ve 2 ml rozpouštědla obsahuje 1 ml suspenze 5,625 mg triptorelinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním Tříměsíční forma s prodlouženým uvolňováním (pro intramuskulární nebo subkutánní podání). Popis přípravku: Prášek: téměř bílé lyofilizované mikročástice Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Karcinom prostaty − Léčba lokálně pokročilého nebo metastatického, hormon-dependentního karcinomu prostaty − Léčba vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého hormon-dependentního karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií. Viz bod 5.1 Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stadium I až IV) Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz bod 4.8). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Pubertas praecox centralis Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců. 4.2

Dávkování a způsob podání

Karcinom prostaty Jedna intramuskulární nebo subkutánní injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Při použití u vysoce rizikového lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty jako doprovodné léčby k radiační terapii a po radiační terapii klinické údaje ukázaly, že radioterapie následovaná dlouhodobou androgenní deprivací je vhodnější než radioterapie následovaná krátkodobou androgenní deprivací. Viz bod 5.1. Délka léčby 1/16

androgenní deprivací doporučovaná lékařskými postupy pro pacienty s vysoce rizikovým lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčené radioterapií je 2-3 roky. U pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty bez chirurgické kastrace, kteří jsou léčeni triptorelinem a jsou současně vhodní pro léčbu inhibitory biosyntézy androgenů, je třeba v léčbě triptorelinem pokračovat. Endometrióza Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Léčba musí být zahájena během prvních pěti dnů menstruačního cyklu. Trvání léčby: závisí na počáteční závažnosti endometriózy a na klinických změnách (funkčních a anatomických) během léčby. V zásadě by endometrióza měla být léčena alespoň 3 měsíce a nejdéle 6 měsíců. Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kúru triptorelinem či jiným GnRH analogem. U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání přídatné léčby (add-back therapy ABT - estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy. Proto, pokud je to vhodné, ABT má být podávána současně s analogem GnRH s přihlédnutím k rizikům a přínosům jednotlivých terapií. Pubertas praecox centralis Léčba dětí triptorelinem má probíhat pod povšechnou kontrolou dětského endokrinologa. Dávkování: jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Léčba má být ukončena zhruba ve věku fyziologické puberty u chlapců a dívek a nemá se pokračovat u dívek s kostním věkem více než 12 - 13 let. U chlapců jsou k dispozici omezená data týkající se optimální doby k ukončení léčby na základě kostního věku, avšak doporučuje se ukončit léčbu u chlapců s kostním věkem 13 – 14 let. Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutné upravovat dávku. Opatření, která musí být přijata před zacházením s přípravkem nebo před jeho podáním Stejně jako u jiných přípravků podávaných injekčně se má místo injekce pravidelně střídat. Jelikož je Diphereline S.R. 11,25 mg suspenze mikrogranulí, je třeba se striktně vyvarovat nechtěné intravaskulární aplikaci. Upozornění: forma s prodlouženým uvolňováním musí být injikována přesně podle návodu. Jakákoli neúplná injekce, vedoucí ke ztrátě objemu většího, než zůstává běžně v injekční stříkačce, musí být zaznamenána. Diphereline S.R. 11,25 mg se musí podávat pod dohledem lékaře. Přípravek Diphereline S.R. 11,25 mg nesmí být podán intravaskulárně. Subkutánní podání nebylo studováno u žen a dětí. Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a období kojení. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití agonistů GnRH může způsobit snížení kostní minerální denzity. Předběžná data u mužů naznačují, že použití bifosfonátů v kombinaci s agonisty GnRH mohou snížit ztrátu kostních minerálů. Zvláštní pozornosti je třeba 2/16

u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro osteoporózu (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulziva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice). Vzácně může léčba agonisty GnRH odhalit přítomnost dříve nezjištěného adenomu hypofýzy z gonadotropních buněk. U těchto pacientů se může vyskytnout pituitární apoplexie, charakterizovaná náhlou bolestí hlavy, zvracením, poruchou zraku a oftalmoplegií. U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. Pacienti se známou depresí mají být během terapie pozorně sledováni. U analogů GnRH byly hlášeny křeče, zejména u žen a dětí. Někteří z těchto pacientů měli rizikové faktory pro záchvaty křečí (jako je anamnéza epilepsie, intrakraniálních nádorů nebo současné užívání léků, o nichž je známo, že představují riziko záchvatových reakcí). Křeče byly hlášeny také u pacientů bez těchto rizikových faktorů. Karcinom prostaty Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému zhoršení známek a symptomů spojených s karcinomem prostaty. Během iniciální fáze léčby se má zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků. Malé množství pacientů může prodělat dočasné zhoršení známek a příznaků jejich karcinomu prostaty (vzplanutí tumoru) a dočasný vzestup bolestí souvisejících s tumorem (metastatická bolest), což může být zvládnuto symptomaticky. Stejně jako u jiných analog GnRH byly pozorovány izolované případy komprese míchy a uretrální obstrukce. Pokud se vyvine komprese míchy nebo renální poškození, má se zahájit standardní léčba těchto komplikací a v extrémních případech se má zvážit bezprostřední orchiektomie (chirurgická kastrace). Pozorné sledování je indikováno během prvních týdnů léčby zvláště u pacientů s metastázami obratlů, s rizikem komprese míchy a u pacientů s obstrukcí močových cest. Po chirurgické kastraci nenavodí triptorelin žádný další pokles sérových hladin testosteronu. Účinnost léčby může být monitorována měřením sérových hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu. Dlouhodobá androgenní deprivace ať již bilaterální orchiektomií nebo podáváním analog GnRH je spojena se zvýšeným rizikem ztráty kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg má lékař zvážit profil přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). Kromě toho bylo z epidemiologických dat pozorováno, že pacienti mohou prodělat metabolické změny (například intoleranci glukózy, steatózu jater) nebo zvýšené riziko kardiovaskulární nemoci během léčebné androgenní deprivace. Avšak prospektivní data nepotvrdila vztah mezi léčbou analogy GnRH a zvýšením kardiovaskulární mortality. Pacienti s vysokým rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních nemocí mají být pozorně vyhodnoceni před započetím léčby a adekvátně monitorováni během léčebné androgenní deprivace. Podání triptorelinu v terapeutických dávkách má za následek potlačení hypofyzárního – gonadálního systému. Normální funkce je obvykle obnovena po zastavení léčby. Diagnostické testy hypofyzárně – gonadálních funkcí prováděné během léčby a po přerušení léčby analogy GnRH mohou proto být zavádějící. 3/16

V důsledku androgenní deprivace může léčba analogy GnRH zvýšit riziko anemie. Toto riziko má být u léčených pacientů zhodnoceno a odpovídajícím způsobem sledováno. Ženy Předtím, než se předepíše triptorelin, má být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Použití agonistů GnRH pravděpodobně způsobuje redukci kostní minerální denzity v průměru o 1 % za měsíc během 6měsíčního léčebného období. Každé snížení kostní minerální denzity o 10 % je spojeno se zhruba dvoj- až trojnásobným zvýšením rizika fraktury. Nejsou k dispozici žádné specifické údaje pro pacienty se stanovenou osteoporózou nebo s rizikovými faktory osteoporózy (např. chronický abusus alkoholu, kouření, dlouhodobá terapie léčivými přípravky, které snižují kostní minerální denzitu, např. antikonvulzíva nebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, malnutrice, např. anorexia nervosa). Protože redukce kostní minerální denzity je pravděpodobně u těchto pacientů škodlivější, léčba triptorelinem má být zvážena individuálně a má být zahájena po velmi pečlivém zvážení jen tehdy, pokud výhody léčby převažují nad rizikem. Mají se zvážit další opatření k zamezení ztráty kostní minerální denzity. Endometrióza Použití agonistů GnRH se nedoporučuje u pacientek mladších 18 let. Opatrnou pozornost je třeba věnovat dospívajícím a mladým ženám (zejména mladším 16 let), u kterých je možné, že nedosáhly maximální kostní denzity. U pacientek léčených analogy GnRH pro endometriózu bylo prokázáno, že přidání ABT (estrogen a progestogen) snižuje ztrátu kostní minerální denzity a vazomotorické symptomy (další informace viz bod 4.2). Při použití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotropní amenoreu. Jestliže se po prvním měsíci objeví genitální hemoragie, má se změřit hladina plazmatického estradiolu a pokud je pod 50 pg/ml, má se pátrat po případných organických lézích. Po vysazení léčby se ovariální funkce vrátí a ovulace se objeví zhruba 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce se má používat během léčby včetně 3 měsíců po poslední injekci. Protože by během léčby mělo dojít k zastavení menstruace pacientka má být instruována, aby oznámila svému lékaři, pokud pravidelná menstruace přetrvává. Pediatrická populace Pubertas praecox centralis U dívek má být před předepsáním triptorelinu potvrzeno, že pacientka není těhotná. Léčba dětí s progresivním mozkovým tumorem má následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení prospěchu a rizika. Má se vyloučit předčasná pseudopuberta (gonadální nebo adrenální tumor nebo hyperplazie) a gonadotropinindependentní předčasná puberta (testikulární toxikóza, familiární hyperplazie Leydigových buněk). U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná snížením estrogenů vyvolaným léčbou k vaginálnímu krvácení mírné až středně závažné intenzity v prvním měsíci léčby. Po vysazení léčby se objeví rozvoj pubertální charakteristiky. Informace týkající se následné fertility jsou stále limitované. U většiny dívek začne pravidelná menstruace v průměru 1 rok po ukončení léčby. 4/16

Během léčby předčasné puberty GnRH se může snížit kostní minerální denzita. Avšak po ukončení léčby je zachován následný přírůstek kostní masy a vrchol kostní masy v pozdní adolescenci se nezdá být léčbou ovlivněn. Po vysazení léčby GnRH je možné vidět sklouznutou hlavici femorální epifýzy. Je navržena teorie, že nízká koncentrace estrogenů během léčby agonisty GnRH oslabuje epifyzeální ploténku. Zvýšení rychlosti růstu po zastavení léčby má za následek snížení smykové síly potřebné pro posunutí epifýzy. Idiopatická intrakraniální hypertenze U pediatrických pacientů používajících triptorelin byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky idiopatické intrakraniální hypertenze, včetně závažných nebo opakujících se bolestí hlavy, poruch vidění a tinitu. Pokud se objeví idiopatická intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení triptorelinu. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud se triptorelin používá společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekreci gonadotropinů, má se postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta. Muži Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Diphereline S.R. 11,25 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Triptorelin se nesmí během těhotenství používat, protože souběžné podávání agonistů GnRH je spojeno s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality. Před léčbou se mají potenciálně fertilní ženy pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se mají používat nehormonální metody kontracepce do návratu menstruace. Kojení Triptorelin se nesmí používat v období kojení. Fertilita Neexistují žádné klinické důkazy, které by naznačovaly kauzální souvislost mezi triptorelinem a jakýmikoli následnými abnormalitami vývoje oocytů nebo těhotenství nebo výsledku těhotenství. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie na účinky ovlivňující schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Avšak závrať, somnolence a poruchy zraku jako určité nežádoucí účinky nebo jako následek základní nemoci by mohly narušit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií Všeobecná tolerance u mužů

5/16

Tak jak vidíme u léčby jinými analogy GnRH a po chirurgické kastraci, nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s triptorelinem byly v důsledku jeho očekávaných farmakologických účinků: iniciální vzestup hladin testosteronu, následovaný téměř kompletním potlačením testosteronu. Tyto účinky zahrnovaly návaly horka a snížené libido. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jako přinejmenším možná související s léčbou triptorelinem. O většině z těchto nežádoucích účinků je známo, že souvisejí s biochemickou nebo chirurgickou kastrací. Frekvence těchto nežádoucích účinků je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Další postmarketingo vé nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Srdeční poruchy

Nežádoucí účinky související s léčbou Velmi časté

Časté

Méně časté Trombocytóza Palpitace

Poruchy ucha a labyrintu Endokrinní poruchy Poruchy oka

Poruchy imunitního systému Infekce a infestace Vyšetření

Frekvence není známo Anemie Prodloužení QT intervalu* (viz body 4.4 a 4.5)

Tinitus Vertigo Pituitární apoplexie** Zhoršení zraku

Gastrointestináln í poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné

Sucho v ústech Nauzea Astenie

Reakce v místě injekce (zahrnující erytém, zánět a bolest) Edém Hypersenzitivita

Bolest břicha Zácpa Průjem Zvracení Letargie Periferní edém Bolest Rigor Somnolence

Abnormální pocit v oku Poruchy zraku Abdominální distenze Dysgeuzie Flatulence Bolest na hrudi Poruchy stoje Onemocnění podobné chřipce Pyrexie Anafylaktická reakce Nazofaryngitida

Zvýšení tělesné hmotnosti

6/16

Zvýšení ALT Zvýšení AST Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšený krevní tlak

Zvýšení AP v krvi

Malátnost

Anafylaktický šok

Další postmarketingo vé nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky související s léčbou Velmi časté

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest zad

Poruchy nervového systému Psychiatrické poruchy

Parestezie dolních končetin Snížené libido

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy Erektilní reprodukčního dysfunkce systému a prsu (zahrnující selhání ejakulace, poruchy ejakulace) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a Hyperhidróza podkožní tkáně

Méně časté Zvýšení urey v krvi Zvýšení GGT Snížení tělesné hmotnosti Anorexie Diabetes mellitus Dna Hyperlipidemie Zvýšená chuť k jídlu Muskuloskeletální Artralgie bolest Bolest kostí Bolest končetin Svalové křeče Svalová slabost Myalgie Závrať Parestezie Bolest hlavy

Vzácné

Frekvence není známo

Ztuhlost kloubu Otok kloubu Muskuloskeletál ní ztuhlost Osteoartritida Poruchy paměti

Křeče***

Ztráta libida Deprese Změny nálady*

Stav zmatenosti Snížená aktivita Euforická nálada

Časté

Bolest v pánvi

Insomnie Iritabilita Nykturie Retence moči Gynekomastie Bolest prsů Testikulární atrofie Bolest varlat

Úzkost

Močová inkontinence

Dyspnoe Epistaxe

Ortopnoe

Akné Alopecie Erytém Pruritus Vyrážka Kopřivka

Puchýře Purpura

Angioneurotický edém

Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze Hypotenze *Tato frekvence je dána frekvencí skupinového účinku GnRH agonistů **Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy ***Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu 7/16

Triptorelin způsobuje přechodné zvýšení cirkulujících hladin testosteronu během prvního týdne po iniciální injekci přípravku s prodlouženým uvolňováním. S tímto počátečním zvýšením cirkulujících hladin testosteronu může malé procento pacientů (5 %) prodělat zhoršení známek a symptomů jejich karcinomu prostaty (jeho relapsu), obvykle manifestované zvýšením močových příznaků (<2 %) a metastatické bolesti (5 %), jež může být zvládnuta symptomaticky. Tyto symptomy jsou přechodné a obvykle vymizí během jednoho nebo dvou týdnů. Objevily se izolované případy exacerbace symptomů nemoci, buď uretrální obstrukce nebo komprese míchy metastázami. Proto mají být pacienti s metastatickými obratlovými lézemi a/nebo s obstrukcí horního nebo dolního močového traktu důkladně sledováni během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4). Použití agonistů GnRH k léčbě karcinomu prostaty může být spojeno se zvýšenou ztrátou kostní hmoty, což může vést k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktury kostí. Zvýšený počet lymfocytů byl hlášen u pacientů podstupujících léčbu analogem GnRH. Tato sekundární lymfocytóza je očividně spojena s kastrací indukovanou GnRH a zdá se, že signalizuje že gonadální hormony jsou zapojeny do involuce thymu. Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni analogem GnRH v kombinaci s radioterapií, mohou mít více nežádoucích účinků, většinou gastrointestinálních a souvisejících s radioterapií. Všeobecná tolerance u žen (viz bod 4.4) Jako následek poklesu hladin estrogenů byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (očekávané u 10 % žen nebo více) bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorea, genitální hemoragie, ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie. Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, považované za alespoň „možná spojené s léčbou triptorelinem“. O většině se ví, že jsou spojeny s biochemickou nebo chirurgickou kastrací. Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Nežádoucí účinky související s léčbou Třídy orgánových systémů Velmi časté Srdeční poruchy Poruchy oka

Časté

Poruchy ucha a labyrintu Endokrinní poruchy Gastrointestinální poruchy

Celkové poruchy a reakce v místě

Bolest břicha Břišní diskomfort Nauzea Astenie

Reakce v místě injekce (zahrnující 8/16

Méně časté Palpitace Suchost očí Zhoršení zraku Vertigo

Abdominální distenze Sucho v ústech Flatulence Ulcerace v ústech Zvracení

Není známo Poruchy zraku

Pituitární apoplexie*** Průjem

Pyrexie Malátnost

Nežádoucí účinky související s léčbou Třídy systémů aplikace

orgánových

Poruchy systému Vyšetření

imunitního

Velmi časté

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy nervového Bolest hlavy systému

Psychiatrické poruchy

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Snížené libido Změny nálady Poruchy spánku (zahrnující nespavost) Onemocnění prsu Dyspareunie Genitální krvácení (zahrnující vaginální krvácení, krvácení z vysazení) Ovariální hyperstimulační syndrom Ovariální hypertrofie Pánevní bolest Vulvovaginální suchost

Časté bolest, otok, erytém a zánět) Periferní edém Hypersenzitivita

Méně časté

Zvýšení tělesné hmotnosti

Snížení tělesné hmotnosti Snížená chuť k jídlu Retence tekutin Bolest zad Myalgie

Zvýšení AP Zvýšený krevní tlak

Dysgeuzie Hypestezie Synkopa Poruchy paměti Poruchy pozornosti Parestezie Tremor Afektivní labilita Úzkost Deprese** Dezorientace

Křeče****

Koitální krvácení Cystokéla Poruchy menstruace (zahrnující dysmenoreu, metroragii a menoragii) Ovariální cysta Vaginální výtok

Amenorea

Artralgie Svalové spasmy Bolest končetin Závrať

Deprese* Nervozita

Bolest prsů

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a Akné podkožní tkáně Hyperhidróza Seborea

Anafylaktický šok

Dyspnoe Epistaxe Alopecie Suchá kůže Hirsutismus Onychoklaze Pruritus Vyrážka 9/16

Není známo

Svalová slabost

Stav zmatenosti

Angioneurotický edém Kopřivka

Nežádoucí účinky související s léčbou Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté Méně časté Není známo Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze * Dlouhodobá léčba ** Krátkodobá léčba *** Hlášena po počátečním podání u pacientů s adenomem hypofýzy **** Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu Na začátku léčby mohou být symptomy endometriózy zhoršeny během iniciálního přechodného zvýšení plazmatických hladin estradiolu. Tyto příznaky jsou přechodné. Během měsíce po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení, včetně menoragie, metroragie. Všeobecná tolerance u dětí (viz bod 4.4) Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V měsíci následujícím po podání první injekce se může objevit vaginální krvácení.

Nežádoucí účinky související s léčbou Třídy orgánových systémů Poruchy oka Gastrointestinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy imunitního systému Vyšetření Poruchy metabolismu a výživy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté Bolest břicha Reakce v místě injekce (zahrnující bolest, erytém a zánět v místě injekce) Hypersenzitivita

Méně časté Zhoršení zraku Zvracení Zácpa Nauzea Malátnost

Další postmarketingové nežádoucí účinky Frekvence není známo Poruchy zraku

Anafylaktický šok

Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšená hladina prolaktinu v krvi Zvýšený krevní tlak Obezita Bolest krční páteře

Bolest hlavy

Psychiatrické poruchy

Změny nálady 10/16

Myalgie Idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri) (viz bod 4.4) Křeče* Afektivní labilita Deprese

Nežádoucí účinky související s léčbou Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Poruchy Vaginální reprodukčního systému krvácení a prsu (zahrnující vaginální krvácení, krvácení z vysazení, děložní krvácení, vaginální výtok, vaginální krvácení včetně špinění) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Méně časté

Další postmarketingové nežádoucí účinky Frekvence není známo Nervozita

Bolest prsů

Epistaxe Akné

Pruritus Vyrážka Kopřivka

Angioneurotický edém

Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze * Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny křeče u pacientů léčených GnRH analogy včetně triptorelinu Méně často byly u jiných přípravků s obsahem triptorelinu po subkutánní injekci hlášeny infiltrace v místě vpichu citlivé na tlak. Dlouhodobá tolerance u pediatrické populace: • Dlouhodobá klinická studie 2-54-52014-159 (NCT00909844) zahrnovala 35 pacientů ve věku od 4 do 10,4 let, kteří byli léčeni (až 4 roky) triptorelinem 11,25 mg. Více než polovina pacientů (20 pacientů: 57,1 %) hlásila během studie alespoň jeden nežádoucí účinek, z nichž nejčastější byly bolest břicha (17,1 %), bolest v místě podání injekce (11,4 %), bolest hlavy a návaly horka (oboje 8,6 %). Celkově byl bezpečnostní profil podobný jako v jiných studiích centrální předčasné puberty (CPP). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9

Předávkování

Jestliže se objeví předávkování, je indikována symptomatická péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu. 11/16

ATC kód L02AE04 Mechanismus účinku Triptorelin je syntetický dekapeptidový analog přirozeného gonadotropin-releasing hormonu (GnRH). Studie prováděné u lidí a na zvířatech ukázaly, že po iniciální stimulaci inhibuje prolongované podání triptorelinu sekreci gonadotropinů s následnou supresí testikulárních a ovariálních funkcí. Podání Diphereline S.R. 11,25 mg může zpočátku zvýšit krevní hladiny LH a FSH a následně zvýšit hladiny testosteronu u mužů a estradiolu u žen (flare-up fenomenon). Pokračování léčby sníží LH a FSH na koncentrace, které mají za následek kastrační hladinu testosteronu a estradiolu během asi 20 dnů po injekci, a to na dobu podávání přípravku. Přechodné zvýšení kyselé fosfatázy se může pozorovat u mužů na začátku léčby. Prolongovaná léčba triptorelinem suprimuje sekreci estradiolu u žen a umožňuje tak ústup ektopické endometriální tkáně. Inhibice hypofyzeální gonadotropní hyperaktivity u obou pohlaví se manifestuje jako potlačení sekrece estradiolu nebo testosteronu, jako snížení peaku LH po LHRH stimulačním testu, jako zlepšený poměr výškového / kostního věku a jako regrese sekundárních pohlavních znaků. Rakovina prostaty Ve studii provedené na 126 mužích se podáním přípravku subkutánní cestou dosáhlo podobných výsledků jako při podání intramuskulárním (okolo 20 dnů k dosažení kastrační hladiny a kastrace stále trvala 3 měsíce po podání). Podání celkem 2 dávek (6 měsíců) přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg subkutánní injekcí pacientům s pokročilým karcinomem prostaty vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu během prvního měsíce a k udržení kastrace po dobu 6 měsíců. Po čtyřech týdnech bylo 97,6 % subjektů kastrováno (hladiny testosteronu <50 ng/dl) (95% CI: [93,2; 99,5]) a kastrace se udržela po dobu 6 měsíců u 96,6 % subjektů (95% CI: [91,6; 99,1]). Pravděpodobnost, že subjekt bude kastrován během prvního měsíce léčby a udržení kastrace při každém měření až po dobu 6 měsíců byla 96 % (95% CI [0,92, 0,99]) (viz obrázek 1). Obrázek 1 Kaplanův-Meierův diagram pravděpodobnosti hladiny testosteronu <50 ng/dl od dne 29 až do dne 183 po subkutánním podání

12/16

Diphereline S.R. 11,25 mg je účinný v dosažení suprese testosteronu (viz tabulka 1). Tabulka 1 Sérové hladiny testosteronu po subkutánním podání Průměr ± SD (ng/dl) 341,68 ±150,19

Výchozí hodnota Měsíc 1 Měsíc 3 Měsíc 6

18,43 ± 16,75 10,69 ± 7,42 8,40 ±5,98

Dále byl sledován podíl subjektů s hladinou testosteronu <20 ng/dl. Od 2. měsíce do 6. měsíce byl podíl subjektů se sérovými hladinami testosteronu <20 ng/dl vyšší než 90 %. Pravděpodobnost testosteronu <20 ng/dl po dobu 6 měsíců byla 90 % (95% CI: 0,85, 0,95]) v ITT populaci. Medián hladin PSA signifikantně klesá po prvním podání triptorelinu. Hladiny PSA se snížily o 64,2 % v 1. měsíci a o 96,0 % v 6. měsíci. Medián hodnot PSA se udržel v normálním rozsahu (0-4 ng/ml) od 2. měsíce až do konce studie. Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby (androgen deprivation therapy, ADT) v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico a kol., JAMA, 2008). Randomizovaná studie fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s postiženými regionálními lymfatickými uzlinami) zkoumala non inferioritu radiační terapie spojené s krátkodobou androgenní deprivační terapií (6 měsíců, n=483) vůči radioterapii spojené s dlouhodobou androgenní deprivační terapií (3 roky, n = 487). Triptorelin byl podáván v 62,2 % a jiní agonisté GnRH v 37,8 %. Studie nebyla stratifikována podle typu agonisty.

13/16

Souhrnně byla celková mortalita v 5 letech ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 19 % a ve skupině (dlouhodobá hormonální léčba” byla 15,2 %, s relativním rizikem 1,42 (CI-jednostranný 95, 71 % = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test na diferenci mezi skupinami léčby). Pětiletá mortalita specificky související s prostatou byla ve skupině “krátkodobá hormonální léčba” 4,78 % a ve skupině “dlouhodobá hormonální léčba” 3,2 %, s relativním rizikem 1,71 (CI 95 % [1,14 až 2,57], p = 0,002). Post hoc analýza v podskupině s triptorelinem rovněž prokázala přínos léčby dlouhodobé oproti léčbě krátkodobé na celkovou mortalitu (relativní riziko 1,28; CI 95,71 % [0,89; 1,84], p = 0,38 resp. p = 0,08 pro post-hoc testy pro noninferioritu a diferenci mezi skupinami léčby). Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37). Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná Klinické studie provedené u pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty ukázaly jako přínosné přidání inhibitorů biosyntézy androgenů, jako je acetát abirateronu, k současně podávaným analogům GnRH, jako je triptorelin. Pediatrická populace – pubertas centralis praecox V dlouhodobé klinické studii 2-54-52014-159 (NCT00909844) bylo 34 dívek a 1 chlapec s centrální předčasnou pubertou (CPP) léčeno triptorelin-embonátem 11,25 mg každé 3 měsíce po dobu až 4 let. Léčba skončila, když investigátor u pacienta rozhodl, že jeho/její léčba je ukončená, to znamená asi v 11 letech u dívek a ve 13 letech u chlapců, obvykle po 1-3 letech léčby. V tomto časovém bodě si 31/34 (91 %) dívek udrželo stabilizaci nebo regresi vývoje prsu podle Tannera. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po intramuskulární injekci Diphereline S.R. 11,25 mg pacientům (mužům i ženám) je pozorován vrchol plazmatické koncentrace triptorelinu asi 3 hodiny po podání injekce. Po poklesu koncentrační fáze, která pokračuje během prvního měsíce, zůstávají hladiny cirkulujícího triptorelinu konstantní do konce 3. měsíce po injekci. Farmakokinetické vlastnosti po subkutánní injekci přípravku Diphereline S.R. 11,25 mg u mužů jsou podobné těm sledovaným po intramuskulární injekci: vrchol plazmatické koncentrace triptorelinu je po podání rychle dosažen (medián tmax 4,5 hod při subkutánním podání a v rozmezí od 2,0 do 4,5 hod při intramuskulárním podání, měřeno ve skupině pacientů) a triptorelin se kontinuálně uvolňuje během 91denního období. Tři měsíce po subkutánním nebo intramuskulárním podání byly reziduální hladiny triptorelinu (Cmin) naměřené u všech pacientů podobné (0,062 ng/ml při subkutánním podání, 0,032-0,063 ng/ml při intramuskulárním podání). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Látka nevykázala žádnou specifickou toxicitu v toxikologických studiích na zvířatech. Pozorované účinky byly spojeny s farmakologickými vlastnostmi látky na endokrinní systém. Resorpce produktu je kompletní během 120 dní. Triptorelin není mutagenní in vitro ani in vivo. U myší se neukázal žádný onkogenní účinek triptorelinu v dávce až do 6 000 μg/kg po 18 měsících léčby. 23měsíční studie karcinogenity u potkanů ukázala téměř 100% incidenci benigního hypofyzárního tumoru v každé dávkové hladině, vedoucí k předčasnému úmrtí. Zvýšená incidence hypofyzárních tumorů u potkanů je častý efekt spojený s léčbou analogem GnRH. Klinická relevance tohoto není známa. 14/16

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek: polyglaktin, mannitol, sodná sůl karmelosy, polysorbát 80. Rozpouštědlo: mannitol, voda pro injekci. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Doba použitelnosti po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po otevření a následné rekonstituci byla prokázána na dobu 6 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

a) Prášek: injekční lahvička z čirého skla třídy I, zátka z halogenbutylové pryže, hliníkový uzávěr s polypropylenovým krytem. b) Rozpouštědlo: ampulka z čirého skla třídy I Sterilní injekční kit, obsahující 1 prázdnou injekční stříkačku z polypropylenu a 3 jehly v blistru. Krabička. Velikost balení: 1 injekční lahvička s práškem + 1 ampulka se 2 ml rozpouštědla 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Homogenní mléčná injekční suspenze vznikne jemným kýváním. Je třeba přísně dodržet instrukce pro rekonstituci uvedené dále a v příbalové informaci. Pouze k jednorázovému použití. Jakákoli nepoužitá suspenze má být zlikvidována. Použité jehly mají být uloženy do určené nádoby na ostré předměty. Jakýkoli zbytek přípravku má být zlikvidován. 15/16

Prášek se rekonstituuje přiloženým rozpouštědlem. Za pomoci jehly určené k rekonstituci (bez bezpečnostního zařízení) se nasaje veškeré rozpouštědlo do dodané injekční stříkačky a přenese se do injekční lahvičky obsahující prášek. S injekční lahvičkou se má jemně zakývat až do úplného rozpuštění prášku a získání homogenní mléčné suspenze. Získaná suspenze je pak natažena zpět do injekční stříkačky. Poté se vymění jehla a suspenze se má bezprostředně injikovat pomocí specifické jehly. • Jehla (20 G) o délce 38 mm s bezpečnostním zařízením pro intramuskulární injekci do gluteálního svalu (pro pacienty léčené pro kracinom prostaty, endometriózu nebo pubertas praecox) •

Jehla (20 G) o délce 25 mm s bezpečnostím zařízením pro subkutánní injekci do břicha nebo stehna (pouze pro pacienty léčené pro karcinom prostaty).

Pokud se suspenze nepodá bezprostředně po rekonstituci, má být zlikvidována. Viz též bod 6.3. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma, 70 rue Balard, 75015 Paříž, Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

56/009/03-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 1. 2003 Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.2015 10.

DATUM REVIZE TEXTU

12. 9. 2025

16/16