Crysvita 30 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRYSVITA 10 mg injekční roztok CRYSVITA 20 mg injekční roztok CRYSVITA 30 mg injekční roztok CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CRYSVITA 10 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 10 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 20 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 30 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 mg burosumabu v 0,33 ml roztoku. CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 20 mg burosumabu v 0,67 ml roztoku. CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku. Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1 proti FGF23 a vyrábí se metodou rekombinantní DNA za použití savčí buněčné kultury z ovarií křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 45,91 mg sorbitolu. Jedna 10mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 15,30 mg sorbitolu. Jedna 20mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 30,61 mg sorbitolu. Jedna 30mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 45,91 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutohnědý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě X-vázané hypofosfatemie (X-Linked Hypophosphataemia, XLH) u kojenců ve věku od 1 měsíce do 1 roku s hypofosfatemií (viz bod 5.1), u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let s rentgenograficky prokázanou nemocí kostí a u dospělých. Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě hypofosfatemie spojené s FGF23 u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let a dospělých s osteomalacií indukovanou tumorem (tumour-induced osteomalacia, TIO), spojenou s fosfaturickými mesenchymálními tumory, u kterých nelze provést kurativní resekci či lokalizaci. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu smí zahájit pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s metabolickými nemocemi kostí. Dávkování Všechny věkové skupiny a indikace Jeden týden před zahájením léčby musí být ukončeno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D (např. kalcitriolu). Jelikož burosumab zvyšuje syntézu aktivního vitaminu D (viz bod 5.1), je třeba u pacientů posoudit potřebu náhrady nebo doplnění neaktivního vitaminu D. Nahrazení nebo doplnění vitaminu D jeho neaktivními formami se zahájí nebo proběhne podle místních pokynů za sledování hladiny vápníku a fosfátu v séru. Při zahájení léčby musí být hladina fosfátu v séru nalačno pod hranicí referenčního rozmezí pro daný věk (viz bod 4.3). Koncentrace vápníku v séru musí být (kromě pravidelného sledování během léčby) zkontrolována před zahájením léčby, 1–2 týdny po jejím zahájení a po úpravách dávky (viz bod 4.4). X-vázaná hypofosfatemie (XLH) Dávkování u kojenců ve věku od 1 měsíce do méně než 6 měsíců s XLH Před zahájením léčby se má hypofosfatemie potvrdit pomocí hladiny fosfátu v séru nalačno, která je nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN) upravená podle věku. Doporučená úvodní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do méně než 6 měsíců je 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližší 1 mg. Po zahájení léčby a úpravě dávky je nutné stanovovat hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny po dobu 6 týdnů a každé 4 týdny po dobu dalších 2 měsíců a poté podle toho, jak je to vhodné (viz též bod 4.2, Všechny věkové skupiny a indikace). Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru nalačno musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se podávat stejná dávka. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je možné dávku zvyšovat postupně po 0,2–0,4 mg/kg k maximální dávce 0,8 mg/kg. Dávka burosumabu se nemá zvyšovat častěji než jednou za 4 týdny. 3

Snižování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, musí se podání následující dávky pozastavit a hladina fosfátu v séru nalačno se má znovu stanovit do 2 týdnů. Pacient musí mít hladinu fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, aby bylo možné znovu zahájit podávání burosumabu s poloviční dávkou oproti předchozí dávce, přičemž se množství zaokrouhlí, jak je popsáno výše. Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, lze dávku zvýšit podle popisu v odstavci „Zvyšování dávky“ (výše). Převedení dávky ve věku 6 měsíců V případě, že pacient od 6 měsíců potřebuje zvýšit dávku, je třeba dodržovat režim dávkování uvedený níže. Dávkování u kojenců ve věku od 6 měsíců do méně než 1 rok s XLH Před zahájením léčby se má hypofosfatemie potvrdit pomocí hladiny fosfátu v séru nalačno, která je nižší než LLN upravená podle věku. Doporučená úvodní dávka u kojenců ve věku od 6 měsíců do méně než 1 rok je 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližší 1 mg. Po zahájení léčby a úpravě dávky je nutné stanovovat hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny po dobu 6 týdnů a každé 4 týdny po dobu dalších 2 měsíců a poté podle toho, jak je to vhodné (viz též bod 4.2, Všechny věkové skupiny a indikace). Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru nalačno musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se podávat stejná dávka. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je možné dávku zvyšovat postupně po 0,4 mg/kg k maximální dávce 2,0 mg/kg. Dávka burosumabu se nemá zvyšovat častěji než jednou za 4 týdny. Snižování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, musí se podání následující dávky pozastavit a hladina fosfátu v séru nalačno se má znovu stanovit do 2 týdnů. Pacient musí mít hladinu fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, aby bylo možné znovu zahájit podávání burosumabu s poloviční dávkou oproti předchozí dávce, přičemž se množství zaokrouhlí, jak je popsáno výše. Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, lze dávku zvýšit podle popisu v odstavci „Zvyšování dávky“ (výše). Převedení dávky ve věku 1 rok V případě, že pacient od 1 roku potřebuje zvýšit dávku, je třeba dodržovat režim dávkování uvedený níže. Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s XLH Doporučená úvodní dávka u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let je 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 90 mg. Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovovat hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny po dobu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny po dobu dalších 2 měsíců a poté podle toho, jak je to vhodné. Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se podávat stejná dávka. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je možné dávku zvyšovat postupně po 0,4 mg/kg k maximální dávce 2,0 mg/kg (maximální dávce 90 mg). Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit za 4 týdny po úpravě dávky (viz též bod 4.2, 4

Všechny věkové skupiny a indikace). Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny. Snižování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, musí se podání následující dávky pozastavit a hladina fosfátu v séru nalačno se má znovu stanovit za 2 týdny. Pacient musí mít hladinu fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, aby bylo možné znovu zahájit podávání burosumabu s poloviční dávkou oproti předchozí dávce, přičemž se množství zaokrouhlí, jak je popsáno výše. Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, lze dávku zvýšit podle popisu v odstavci „Zvyšování dávky“ (výše). Převedení dávky ve věku 18 let Děti a dospívající ve věku od 1 měsíce do 17 let je nutno léčit podle pokynů k dávkování uvedených výše. Ve věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže. Dávkování u dospělých s XLH Doporučená úvodní dávka u dospělých je 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších 10 mg nahoru do maximální dávky 90 mg, podávaná každé 4 týdny. Po zahájení léčby burosumabem je nutné měřit hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, každé 4 týdny během následujících 2 měsíců, a poté podle potřeby. Hladina fosfátu v séru nalačno je zapotřebí měřit 2 týdny po předchozí dávce burosumabu. Pokud bude hladina fosfátu v séru v normálním rozmezí, má se pokračovat se stejnou dávkou. Snižování dávky Pokud bude hladina fosfátu v séru nad horní hranicí normálního rozmezí, nepodávejte další dávku a hladinu fosfátu v séru znovu vyšetřete během 2 týdnů. Pacient musí mít před opakovaným zahájením podávání burosumabu hladinu fosfátu v séru nižší než normální rozmezí. Jakmile bude hladina fosfátu v séru nižší než normální rozmezí, léčbu je možné opakovaně zahájit na polovině počáteční úvodní dávky až do maximální dávky 40 mg každé 4 týdny. Hladinu fosfátu v séru je nutné znovu vyšetřit za 2 týdny po jakékoliv změně dávky. Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, může být dávka podle uvážení lékaře zvýšena v krocích až do 1,0 mg/kg, zaokrouhleno na nejbližších 10 mg (na maximální (celkovou) podávanou dávku 90 mg), podávanou každé 4 týdny. Hladiny fosfátů v séru musí být znovu vyšetřeny 2 týdny po úpravě dávky. Osteomalacie indukovaná tumorem (TIO) Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s TIO bylo stanoveno pomocí farmakokinetického modelování a simulace (viz bod 5.2). Dávkování u dětí ve věku 1 rok až 12 let s TIO Doporučená úvodní dávka u dětí ve věku od 1 roku do 12 let je 0,4 mg na kg tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 90 mg. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,6 mg/kg, s následnými přírůstky 0,5 mg/kg v závislosti na reakci pacienta na léčbu (až do maximální dávky 2,0 mg/kg), s výše popsaným zaokrouhlením, až do maximální dávky 90 mg podávané každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny.

5. Dávkování u dospívajících ve věku 13 až 17 let s TIO

Doporučená úvodní dávka u dospívajících ve věku od 13 do 17 let je 0,3 mg na kg tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 180 mg. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg až 0,5 mg/kg (přírůstek dávky závisí na hladině fosfátu v séru v reakci pacienta na léčbu), s výše popsaným zaokrouhlením, až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny. Dávkování u dětí dospívajících ve věku 1 rok až 17 let s TIO V průběhu léčby burosumabem je třeba monitorovat hladinu fosfátů v séru nalačno podle potřeby, a to i po každé úpravě dávky, aby bylo zajištěno, že zůstává v referenčním rozmezí pro daný věk. Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky. Po zahájení léčby burosumabem má být hladina fosfátu v séru nalačno měřena každé 2 týdny v průběhu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny v průběhu dalších 2 měsíců a poté podle potřeby. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, měla by být zachována stejná dávka. Pokud hladina fosfátu v séru nalačno není v referenčním rozmezí, může být nutné upravit dávku (zvýšit/snížit dávku) (viz níže). Hladina fosfátů v séru nalačno má být znovu změřena 4 týdny po jakékoli úpravě dávky. Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno při opětovném měření v referenčním rozmezí, má být nová dávka zachována; v opačném případě musí být zvážena další úprava dávky. Snižování dávky Pokud je hladina sérových fosfátů nalačno nad referenčním rozmezím pro daný věk, má se další dávka pozdržet a za 2 týdny se má opět stanovit hladina sérových fosfátů nalačno. Jakmile bude hladina sérových fosfátů pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze léčbu opět zahájit s poloviční dávkou než dříve, s výše popsaným zaokrouhlením. Hladina sérových fosfátů nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Pokud po znovuzahájení léčby hodnota zůstává pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku dále upravit. Převedení dávky ve věku 18 let Ve věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže. Dávkování u dospělých s TIO Doporučená úvodní dávka u dospělých je 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších 10 mg, podávaná každé 4 týdny. Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovit hladinu fosfátu v séru nalačno každé 4 týdny, 2 týdny po každé dávce, po dobu prvních 3 měsíců léčby a poté podle potřeby. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se zachovat stejná dávka. Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg až 0,5 mg/kg (dávka závisí na reakci pacienta na léčbu), až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 4 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 2 týdny po úpravě dávky. U pacientů, jejichž hladina fosfátu v séru navzdory podávání maximální dávky každé 4 týdny setrvává pod referenčním rozmezím, lze předchozí dávku rozdělit a podávat každé 2 týdny, přičemž přírůstky dávky lze nastavit dle potřeby, jak je uvedeno výše; až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 2 týdny.

6. Snižování dávky

Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno nad referenčním rozmezím, má se další dávka pozdržet a za 2 týdny se má opět stanovit hladina fosfátu v séru nalačno. Hladina fosfátu v séru pacienta před obnovením léčby burosumabem musí být pod referenčním rozmezím. Jakmile je hladina fosfátu v séru pod dolní hranicí referenčního rozmezí, lze léčbu opět zahájit s přibližně poloviční dávkou oproti předchozí dávce, podávanou každé:

4 týdny (u pacientů, kterým byla podávána dávka každé 4 týdny před přerušením)

2 týdny (u pacientů, kterým byla podávána dávka každé 2 týdny před přerušením) Hladina fosfátu v séru se má opět stanovit 2 týdny po jakékoli úpravě dávky. Pokud po znovuzahájení léčby zůstává hladiny pod referenčním rozmezím, lze dávku dále upravit. Přerušení podávání u pediatrických a dospělých pacientů s TIO Pokud pacient podstupuje léčbu základního nádorového onemocnění (např. chirurgické odstranění nebo ozařování), je nutné léčbu burosumabem přerušit. Po dokončení léčby základního nádorového onemocnění se má před opětovným zahájením léčby burosumabem opět stanovit hladina fosfátu v séru. Pokud hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní hranicí normálního referenčního rozmezí, má být léčba burosumabem opětovně zahájena s původní úvodní dávkou. Pro udržení hladiny fosfátu v séru v referenčním rozmezí normy následujte doporučené úpravy dávky znázorněné výše. U všech pacientů s TIO má být léčba ukončena, pokud ošetřující lékař usoudí, že navzdory podané maximální dávce nedošlo k významnému zlepšení odpovědi podle biochemických nebo klinických markerů. Všichni pacienti Ke snížení rizika snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje, aby byla hladinu fosfátu v séru nalačno cílena na dolní hranici normálního referenčního rozmezí (viz bod 4.4). Vynechaná dávka Dávky je možné podávat 3 dny před nebo po naplánovaném datu léčby, je-li to z důvodu praktičnosti nutné. Pokud pacient vynechá dávku, je nutné obnovit podávání burosumabu v předepsané dávce co nejdříve. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje. Burosumab se nesmí podávat pacientům s těžkým onemocněním ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.3). Pediatrická populace X-vázaná hypofosfatemie (XLH) Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s XLH ve věku do 4 měsíců nebyly v klinických hodnoceních stanoveny. Na základě dostupných údajů z klinických studií u subjektů ve věku < 12 měsíců (viz bod 5.1) je eliminace u pediatrických pacientů ve věku < 12 měsíců relativně pomalejší ve srovnání s pediatrickými pacienty ve věku ≥ 12 měsíců (viz bod 5.2). Podrobnosti o úvodní dávce a úpravách dávkování u této populace naleznete výše. Osteomalacie indukovaná tumorem (TIO) Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s TIO nebyly v klinických hodnoceních stanoveny.

7. Starší pacienti

U pacientů ve věku nad 65 let jsou k dispozici omezené údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Burosumab se podává injekcí do horní části paže, břicha, hýždě nebo stehna. Maximální objem léčivého přípravku na jedno injekční místo je 1,5 ml. Pokud je nutné v jeden den podání podat více než 1,5 ml, musí se celkový objem léčivého přípravku rozdělit a podat do dvou nebo více injekčních míst. Injekční místa je nutné střídat a pečlivě sledovat s ohledem na výskyt známek možných reakcí (viz bod 4.4). U dávek nižších než 10 mg je třeba použít balení v injekční lahvičce o koncentraci 10 mg/ml, aby byla zajištěna přesnost podání dávky. Zacházení s burosumabem před jeho podáním viz bod 6.6. U některých pacientů může být vhodnější, když si burosumab v injekční lahvičce a/nebo předplněné injekční stříkačce aplikují sami nebo jim ho aplikuje pečovatel. Neočekávají-li se žádné okamžité úpravy dávky, podání může provést osoba, která byla řádně proškolena v injekčních technikách. První takto podávanou dávku po zahájení léčby nebo změně dávky je třeba aplikovat pod dohledem zdravotnického pracovníka. Klinické sledování pacienta, včetně monitorování hladin fosfátů, musí pokračovat podle potřeby, a jak je uvedeno níže. Podrobný „Návod k použití“ určený pro pacienta je uveden na konci příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání s perorálními fosfáty, aktivními analogy vitaminu D (viz bod 4.5). Hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí normálního rozmezí pro daný věk z důvodu rizika hyperfosfatemie (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se do pacientovy dokumentace přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Ektopická mineralizace U pacientů s XLH léčených perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D byla pozorována ektopická mineralizace, která se manifestovala jako nefrokalcinóza; podávání těchto léčivých přípravků musí být ukončeno nejméně 1 týden před zahájením léčby burosumabem (viz bod 4.2). Na začátku léčby, každých 6 měsíců po dobu prvních 12 měsíců léčby a poté jednou za rok se doporučuje sledování známek a příznaků nefrokalcinózy, např. ultrasonografickým vyšetřením ledvin. Doporučuje se sledování hladiny alkalické fosfatázy, vápníku, parathormonu (parathyroid hormone, PTH) a kreatininu v plazmě každých 6 měsíců (u dětí ve věku 1 měsíc ‒ 2 roky každé 3 měsíce) nebo podle indikace.

8. Sledování hladin vápníku a fosfátu v moči se doporučuje každé 3 měsíce.

Hyperfosfatemie Vzhledem k riziku hyperfosfatemie je nutné sledovat hladinu fosfátu v séru nalačno. Za účelem snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje udržovat cílovou hladinu fosfátu v séru nalačno při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Může být nutné přerušení podávání a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2). Doporučuje se pravidelné sledování postprandiálních hodnot fosfátu v séru. Za účelem prevence hyperfosfatemie se má léčba burosumabem přerušit u pacientů s osteomalacií indukovanou tumorem, kteří podstupují léčbu základního nádorového onemocnění. Léčbu burosumabem lze znovu zahájit za podmínky, že hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní hranicí normy referenčního rozmezí (viz bod 4.2). Hyperkalcemie a hyperparatyreóza U pacientů léčených burosumabem bylo hlášeno zvýšení vápníku nebo parathormonu v séru. Riziko hyperkalcemie mohou zvýšit faktory jako hyperparatyreóza, dlouhodobá imobilizace, dehydratace, hypervitaminóza D nebo poškození ledvin. Zejména u pacientů s terciární hyperparatyreózou byla hlášena závažná hyperkalcemie. Hladiny vápníku a parathormonu v séru je třeba zkontrolovat před zahájením léčby burosumabem a během ní (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou až těžkou hyperkalcemií (> 3 mmol/l) burosumab nemá být podáván, dokud není hyperkalcemie adekvátně léčena. Reakce v místě injekce Podávání burosumabu může vyvolat lokální reakce v místě injekce. Podávání musí být přerušeno u všech pacientů, u kterých se vyskytnou závažné reakce v místě injekce (viz bod 4.8) a musí být poskytnuta vhodná lékařská terapie. Hypersenzitivita Léčebné proteiny, jako je burosumab, mohou být spojeny s hypersenzitivními reakcemi. V klinických studiích byly pozorovány mírné nebo středně závažné hypersenzitivní reakce (např. vyrážka, vyrážka v místě injekce) (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou závažné hypersenzitivní reakce, musí být podávání burosumabu ukončeno a zahájena vhodná lékařská léčba. Pomocná látka se známým účinkem CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 15,30 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,165 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 30,61 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán.

9. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,335 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což

odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způosbit alergické reakce. CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání burosumabu s perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D je kontraindikováno, protože může být příčinou zvýšeného rizika hyperfosfatemie a hyperkalcemie (viz bod 4.3). V případě kombinací burosumabu s kalcimimetiky (tj. s látkami, které mají prostřednictvím aktivace kalciového receptoru podobný účinek na tkáně jako vápník) je nutno postupovat s opatrností. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků nebylo zkoumáno v klinických hodnoceních, proto se doporučuje provádět pečlivé monitorování hladiny vápníku v séru (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby burosumabem a po dobu nejméně 14 týdnů po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání burosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání burosumabu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se burosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že během prvních několika dnů po porodu se lidské IgG vylučují do mateřského mléka, ale jejich koncentrace brzy poté klesá na nízkou úroveň. Proto nelze během tohoto krátkého období vyloučit riziko pro kojené novorozence. Poté lze použití burosumabu v období kojení zvážit pouze tehdy, je-li to klinicky indikováno. Fertilita Studie na zvířatech prokázaly účinky na samčí reprodukční orgány (viz bod 5.3). Klinické údaje týkající se účinků burosumabu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Zvláštní studie fertility s burosumabem na zvířatech nebyly provedeny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Burosumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání burosumabu se může vyskytnout závrať.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími (> 10 %) nežádoucími účinky hlášenými u pediatrických pacientů s XLH během klinických hodnocení na základě dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí burosumabu až 214 týdnů (s proměnlivou periodou expozice v rámci populace pro stanovení bezpečnosti) byly: pyrexie (53 %), kašel (52 %), reakce v místě injekce (48 %), bolest hlavy (43 %), zvracení (43 %), bolest v končetině (38 %), zubní absces (36 %), snížená hladina vitaminu D (28 %), průjem (25 %), vyrážka (19 %), nevolnost (18 %), zácpa (14 %) a zubní kaz (10 %). Nejčastějšími (> 10 %) nežádoucími účinky hlášenými během klinických hodnocení u dospělých pacientů s XLH nebo s TIO, vycházejícími z dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí burosumabu po dobu až 300 týdnů (s variabilní periodou expozice v rámci skupiny pro hodnocení bezpečnosti) byly: bolest zad (30 %), reakce v místě injekce (29 %), bolest hlavy (28 %), zubní infekce (28 %), snížená hladina vitaminu D (28 %) svalové spasmy (18 %), syndrom neklidných nohou (16 %), závratě (16 %) a zácpa (13 %) (viz bod 4.4 a „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Frekvence nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1 (XLH, pediatričtí pacienti) a v tabulce 2 (XLH a TIO, dospělí pacienti). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvencí za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1:

Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů ve věku 4 měsíců až 17 let s XLH, pozorované v klinických hodnoceních (n = 136) a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Kategorie frekvencí Velmi časté

Endokrinní poruchy

Není známo

Poruchy metabolismu a výživy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy nervového systému

Méně časté Není známo Velmi časté Velmi časté Časté

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté Časté

Nežádoucí účinek Zubní absces1 Hyperparatyreóza2 (viz bod 4.4) Hyperkalcemie3,4 (viz bod 4.4) Hyperkalciurie5 Kašel6 Bolest hlavy Závrať7 Zvracení Nauzea Průjem Zácpa Zubní kazy Vyrážka8 Urticaria4

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Kategorie frekvencí Velmi časté Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Velmi časté

Vyšetření

Časté Není známo

Nežádoucí účinek Bolest v končetině Myalgie Reakce v místě injekce9 Pyrexie Snížená hladina vitaminu D10 Zvýšená hladina parathormonu v krvi (viz bod 4.4)4 Zvýšená hladina fosforu v krvi11

1Zubní absces zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů. 2Hyperparatyreóza zahrnuje: hyperparatyreóza, sekundární hyperparatyreóza a terciární hyperparatyreóza 3Hyperkalcemie zahrnuje: hyperkalcemie a zvýšená hladina vápníku v krvi 4Pozorováno v klinických studiích, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh 5Hyperkalciurie zahrnuje: hyperkalciurie a zvýšená hladina vápníku v moči 6Kašel zahrnuje: kašel a produktivní kašel. 7Závrať zahrnuje: závrať a závrať z vyčerpání. 8Vyrážka zahrnuje: vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, pruritickou vyrážku, makulopapulární vyrážku

a pustulární vyrážku. 9Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce, bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitinu v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě injekce, hematom v místě injekce, hemoragie v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku v místě injekce. 10Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D v krvi. 11Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: Zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatémii.

Tabulka 2:

Nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních, hlášené u dospělých (n = 203) s XLH (n = 176) a s TIO (n = 27) a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Infekce a infestace

Kategorie frekvencí Velmi časté

Endokrinní poruchy

Časté

Poruchy metabolismu a výživy Časté Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Vyšetření

Časté

Nežádoucí účinek Zubní infekce1 Hyperparatyreóza2,4 (viz bod 4.4) Hyperkalcemie3,4 (viz bod 4.4) Hyperkalciurie5,6 Bolest hlavy7 Závrať Syndrom neklidných nohou Zácpa Vyrážka8 Urticaria5 Bolest zad Svalové spasmy Reakce v místě injekce9 Snížená hladina vitaminu D10 Zvýšená hladina fosforu v krvi11 Zvýšená hladina parathormonu v krvi (viz bod 4.4)12

1Zubní infekce zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů 2Hyperparatyreóza zahrnuje: hyperparatyreóza, sekundární hyperparatyreóza a terciární hyperparatyreóza 3Hyperkalcemie zahrnuje: hyperkalcemie a zvýšená hladina vápníku v krvi 4Pozorováno v klinických studiích s TIO, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh 5Pozorováno v klinických studiích s XLH, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh 6Hyperkalciurie zahrnuje: hyperkalciurii a zvýšenou hladinu vápníku v moči 7Bolest hlavy zahrnuje: bolest hlavy a nepříjemný pocit v hlavě 8Vyrážka zahrnuje: vyrážku, papulární vyrážku a erytematózní vyrážku

9Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce,

bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitiny v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě injekce, hematom v místě injekce, hemoragii v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku v místě injekce, hypersensitivitu v místě injekce a zánět v místě injekce 10Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D v krvi. 11 Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatemii 12Pozorováno v klinických studiích s XLH a TIO, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě injekce Pediatričtí pacienti s XLH: V místě injekce se vyskytly lokální reakce (např. kopřivka, erytém, vyrážka, zduření, modřina, bolest, pruritus a hematom v místě injekce). V pediatrických studiích byla na základě údajů z klinických studií přibližně u 48 % pacientů zaznamenána reakce v místě injekce. Reakce v místě injekce byly obvykle mírného stupně závažnosti, objevovaly se do 1 dne od podání léčivého přípravku, většinou přetrvávaly 1 až 3 dny, nebyla nutná žádná léčba a reakce ve většině případů odezněla. Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Reakce v místě injekce byly obecně mírně závažné, nevyžadovaly léčbu a téměř ve všech případech odezněly. U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla frekvence reakcí v místě injekce 12 %, jak ve skupině s burosumabem, tak ve skupině léčené placebem (reakce v místě injekce, erytém, vyrážka, vznik modřin, bolest, pruritus a hematom). U pacientů s TIO byla frekvence reakcí v místě injekce na základě údajů z dlouhodobých studií 22 % (reakce v místě injekce, bolest v místě injekce a otok v místě injekce). Hypersenzitivita Pediatričtí pacienti s XLH: Hypersenzitivní reakce (např. reakce v místě injekce, vyrážka, kopřivka, otok obličeje, dermatitida, atd.) byly na základě údajů z klinických studií hlášeny u 39 % pediatrických pacientů. Všechny hlášené účinky byly mírně nebo středně závažné. Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Hypersenzitivní reakce byly mírně nebo středně závažné. U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla incidence potenciálních hypersenzitivních reakcí podobná (6 %) u dospělých léčených burosumabem a léčených placebem. U pacientů s TIO byla frekvence hypersenzitivních reakcí (vyrážka, léková erupce a hypersenzitivita) na základě údajů z dlouhodobých studií 30 %. Snížení hladiny vitaminu D Pediatričtí pacienti s XLH: U přibližně 8 % pediatrických pacientů bylo po zahájení léčby burosumabem pozorováno snížení hladiny 25-hydroxy-vitaminu D v séru, pravděpodobně v důsledku zvýšené konverze na aktivovaný 1,25-dihydroxy-vitamin D. Doplnění inaktivním vitaminem D bylo úspěšné při navrácení jeho plazmatických hladin do normálu. Hyperfosfatemie Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 mělo ve skupině burosumabu během placebem kontrolovaného léčebného období 9 subjektů (13,2 %) vysokou hladinu fosfátu v séru nejméně jednou; u 5 z těchto 9 subjektů bylo zapotřebí snížení dávky předepsané protokolem. Po zahájení podávání burosumabu v otevřeném období pokračovací léčby mělo 8 subjektů (12,1 %) ve skupině placebo→burosumab vysoké hladiny fosfátu v séru. U čtyř z těchto 8 subjektů bylo zapotřebí snížení dávky předepsané protokolem. Dávka byla snížena o 50 % u všech pacientů splňujících kritéria předepsaná protokolem. U jednoho pacienta (1 %) došlo k druhému snížení dávky kvůli pokračující hyperfosfatemii. 13

U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dokončených dlouhodobých studií 11 % pacientů příhody hyperfosfatemie, které byly léčeny snížením dávky. Syndrom neklidných nohou Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303, došlo u přibližně 12 % pacientů ve skupině léčené burosumabem a u 8 % ve skupině léčené placebem ke zhoršení již přítomného syndromu neklidných nohou nebo novému nástupu syndromu neklidných nohou s mírným až středním stupněm závažností. U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dlouhodobých studií 11 % pacientů mírné až středně závažné příhody syndromu neklidných nohou. Imunogenita Pediatričtí pacienti s XLH: Celkově byla u pediatrických pacientů, jimž byl burosumab podáván, incidence protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) burosumabu 11 % na základě údajů z klinických studií. Incidence neutralizujících ADA u pediatrických pacientů byla 3 %. S těmito nálezy nebyly spojeny žádné nežádoucí příhody, ztráta účinnosti nebo změny farmakokinetického profilu burosumabu. Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Incidence pacientů s pozitivními ADA proti burosumabu v klinických studiích s dospělými pacienty s XLH nebo TIO, na základě údajů z dlouhodobých klinických studií, byla 15 %. U žádných z těchto pacientů nedošlo k tvorbě neutralizačních ADA. S těmito nálezy nebyly spojené žádné nežádoucí účinky, ztráta účinnosti ani změny farmakokinetického profilu burosumabu. Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů s TIO U pediatrických pacientů s TIO nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním burosumabem nejsou zkušenosti. Burosumab byl podáván v pediatrických klinických hodnoceních pacientů s XLH bez toxicity limitující dávku za použití dávek až 2,0 mg/kg tělesné hmotnosti, při maximální dávce 90 mg každé dva týdny. V klinických hodnoceních u dospělých s XLH nebyla pozorována toxicita limitující dávku při dávkách až 1,0 mg/kg nebo maximální celkové dávce 128 mg každé 4 týdny. V klinických hodnoceních dospělých s TIO nebyla pozorována toxicita limitující dávku při použití dávek až do 2,0 mg/kg nebo maximální celkové dávky 184 mg každé 4 týdny. Management V případě předávkování se doporučuje přerušit podávání burosumabu a sledovat biochemickou odpověď. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX05. 14

Mechanismus účinku Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se váže na růstový faktor fibroblastů 23 (FGF23) a inhibuje jeho aktivitu. Inhibicí FGF23 burosumab zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D v séru. Klinická účinnost u pediatrických pacientů s XLH Studie BUR-CL207 Pediatrická studie BUR-CL207 je 48týdenní otevřená, nekontrolovaná studie zaměřená na posouzení bezpečnosti a snášenlivosti burosumabu u 16 pediatrických pacientů s XLH ve věku < 1 rok, jimž byly naměřeny hladiny fosfátu v séru pod LLN upravenou podle věku. Pacienti byli zařazeni do tří kohort:

• Kohorta 1: věk od ≥ 6 měsíců do < 12 měsíců na začátku léčby burosumabem s úvodní dávkou 0,4 mg/kg (n = 3)
• Kohorta 2: věk od ≥ 6 měsíců do < 12 měsíců na začátku léčby burosumabem s úvodní dávkou 0,8 mg/kg (n = 9)
• Kohorta 3: věk < 6 měsíců na začátku léčby burosumabem s úvodní dávkou 0,4 mg/kg (n = 4). Do studie nebyl zařazen žádný subjekt mladší 4 měsíců v době zahájení léčby. Pacientům byl podáván burosumab subkutánně každé 2 týdny. Pokud hladina fosfátu v séru nalačno zůstala pod LLN upravenou podle věku, mohla být dávka burosumabu postupně zvyšována každé 2 týdny v krocích po 0,4 mg/kg až k maximální dávce 2,0 mg/kg. Studie zahrnovala léčebné období v délce až 48 týdnů. Všem 16 pacientů byla podána alespoň jedna dávka burosumabu a 15 (93,8 %) pacientů studii dokončilo. Průměrný věk (SD) ve výchozím stavu kohort 1, 2 a 3 činil 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) a 21,3 (2,63) týdnů. Do studie bylo zařazeno 9 mužských pacientů (56,3 %) a 7 ženských pacientů (43,8 %). Šest pacientů (37,5 %) mělo před účastí ve studii příznaky související s XLH. Téměř u všech pacientů (15 [93,8 %]) byla diagnóza XLH stanovena na základě genetického testování genu PHEX a u jednoho pacienta (6,3 %) v této studii byla diagnóza stanovena prenatálně. Do studie nebyli zařazeni žádní pediatričtí pacienti s XLH mladší 4 měsíců, kterým by byl podáván burosumab. Fosfát v séru Burosumab zvýšil hladiny fosfátu v séru nalačno z hodnot pod dolní hranicí referenčního rozmezí upraveného podle věku, jak bylo uvedeno v kritériích pro zařazení do studie, na hodnoty v rámci referenčního rozmezí upraveného podle věku na konci léčby (EOT/ET). Průměrná hladina fosfátu v séru se v každé kohortě zvýšila a při léčbě burosumabem se v průběhu času udržovala. Tabulka 3: Fosfát v séru před léčbou, v průběhu léčby a na konci léčby podle kohorty

Jednotka

Fosfát v séru (mg/dl)

Plánovaná návštěva

Statistika (pozorovaná)

Kohorta 1 Věk ≥ 6 až < 12 měsíců, úvodní dávka 0,4 mg/kg (n = 3)

Před léčbou

Průměr (SD)

3,0 (0,4)

3,0 (0,4)

3,4 (0,3)

V průběhu léčby

Rozmezí průměru

3,3 až 3,6

3,6 až 3,8

3,6 až 3,8

Kohorta 2 Věk ≥ 6 až < 12 měsíců, úvodní dávka 0.8 mg/kg (n = 9)

Kohorta 3 Věk < 6 měsíců, úvodní dávka 0,4 mg/kg (n = 4)

Na konci léčby

Průměr (SD) Průměrná změna (SD) oproti hladině před léčbou Průměrná procentuální změna (SD) oproti hladině před léčbou

3,5 (1,0)

3,7 (0,4)a

3,8 (0,2)

0,5 (0,6)

0,6 (0,4)a

0,4 (0,3)

16,9 (16,1)

21,9 (14,1)a

13,7 (9,5)

Před léčbou

Průměr (SD)

1,0 (0,1)

1,0 (0,1)

1,0 (0,1)

V průběhu léčby

Rozmezí průměru

1,1 až 1,2

1,2 až 1,2

1,2 až 1,2

Průměr (SD)

1,1 (0,3)

1,2 (0,1)a

1,2 (0,1)

0,2 (0,2)

0,2 (0,1)a

0,1 (0,1)

16,9 (16,1)

21,9 (14,1)a

13,7 (9,5)

Fosfát v séru (mmol/l) Na konci léčby

Průměrná změna (SD) oproti hladině před léčbou Průměrná procentuální změna (SD) oproti hladině před léčbou

an=8

Během léčby = návštěvy mezi 20. a 40. týdnem Na konci léčby = konec léčby, resp. předčasné ukončení, PD = farmakodynamický, SD = směrodatná odchylka

Studie UX023-CL301 V pediatrické studii UX023-CL301 bylo 61 pacientů ve věku 1 až 12 let (56 % žen; 44 % mužů, věk při první dávce, průměr 6,3 roku (směrodatná odchylka [Standard Deviation, SD]: 3,31 roku)) randomizováno do skupiny s burosumabem (n = 29) nebo do skupiny s aktivní kontrolou (n = 32; perorální fosfát a aktivní vitamin D). Při vstupu do studie museli mít všichni pacienti absolvovanou léčbu perorálním fosfátem a aktivním vitaminem D po dobu nejméně 6 měsíců. Všichni pacienti měli rentgenograficky prokázané onemocnění kostí v důsledku XLH (skóre závažnosti rachitidy ≥ 2 [Rickets Severity Score, RSS]). Podávání burosumabu byl zahájeno dávkou 0,8 mg/kg každé 2 týdny a dávka byl zvýšena na 1,2 mg/kg, pokud nedošlo k dostatečné odpovědi, což bylo stanoveno za pomoci hladiny fosfátu v séru nalačno. Pacientům randomizovaným do skupiny s aktivní kontrolou byla podávána vícekrát denně dávka perorálního fosfátu a aktivního vitaminu D. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna závažnosti rachitidy ve 40. týdnu stanovená pomocí skóre celkového rentgenografického projevu změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) porovnaná mezi skupinou užívající burosumab a skupinou s aktivní kontrolou. RGI-C je relativní hodnotící stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě, k čemuž se využívá 7bodová stupnice hodnotící změny stejných abnormalit jako v případě RSS (jak je popsáno níže). Skóre se pohybuje od -3 (což představuje závažné zhoršení rachitidy) do +3 (což představuje úplné vymizení rachitidy). Závažnost rachitidy u pediatrických pacientů byla měřena pomocí RSS, rentgenografické skórovací metody založené na posouzení roztřepení metafýz, pohárkovitého tvaru metafýz a podílu postižení růstové ploténky. Ve studii UX023-CL301 bylo RSS hodnoceno pomocí předdefinované stupnice zaměřené na specifické abnormality na zápěstí a kolenou.

Všichni pacienti (n = 61) dokončili 64týdenní období randomizované léčby. U žádného pacienta nebyla dávka snížena a u 8 (28 %) pacientů léčených burosumabem byla dávka navýšena na 1,2 mg/kg. Do období prodloužení léčby vstoupilo celkem 51 pacientů, 26 pacientů ve skupině aktivní kontrola→burosumab a 25 pacientů ve skupině burosumab→burosumab, kteří byli léčeni burosumabem až 124 týdnů. Výsledky primární účinnosti Výraznější vymizení rachitidy ve 40. týdnu bylo pozorováno při léčbě burosumabem ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou a tento účinek byl pozorován i v 64. týdnu, jak je znázorněno na obrázku 1. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21). Obrázek 1:

Skóre RGI-C (průměr ± SE) – primární cílový parametr účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu (kompletní sada pro analýzu)

Výsledky sekundární účinnosti Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu jsou uvedeny v tabulce 4. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21). Tabulka 4:

Výsledky sekundárních cílových parametrů účinnosti

Cílový parametr

Týden

Aktivní kontrola

Burosumab

Rozdíl

LS průměr (SE)

(burosumab – aktivní kontrola)

+0,40 [95 % CI: 0,07; 0,72] p = 0,0162 +0,97 [95 % CI:+0,57; +1,37] p < 0,0001

LS průměr (SE)

Deformita dolních končetin; hodnoceno pomocí RGI-C (model GEE) Výška; Z-skóre

+0,22 (0,080)

+0,62 (0,153)

+0,29 (0,119)

+1,25 (0,170)

Začátek studie 40 a

-2,05 (0,87)

-2,32 (1,17)

+0,03 (0,031)

+0,16 (0,052)

+0,12 [95 % CI: 0,01; 0,24] p = 0,0408

Cílový parametr

Týden

Hladina ALP v séru (U/l)

Šestiminutový test chůze (m)

Burosumab

Rozdíl

LS průměr (SE)

(burosumab – aktivní kontrola)

+0,14 [95 % CI: 0,00; 0,29] p = 0,0490

LS průměr (SE)

b

+0,02 (0,035)

+0,17 (0,066)

Začátek studie 40 a

3,19 (1,141)

3,17 (0,975)

-0,72 (0,162)

-2,08 (0,104)

64 b

-1,01 (0,151)

-2,23 (0,117)

Začátek studie 40 a

523 (154)

511 (125)

489 (189)

381 (99)

64 b

495 (182)

337 (86)

Začátek studie 40 a

450 (106)

385 (86)

+4 (14)

+47 (16)

64 b

+29 (17)

+75 (13)

Závažnost rachitidy, celkové skóre RSS

Aktivní kontrola

-1,34 [95 % CI -1,74; 0,94] p < 0,0001 -1,21 [95 % CI: -1,59; -0,83] p < 0,0001 -97 [95 % CI: -138, -56] p < 0,0001 -147 [95 % CI: -192, -102] p < 0,0001 +43 [95 % CI: -0,3; 87]; p = 0,0514 +46 [95 % CI: 2; 89]; p = 0,0399

a: změna od počáteční hodnoty do 40. týdne z modelu ANCOVA b: změna od počáteční hodnoty do 64. týdne z modelu GEE

Hladina fosfátu v séru Při každé studijní návštěvě, při které byla v obou skupinách hodnocena hladina fosfátu v séru, byly změny fosfátu v séru na začátku studie větší ve skupině užívající burosumab ve srovnání s aktivní kontrolní skupinou (p < 0,0001; model GEE) (obrázek 2).

Obrázek 2:

Koncentrace fosfátu v séru a změna od počáteční hodnoty (mg/dl) (průměr ± SE) dle léčebné skupiny (farmakodynamická sada pro analýzu)

Poznámka: Přerušovaná čára na obrázku označuje dolní mez normy referenčního rozmezí hladiny fosfátu v séru, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

Během období prodloužení léčby (66. týden až 140. týden) byly výsledky prodloužené léčby burosumabem v obou skupinách (burosumab→burosumab (n = 25) a aktivní kontrola→burosumab (n = 26)) zachovány. Studie UX023-CL201 V pediatrické studii UX023-CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do 12 let (průměr 8,5 let; směrodatná odchylka SD1,87) po úvodní období 64 týdnů, přičemž podání dávky probíhalo jednou za dva týdny (Q2W) nebo jednou za čtyři týdny (Q4W). Poté následovala dvě období prodloužení léčby s podáváním dávky Q2W všem pacientům; první období až 96 týdnů (celkem 160 týdnů) a další období až 56 týdnů pro účely analýzy bezpečnosti. Skoro u všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a skoro všichni pacienti byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 7 (2,4) let. Tato konvenční terapie byla ukončena 2‒4 týdny před zahájením léčby burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace fosfátu v séru nalačno pohybovala v rozmezí 3,50 až 5,02 mg/dl (1,13 až 1,62 mmol/l). V prvních 64 týdnech byl 26 z 52 pacientů burosumab podáván Q4W. Dvaceti šesti z 52 pacientů byl burosumab podáván Q2W v průměrných dávkách (min., max.) 0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40., resp. 64. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg. Burosumab zvýšil koncentraci fosfátu v séru a zvýšil poměr maximální tubulární resorpce fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a míry glomerulární filtrace (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. Ve skupině Q2W se průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru zvýšila z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na začátku studie na 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) ve 40. týdnu a tato koncentrace se udržela do 64. týdne s hodnotou 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvýšené hladiny fosfátu v séru se udržely až do 160. týdne (n = 52).

Aktivita alkalické fosfatázy Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP) v séru byla 459 (105) U/l na začátku studie a snížila se na 369 (76) U/l v 64. týdnu (-19,6 %; p < 0,0001); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny ALP udržely až do 160. týdne. Podíl alkalické fosfatázy v séru pocházející z kostí (bone-derived alkaline phosphatase, BALP) byl 165 (52) μg/l [průměr (SD)] na začátku studie a 115 (31) μg/l v 64. týdnu (průměrná změna: -28,5 %); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny BALP udržely až do 160. týdne. Ve studii UX023-CL201 byl stupeň závažnosti rachitidy u pediatrických pacientů stanoven za použití RSS, jak je popsáno výše, což bylo stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. Jako doplněk k hodnocení RSS byla použita hodnotící stupnice RGI-C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5:

Odpověď rachitidy u dětí ve věku 5‒12 let, kterým byl podáván burosumab ve studii UX023-CL201

Cílový parametr Celkové skóre RSS Počáteční průměr (SD) Změna LS průměru (SE) celkového skórea oproti počátku studie (snížené skóre RSS je známkou zmírnění závažnosti rachitidy) Celkové skóre RGI-C LS průměrné skóre (SE)a (pozitivní je známkou uzdravování)

Doba podávání burosumabu (týdny)

Velikost účinku Q2W (n = 26) Q4W (n = 26)

1,92 (1,2) 1,67 (1,0) -1,06 (0,100) (p < 0,0001) -0,73 (0,100) (p < 0,0001)

-1,00 (0,1) (p < 0,0001)

-0,84 (0,1) (p < 0,0001)

+1,66 (0,1) (p < 0,0001)

+1,47 (0,1) (p < 0,0001)

+1,56 (0,1) (p < 0,0001)

+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

a: Výpočty průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců a p-hodnot vycházejí z odhadnutého zobecněného modelu rovnice, zohledňujícího RSS na začátku studie, návštěvy a režim a jejich interakce.

Studie UX023-CL205 V pediatrické studii UX23-CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky (průměr 2,9 let; SD 1,1) po léčebné období 64 týdnů. Dvanácti pacientům byl nadále podáván burosumab po dobu dalších 96 týdnů během prodlouženého období, s maximální délkou podávání 160 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 16,7 (14,4) měsíců. Tato konvenční terapie byla ukončena 2‒6 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Burosumab byl pacientům podáván v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny. Průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru nalačno se zvýšila z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na začátku studie na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) ve 40. týdnu a zvýšené hodnoty přetrvávaly do 160. týdne. Aktivita alkalické fosfatázy v séru Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy v séru byla 549 (193,8) U/l na začátku studie a snížila se na 335 (87,6) U/l ve 40. týdnu (průměrná změna: -36,3 %). Snížená celková aktivita alkalické fosfatázy v séru se během dlouhodobé léčby udržela do 160. týdne. Skóre závažnosti rachitidy (Rickets Severity Score, RSS) Průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 (1,367) na začátku studie na 1,19 (0,522) ve 40. týdnu, což odpovídá změně průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců (standardní chyba

[Standard Error, SE]) oproti začátku studie -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS se udržela do 64., 112. a 160. týdne. Celkový rentgenografický projev změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metodou nejmenších čtverců (SE) +2,21 (0,071) u všech 13 pacientů (p < 0,0001), což prokazuje zmírnění příznaků rachitidy. Podle celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bylo všech 13 pacientů považováno za RGI-C respondéry. Celkové skóre RGI-C se udrželo do 64., 112. a 160. týdne. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci X-vázané hypofosfatemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. Klinická účinnost u dospělých s XLH Studie UX023-CL3030 Studie UX023-CL303 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontolovaná studie u 134 dospělých pacientů s XLH. Studie zahrnovala 24týdenní placebem kontrolovanou léčebnoou fázi, po níž následovalo 24týdenní otevřenéobdobí, v němž všichni pacienti dostávali burosumab. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D. Burosumab byl podáván v dávce 1 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílovým parametrem této studie byla normalizace hladiny fosfátu v séru během 24týdenního dvojitě zaslepeného období. Sekundární klíčové cílové parametry zahrnovaly nejhorší bolest naměřenou pomocí škály krátkého inventáře bolesti (Brief Pain Inventory, BPI) a ztuhlost a fyzické funkce měřené indexem WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). Výzkumné cílové parametry zahrnovaly hojení fraktury a pseudofraktury, entezopatii, šestiminutový test chůze, ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavu podle krátkého inventáře únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) a celkové skóre únavy podle BFI. Při vstupu do studie byl střední věk pacientů 40 let (v rozmezí od 19 do 66 let) a 35 % pacientů byli muži. 66 pacientů bylo randomizováno pro léčbu placebem a 68 pro léčbu burosumabem; na počátku studie byla průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] ve skupině s placebem a 0,66 (0,1) mmol/l [2,03 (0,30) mg/dl] ve skupině léčené burosumabem. V případě primárního cílového parametru účinnosti dosáhl během 24. týdne větší podíl pacientů léčených burosumabem průměrné hladiny fosfátu v séru nad LLN v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 6 a obrázek 3). Tabulka 6:

Podíl dospělých pacientů dosahujících průměrných hodnot koncentrací fosfátu v séru nad LLN při dávkách ze středu dávkového intervalu ve studii UX023-CL303 (dvojitě zaslepené období)

Dosažená průměrná hodnota fosfátu v séru > LLN během 24. týdne při dávkách napříč středu dávkových intervalů – n (%) 95 % CI Hodnota pa

Placebo (n = 66) 7,6 % (5/66)

Burosumab (n = 68) 94,1 % (64/68)

(3,3; 16,5)

(85,8; 97,7) < 0,0001

95 % CI jsou vypočítány metodou Wilsonova skóre. a Hodnota p je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) testování na spojení mezi dosažením primárního cílového parametru a léčebnou skupinu upraveného podle randomizační stratifikace.

Obrázek 3: Průměrné (± SE) maximální koncentrace fosfátu v séru (mg/dl [mmol/l])

Pacientem hlášená bolest, fyzická funkce a ztuhlost Změna oproti počáteční hodnotě ve 24. týdnu se projevila větším rozdílem u burosumabu v porovnání s placebem u bolesti hlášené pacientem (BPI), fyzické funkce (index WOMAC) a ztuhlosti (index WOMAC). Průměrný (SE) rozdíl mezi léčebnými skupinami (burosumab-placebo) dosahuje statistické významnosti pro ztuhlost podle WOMAC v 24. týdnu. Podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7:

Změny skóre bolesti hlášené pacientem, fyzické funkce a ztuhlosti oproti počáteční hodnotě do 24. týdne a analýza rozdílů ve 24. týdnu

Nejhorší bolest podle BPIa Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnoty [95 % CI] Průměrný rozdíl LS (SE) (Burosumab–Placebo) Hodnota p Fyzické funkce dle indexu WOMACb Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnotě [95 % CI] Průměrný rozdíl LS (SE) Hodnota p Ztuhlost dle indexu WOMACb Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnotě [95 % CI] Průměrný rozdíl LS (SE) (Burosumab–Placebo) Hodnota p

Placebo n = 66

Burosumab n = 68

-0,32 (0,2)

-0,79 (0,2)

[-0,76; 0,11] -0,5 (0,28) 0,0919c

[-1,20; -0,37]

+1,79 (2,7) [-3,54; 7,13] -4,9 (2,5) 0,0478c

-3,11 (2,6) [-8,12; 1,89]

+0,25 (3,1) [5,89; 6,39] -8,12 (3,2) 0,0122

-7,87 (3,0) [-13,82; -1,91]

a Skóre položky nejhorší bolest podle BPI se pohybuje od 0 (bez bolesti) do 10 (nejhorší bolest, jakou si umíte představit) b Oblasti ztuhlosti a fyzické funkce dle indexu WOMAC se pohybují v rozsahu od 0 (nejlepší zdraví) do

100 (nejhorší zdraví) c Není významné po Hochbergově úpravě

Šestiminutový test chůze Tento test fyzické námahy byl proveden u všech pacientů na počátku studie, ve 12., 24., 36. a 48. týdnu (průměrný rozdíl LS ve změně oproti počáteční hodnotě, burosumab → placebo, tabulka 8). Zlepšení pokračovalo až do 48. týdne, kdy ušlá vzdálenost vzrostla z 357 m na počátku studie na 393 m v 48. týdnu. Pacienti, kteří byli převedeni z placeba na burosumab dosáhli podobných zlepšení po 24 týdnech léčby. Tabulka 8:

Šestiminutový test chůze (SD) na počátku studie a v 24. týdnu, metoda nejmenších čtverců (SE)

Šestiminutový test chůze, m(SD) Počáteční hodnota 24. týden Průměrný rozdíl LS pro burosumab–placebo (SE)

Placebo 367 (103) 369 (103)

Burosumab 357 (109) 382 (108) 20 (7,7)

Radiografické hodnocení fraktur a pseudofraktur Ve studii UX023-CL303 byl proveden průzkum kostry na počátku studie, aby byly odhaleny fraktury a pseudofraktury spojené s osteomalacií. U 52 % (70/134) pacientů se na počátku studie objevily buď aktivní fraktury (12 %, 16/134), nebo aktivní pseudofraktury (47 %, 63/134). Po léčbě burosumabem vykazovalo více pacientů hojení fraktur a pseudofraktur v porovnání se skupinou s placebem (obrázek 4). Během období placebem kontrolované léčby až do 24. týdne se u 68 pacientů dostávajících burosumab objevilo 6 nových fraktur nebo pseudofraktur v porovnání s 8 novými abnormalitami u 66 pacientů dostávajících placebo. Z nových fraktur vzniklých před 48. týdnem se většina (10/18) uzdravila nebo částečně uzdravila do konce studie.

Obrázek 4: Procento uzdravených aktivních fraktur a pseudofraktur ve studii UX023-CL303

Na počátku studie bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií (součet superiorních a inferiorních kalkaneálních ostruh) 5,64 (3,12) cm ve skupině léčené burosumabem a 5,54 (3,1) cm ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií 5,90 (3,56) cm ve skupině burosumab→burosumab a 4,07 (2,38) cm ve skupině placebo→burosumab. U výzkumných cílových parametrů skóre ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavy podle BFI a celkové únavy podle BFI nebyl v léčebných ramenech pozorován žádný významný rozdíl. Histomorfometrie kostí u dospělých Studie UX023-CL304 Studie UX023-CL3034 je 48týdenní, otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů s XLH za účelem vyhodnocení účinků burosumabu na zlepšení osteomalacie na základě histologického a histomorfometrického vyhodnocení biopsií z hřebenu kyčelní kosti. Pacienti dostávali 1,0 mg/kg burosumabu každé 4 týdny. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D. Do studie bylo zařazeno 14 pacientů a na jejím počátku byl průměrný věk pacientů 40 let (v rozmezí od 25 do 52 let), přičemž 43 % pacientů byli muži. Po 48 týdnech léčby ve studii UX023-CL304 byly k dispozici párové biopsie od 11 pacientů, uzdravení osteomalacie bylo pozorováno u všech deseti vyhodnotitelných pacientů, což se projevilo sníženími poměru osteoidního objemu a kostního objemu (osteoid volume/bone volume, OV/BV) na 11,9 % (6,6) oproti průměrnému (SD) skóre 26,1 % (12,4) 24

na počátku studie. Tloušťka osteoidu (osteoid thickness, O.Th) klesla u 11 vyhodnotitelných pacientů z průměru (SD) 17,2 (4,1) mikrometru na 11,6 (3,1) mikrometru. Klinická účinnost u dospělých pacientů s osteomalácií indukovanou tumorem Burosumab byl hodnocen ve dvou jednoramenných otevřených studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 27 dospělých pacientů s TIO. Perorálně podávané fosfáty a aktivní analoga vitaminu D byla vysazena 2-10 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Pacientům byl podáván burosumab každé 4 týdny v počáteční dávce 0,3 mg/kg podle tělesné hmotnosti tak, aby bylo dosaženo hladiny fosfátu v séru nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l]. Do studie UX023T-CL201 bylo zařazeno 14 dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou hypofosfatemie spojené s FGF23, která byla indukována základním nádorem, který nebylo možné chirurgicky odstranit nebo jej nebylo možné lokalizovat. Osm pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 33 do 68 let (medián 59,5 roku). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,83 (0,41) mg/kg ve 20. týdnu, 0,87 (0,49) mg/kg ve 48. týdnu, 0,77 (0,52) mg/kg v 96. týdnu a 0,67 (0,54) mg/kg ve 144. týdnu. Do studie KRN23-002 bylo zařazeno 13 dospělých pacientů z Japonska a Jižní Koreje s potvrzenou diagnózou TIO. Šest pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 41 do 73 let (medián 58,0 let). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,91 (0,59) mg/kg ve 48. týdnu a 0,96 (0,70) mg/kg v 88. týdnu. Fosfáty v séru V obou studiích burosumab zvýšil průměrné hladiny fosfátů v séru, které zůstaly stabilní po celou dobu studie, jak je znázorněno na obrázcích 5 a 6, v uvedeném pořadí. Obrázek 5: Studie UX023T-CL201 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Obrázek 6: Studie KRN23-002 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Ve studii UX023T-CL201 se poměr TmP/GFR u těchto pacientů zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] ve 48. týdnu a zůstal stabilní až do 144. týdne. Ve studii KRN23-002 se poměr TmP/GFR zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] ve 48. týdnu. Histomorfometrie kostí Ve studii UX023T-CL201 byly u 11 pacientů provedeny párové kostní biopsie; změny byly hodnoceny po 48 týdnech léčby. Histomorfologické parametry jsou uvedeny níže v tabulce 9 jako průměrná skupinová měření na začátku a ve 48. týdnu, následovaná průměrem relativních změn individualizovaných měření. Tabulka 9: Změny histomorfologických parametrů ve studii UX023T-CL201 Parametr OV/BV (%) OS/BS (%) O,Th (μm)

Průměrné (SD) skupinové skóre Před léčbou 48. týden 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2)

Procentuální změna v průměrných skupinových hodnotách -31,3 -0,004 -31,5

Radiografické posouzení Před léčbou a po léčbě až do 144. týdne byly prováděny skeny kostí celého těla pomocí značeného 99m technecia a rentgenových skeletálních vyšetření, za účelem zhodnocení množství fraktur a pseudofraktur. Z obou vyšetření (skenů kostí i rentgenu) bylo patrné snížené množství fraktur a pseudofraktur. Pediatričtí pacienti s TIO S pediatrickými pacienty s TIO v jakémkoliv věku nebyla provedena žádná klinická hodnocení. Dávkování burosumabu u pediatrických pacientů s TIO bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace (viz bod 5.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě osteomalacie indukované tumorem. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce burosumabu ze subkutánních injekčních míst do krevního oběhu je skoro úplná. Po subkutánním podání je medián doby do dosažení maximální koncentrace burosumabu v séru (Tmax) přibližně 7–13 dnů. Maximální koncentrace v séru (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace burosumabu v séru na čase (Area Under Curve, AUC) jsou v rozmezí dávek 0,1 ‒ 2,0 mg/kg úměrné dávce. Distribuce U pacientů s XLH se pozorovaný distribuční objem burosumabu blížil objemu plazmy, což svědčí pro omezenou extravaskulární distribuci. Biotransformace Burosumab jako původní imunoglobulin je složen pouze z aminokyselin a sacharidů a je nepravděpodobné, že by se eliminoval prostřednictvím jaterních metabolických mechanismů. Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají cestami clearance imunoglobulinů, které vedou k jeho degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Vzhledem k velikosti molekuly se nepředpokládá, že by se burosumab vylučoval přímo. Clearance burosumabu závisí na tělesné hmotnosti a odhaduje se na 0,290 l/den u typické dospělé osoby (70 kg) s XLH a 0,136 l/den u typického pediatrického pacienta (30 kg) s XLH, což odpovídá jeho dispozičnímu poločasu (t1/2) v séru pohybujícímu se přibližně od 16 do 19 dnů. Na základě odhadů t1/2 je odhadovaná doba k dosažení plató expozic ustáleného stavu přibližně 67 dnů. Po podání více dávek pediatrickým pacientům dosáhnou pozorované koncentrace v séru rovnovážného stavu za 8 týdnů po zahájení léčby. Linearita/nelinearita Burosumab vykazuje časově invariantní farmakokinetiku, která je lineární vzhledem k dávce v rozmezí subkutánních dávek 0,1 až 2,0 mg/kg. Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y) U subjektů s XLH a TIO je při subkutánní cestě podání přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah mezi koncentracemi burosumabu v séru a zvýšenými koncentrace fosfátu v séru pozorován a dobře popsán pomocí modelu Emax/EC50. Koncentrace burosumabu a fosfátu v séru, stejně jako TmP/GFR, se zvyšovaly a snižovaly paralelně a dosahovaly maximálních hodnot přibližně ve stejném časovém bodě po každé dávce, což svědčí pro přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah. Hodnota AUC pro změnu fosfátu v séru, TmP/GFR a 1,25(OH)2D se oproti začátku studie lineárně zvětšovala se zvětšující se hodnotou AUC burosumabu. Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrické populaci Ve farmakokinetice a farmakodynamice nebyl u pediatrických pacientů pozorován významný rozdíl v porovnání s farmakokinetikou/farmakodynamikou v dospělé populaci. Clearance a distribuční objem burosumabu jsou závislé na tělesné hmotnosti.

Pediatričtí pacienti s TIO Úvodní dávka burosumabu pro pediatrické pacienty s TIO je založena na populačním PK/PD modelu a simulacích, které naznačují, že úvodní dávka 0,4 mg/kg každé 2 týdny pro děti ve věku 1 rok ‒ 12 let a 0,3 mg/kg každé 2týdny pro dospívající ve věku 13‒17 let předpokládá, že u části pediatrických pacientů s TIO dosáhne hladina fosfátu v séru normálních hodnot. U těchto pacientů lze titrovat dávku až na maximum 2,0 mg/kg každé 2 týdny (nejvyšší simulovaná dávka). Zvláštní populace Populační FK analýzy používající data od pediatrických subjektů (ve věku ≥ 1 rok) a dospělých subjektů s XLH a dospělých pacientů s TIO naznačují, že věk, pohlaví, rasa, etnický původ, hladina albuminu v séru na počátku studie, hladina alkalické fosfatázy v séru na počátku studie, hladina alaninaminotransferázy v séru na počátku studie a clearance kreatininu ≥ 49,9 ml/min na počátku studie nebyly významnými prediktory FK burosumabu. Na základě populační PK analýzy byly PK charakteristiky burosumabu u pacientů s XLH a TIO podobné. U pediatrických pacientů s XLH ve věku < 1 rok je eliminace pomalejší než u starších pacientů s XLH, přičemž počáteční expozice jsou vyšší. Pro zohlednění těchto rozdílů je doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů s XLH ve věku ≥ 1 až < 6 měsíců nižší než u starších pacientů s XLH. Ve studii BUR-CL207 nebyly u pediatrických pacientů s XLH ve věku < 1 rok při doporučených dávkách pozorovány žádné případy hyperfosfatemie. Postprandiální účinek na fosfát a vápník v séru Účinek burosumabu na hladiny fosfátu a kalcia v séru po jídle byl zkoumán ve dvou dílčích studiích (studie UX023-CL301 a UX023-CL303) s 13 pediatrickými pacienty (ve věku > 3 roky) a 26 dospělými pacienty (ve věku 24–65 let). Na konci léčebného intervalu u pediatrických pacientů a uprostřed intervalu u dospělých byly měřeny hodnoty fosfátu a vápníku v séru. Vzorky krve byly odebrány nalačno a za 1–2 hodiny po standardizovaném jídle. Léčba burosumabem nezpůsobila postprandiální výchylky hladin fosfátu v séru nebo vápníku v séru nad horní hranice normálních hodnot upravené podle věku u jakéhokoli pediatrického nebo dospělého subjektu v dílčích studiích. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích s normálními zvířaty byly nežádoucí účinky pozorovány při expozicích, které vedly ke koncentraci fosfátu v séru převyšující horní hranici normálních hodnot. Tyto účinky odpovídaly přehnané odpovědi na inhibici normálních hladin FGF23, což mělo za následek suprafyziologické zvýšení fosfátu v séru nad horní hranici normálních hodnot. Ve studiích u králíků a dospělých a juvenilních makaků jávských (Macaca fascicularis) byla prokázána zvýšení fosfátu a 1,25(OH)2D v séru závislá na dávce, což potvrzuje farmakologické působení burosumabu u těchto živočišných druhů. U normálních zvířat byly z důvodu hyperfosfatemie pozorovány ektopická mineralizace v mnoha tkáních a orgánech (např. v ledvinách, srdci, plicích a aortě) a v některých případech s tím související sekundární následky (např. nefrokalcinóza) při dávkách burosumabu, které u zvířat vedly ke koncentracím fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Na myším modelu XLH bylo při odpovídajících hladinách fosfátu v séru pozorováno významné snížení incidence ektopické mineralizace, což svědčí pro hypotézu, že riziko mineralizace je menší za přítomnosti nadbytku FGF23. Mezi kostní účinky pozorované u dospělých a juvenilních opic patřily změny markerů kostního metabolismu, zvýšení tloušťky a denzity kortikální kosti, zvýšená denzita celé kosti a ztluštění dlouhých kostí. Tyto změny byly následkem hladin fosfátu v séru převyšujících horní hranici normálních hodnot, které urychlily obrat kosti a při testovaných dávkách vedly také k periostální hyperostóze a snížení síly kosti u dospělých zvířat, ale ne u juvenilních zvířat. Burosumab nepodporoval abnormální vývoj kosti, protože u juvenilních zvířat nebyly zaznamenány změny

v délce femuru ani v síle kosti. Kostní změny odpovídaly farmakologii burosumabu a roli fosfátu při mineralizaci, metabolismu a obratu kosti. V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u makaků jávských, s délkou trvání až 40 týdnů, byla u samců pozorována mineralizace rete testis / semenotvorných kanálků; při analýze spermatu však nebyly pozorovány žádné změny. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samičí reprodukční orgány. V reprodukční a vývojové toxikologické studii, provedené u březích makaků jávských, byla pozorována středně silná mineralizace placenty u březích zvířat, kterým byl podán burosumab v dávce 30 mg/kg, a objevila se u zvířat s maximální koncentrací fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl (2,6 mmol/l). U březích opic byly při dávkách ≥ 0,3 mg/kg, odpovídajících expozicím burosumabu, které jsou ≥ 0,875- až 1,39násobkem přepokládaných klinických hladin, pozorovány zkrácení období gestace a s tím související zvýšená incidence předčasných porodů. Burosumab byl detekován v séru plodů, což prokazuje, že byl burosumab transportován přes placentu do plodu. Nebyly prokázány teratogenní účinky. Ektopická mineralizace nebyla pozorována u plodů ani potomků a burosumab neměl vliv na prenatální a postnatální růst včetně přežití potomků. V předklinických studiích byla pozorována ektopická mineralizace u normálních zvířat, nejčastěji v ledvinách, při podání burosumabu v dávkách, které vedly ke koncentraci fosfátu v séru vyšší než 8 mg/dl (2,6 mmol/l). U pacientů s XLH léčených burosumabem za účelem dosažení normálních hladin fosfátu v séru nebylo v klinických hodnoceních pozorováno nové ani klinicky významné zhoršení nefrokalcinózy ani ektopické mineralizace. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 (E 433) Methionin Zředěná kyselina chlorovodíková (10 %) (na úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 25 °C, pokud je přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 29

Druh obalu a obsah balení

CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Injekční lahvička z čirého skla s butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem. Velikost balení: jedna injekční lahvička. CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka z čirého skla třídy I s jehlou z nerezové oceli. Injekční stříkačka je uzavřena pevnou krytkou jehly z polypropylenu a elastomeru a bromobutylovou pryžovou zátkou pístu laminovanou fluoropolymerem. Různé síly léčivého přípravku lze identifikovat pomocí různě barevného pístu: 10 mg (modrá), 20 mg (červená) a 30 mg (zelená). Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Každá injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití. Před použitím injekční lahvičku neprotřepávejte. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý. Pokud je roztok zakalený, zabarvený nebo obsahuje částice, nesmí být použit. Po vyjmutí injekční lahvičky z chladničky nechte injekční lahvičku 30 minut při pokojové teplotě, než burosumab podáte. Při podávání burosumabu je nutné dodržovat aseptické postupy a používat jednorázové sterilní injekční stříkačky a injekční jehly. CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Tekutina má být čirá až mírně opalizující, bezbarvá až světle hnědožlutá. Přípravek nepoužívejte, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice. Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky z chladničky nechte injekční stříkačku před injekcí burosumabu 45 minut temperovat na pokojovou teplotu. Úplný návod k subkutánnímu podání burosumabu v předplněné injekční stříkačce je uveden na konci příbalové informace. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko +31 (0) 237200822 medinfo@kyowakirin.com 30

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1262/001 EU/1/17/1262/002 EU/1/17/1262/003 EU/1/17/1262/004 EU/1/17/1262/005 EU/1/17/1262/006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. února 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.