Clarithromycin hameln 500 mg

Sp. zn. sukls67957/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin hameln 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje clarithromycinum 500 mg jako clarithromycini lactobionas. Po rekonstituci a naředění podle pokynů obsahuje 1 ml zředěného roztoku clarithromycinum 2 mg jako clarithromycini lactobionas. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klarithromycin je určen pro dospělé a dospívající od 12 let věku. Klarithromycin je indikován k parenterální léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na klarithromycin (viz body 4.4 a 5.1): • • • • •

Akutní exacerbace chronické bronchitidy Komunitní pneumonie Akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovná) Streptokoková faryngitida a tonzilitida Infekce kůže a měkkých tkání

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibiotik. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Intravenózní terapie se může podávat po dobu 2 až 5 dnů u velmi nemocného pacienta a má se vyměnit za perorální terapii klarithromycinem kdykoliv je to možné dle rozhodnutí lékaře. Celková délka léčby klarithromycinem nemá přesáhnout 14 dní. Dospělí Doporučené dávkování přípravku Clarithromycin hameln je 1 g denně, rozdělené do dvou 500 mg dávek, odpovídajícím způsobem naředěným dle níže uvedeného popisu. Pediatrická populace 1

Dospívající starší než 12 let Stejně jako dospělí. Děti mladší než 12 let Použití přípravku Clarithromycin hameln se nedoporučuje u dětí mladších než 12 let. U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s použitím klarithromycinu ve formě perorální suspenze. Použijte proto klarithromycin ve formě suspenze (granule pro perorální suspenzi). Pro použití intravenózní formy klarithromycinu u dětí a dospívajících do 18 let není k dispozici dostatek dat. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Stejné jako dospělí. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou ledvin, kteří mají clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena na jednu polovinu normální doporučené dávky. Způsob podání Pouze intravenózní podání. Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1. • Klarithromycin je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na makrolidová antibiotika. • Souběžné podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů (ergotaminu a dihydroergotaminu) je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu (viz bod 4.5). • Souběžné podávání klarithromycinu a perorálně podávaného midazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.5). • Souběžné podávání klarithromycinu a kteréhokoliv z následujících léčiv je kontraindikováno: astemizol, domperidon, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5). • Klarithromycin se nesmí podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu (kongenitální nebo dokumentované získané prodloužení QT) nebo komorovou srdeční arytmií, včetně torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5). • Souběžné podávání s tikagrelorem, ivabradinem nebo ranolazinem je kontraindikováno. • Klarithromycin se nesmí používat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou rozsáhle metabolizovány enzymem CYP3A4 (lovastatinem nebo simvastatinem), v důsledku zvýšeného rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). • Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5). • Podobně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4 se nesmí přípravek klarithromycin používat u pacientů, kteří užívají kolchicin (viz body 4.4 a 4.5). • Klarithromycin se nesmí podávat pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy (hypokalemie nebo hypomagnezémie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT). • Klarithromycin se nesmí používat u pacientů, kteří trpí těžkou poruchou funkce jater v kombinaci s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství Klarithromycin nemá být předepisován těhotným ženám, bez důkladného posouzení přínosů a rizik, a to zejména v průběhu prvního a druhého trimestru těhotenství (viz bod 4.6). 2

Porucha funkce ledvin a jater Klarithromycin je metabolizován především játry. Proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater. Opatrnosti je zapotřebí při podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Klinické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly, že u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater a normální funkcí ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení hladin jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez ní). Tato jaterní dysfunkce může být závažná a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli trpět preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají zastavit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud se objeví známky a příznaky jaterního onemocnění, jako jsou anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo bolestivost břicha. Průjem a kolitida související léčbou antibiotiky: Pseudomembranozní kolitida byla hlášena u téměř všech antibakteriálních látek, včetně makrolidů, a mohou být v rozsahu závažnosti od mírné po život ohrožující. Průjem spojený s bakterií Clostridium difficile (CDAD) byl hlášený při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně klarithromycinu a závažnost může být od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru v tlustém střevě, což může vést k přerůstání bakterií C. difficile. CDAD je třeba zvažovat u všech pacientů, u kterých se vyskytne průjem po léčbě antibiotiky. Je třeba odebrat důkladnou anamnézu, protože se u CDAD vyskytly zprávy, že se může objevit během dvou měsíců po podávání antibakteriálních přípravků. Proto je třeba zvážit ukončení podávání klarithromycinu bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Je třeba se vyhnout léčivým přípravkům inhibujícím peristaltiku. Interakce s léčivými přípravky Po uvedení na trh se vyskytly zprávy o toxicitě kolchicinu při souběžném použití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba opatrnosti při souběžné podávání klarithromycinu a triazobenzodiazepinů, jako jsou triazolam a intravenózně nebo orálně podávaný midazolam (viz bod 4.5). Kardiovaskulární příhody Prodloužení QT intervalu, které naznačuje riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes, byly zaznamenány u pacientů léčených makrolidy včetně klarithromycinu (viz bod 4.8). Vzhledem ke zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu a vzniku komorových arytmií (včetně torsades de pointes) je použití klarithromycinu kontraindikováno u pacientů užívajících kterýkoli z následujících léků: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin; u pacientů s elektrolytovou nerovnováhou jako je hypokalémie nebo hypomagnezémie; a u pacientů s anamnézou prodlouženého QT intervalu nebo komorových arytmií (viz bod 4.3). Klarithromycin má být podáván s opatrností u následujících pacientů: • Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, závažnou srdeční insuficiencí, poruchami vedení nebo klinicky relevantní bradykardií. • Pacienti, kteří souběžně užívají jiné léčivé přípravky spojené s prodloužením QT intervalu, kromě těch, které jsou kontraindikované. Epidemiologické studie hodnotící riziko nežádoucích kardiovaskulárních důsledků s makrolidy ukázaly variabilní výsledky. Některé observační studie identifikovaly vzácné krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy včetně klarithromycinu. Tyto nálezy je třeba srovnat s přínosy léčby, pokud se předepisuje klarithromycin. 3

Pneumonie Vzhledem k rozvíjející se rezistenci bakterie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby bylo při předepisování klarithromycinu u komunitní pneumonie provedeno testování citlivosti. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin používat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Opatrnost se doporučuje při současném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivými přípravky, zejména s aminoglykosidy. Během léčby a po ní by mělo být prováděno monitorování vestibulárních a sluchových funkcí. Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba mohou být rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být léčivým přípravkem první volby jiná antibiotika, jako například klindamycin. V současnosti se považují makrolidy za účinné pouze u některých infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem. V případě závažné akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), se má terapie klarithromycinem okamžitě ukončit a má se okamžitě zahájit odpovídající léčba. Klarithromycin má být používán s opatrností při současném podávání s léčivy, které indukují enzymy cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5). Klarithromycin je inhibitor CYP3A4 a současné užívání s jinými léčivými přípravky, které jsou rozsáhle metabolizovány tímto enzymem, by mělo být omezeno na situace, kdy je to jasně indikováno (viz bod 4.5). Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) Souběžné použití klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Zvýšená opatrnost je nutná při předepisování klarithromycinu s jinými statiny. Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů dostávajících klarithromycin a statiny. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie. V situacích, kdy se souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A4 (např. fluvastatin) (viz bod 4.5). Perorální hypoglykemika/inzulin Souběžné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (např. deriváty sulfonylurey) anebo inzulinu může vést k výrazné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé monitorování hladiny glukózy (viz bod 4.5). Perorální antikoagulancia Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia. Při současném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako jsou dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban, je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5) zapotřebí zvýšená opatrnost. Použití jakékoli antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycinu, k léčbě infekce způsobené bakterií H. pylori může vést k selekci mikroorganismů rezistentních na léčbu. 4

Dlouhodobé užívání může, stejně jako u jiných antibiotik, vést ke kolonizaci zvýšeným počtem necitlivých bakterií a plísní. Pokud se objeví superinfekce, má být zahájena vhodná léčba. Pozornost je třeba věnovat možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidovými antibiotiky, a také linkomycinem a klindamycinem. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 500 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí: Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmie typu torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3). U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, což bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes. Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3 násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nevedlo ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů. Námelové alkaloidy Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3). Perorálně podávaný midazolam Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně), byla po perorálním podání midazolamu zvýšena AUC midazolamu 7krát. Současné podávání perorálního midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) Souběžné používání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o rhabdomyolýze byly hlášeny u pacientů dostávajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud není možné vyhnout se léčbě klarithromycinem, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem během léčby přerušena. Zvýšená opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu se statiny. V situacích, kdy se souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A4 (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie. Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3). 5

Současné podávání klarithromycinu s kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání následujících léčivých přípravků se nedoporučuje. U následujících léčivých přípravků je známo nebo existuje podezření, že mění plazmatickou koncentraci klarithromycinu. Může být nutná úprava dávky klarithromycinu nebo zvážení alternativní léčby. Současné užívání klarithromycinu a antimykotik, azolů (ketokonazol) zvyšuje riziko srdeční toxicity (prodloužený QT interval, torsades de pointes, srdeční zástava), proto se kombinovaná léčba nedoporučuje. Současné užívání klarithromycinu a nifedipinu zvyšuje riziko srdeční toxicity (prodloužený QT interval, torsades de pointes, srdeční zástava), proto se kombinovaná léčba nedoporučuje. Hypotenze a bradykardie byly pozorovány u pacienta léčeného současně klarithromycinem a verapamilem. Laktátová acidóza byla hlášena při současném užívání verapamilu a ketolidového antibiotika telithromycinu (1 případ) z důvodu možnosti inhibice CYP3A. Vzhledem k tomu, že klarithromycin je také makrolid a inhibitor CYP3A, může dojít k podobné interakci s verapamilem. Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin Léčivé přípravky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní informace o přípravku pro podaný induktor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy. U následujících léčivých přípravků je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory metabolického systému cytochromu P450 jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu, a tím snížit plazmatickou hladinu klarithromycinu, zatímco se zvýší hladina 14-OH-klarithromycinu, což je metabolit, který je také mikrobiologicky aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OHklarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů. Etravirin Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OHklarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu snížena, a proto mají být při léčbě MAC zváženy alternativy klarithromycinu. Flukonazol Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu v ustáleném stavu (Cmin ) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 %, resp. o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly souběžným podáváním flukonazolu významně ovlivněny. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu. Ritonavir 6

Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání ritonaviru v dávce 200 mg každých osm hodin a klarithromycinu v dávce 500 mg každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Při souběžném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 %. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna klarithromycinu nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s postižením ledvin má být však zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CLCR <30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem. Podobné úpravy dávky je nutno zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kdy je ritonavir používán k potencování farmakokinetického účinku jiných inhibitorů HIV proteázy, včetně atazanaviru a sachinaviru (viz níže, Obousměrné lékové interakce). Inhibitory proteázy (ritonavir, nelfinavir) zvyšují biologickou dostupnost klarithromycinu, proto může kombinovaná léčba vyžadovat úpravu dávky. Podobná úprava dávky by měla být zvážena u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud je ritonavir používán jako farmakokinetický stimulant s jinými inhibitory HIV proteázy včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky Interakce založené CYP3A Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léčivého přípravku. Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty enzymu CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku vzniku prodloužení QT intervalu a srdečních arytmií včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmií typu torsades de pointes (viz body 4.3 a 4.4). Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálně podávaným midazolamem, inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými hlavně enzymem CYP3A4 (např. lovastatinem a simvastatinem), kolchicinem, tikagrelorem, ivabradinem a ranolazinem (viz bod 4.3). Klarithromycin se má používat s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které jsou známé jako substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozpětí (např. karbamazepin) anebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem. Je možné zvážit úpravy dávkování, a pokud je to možné, mají se pečlivě sledovat sérové koncentrace léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A u pacientů současně dostávajících klarithromycin. U následujících léčivých přípravků nebo třídy léčivých přípravků je známo nebo u nich existuje podezření, že jsou metabolizovány pomocí stejného izoenzymu CYP3A: alprazolam, karbamazepin, cilostazol, cyklosporin, disopyramid, ibrutinid, methylprednisolon, midazolam (intravenózně podávaný), omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam a vinblastin. Léčivé přípravky s interakcí podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát. Kortikosteroidy Při současném používaní klarithromycinu a systémových nebo inhalačních kortikosteroidů, které jsou primárně metabolizovány CYP3A, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností kvůli možné zvýšené systémové expozici kortikosteroidům. Při současném používaní mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnému výskytu nežádoucích účinků systémových kortikosteroidů. Antiarytmika 7

Po uvedení klarithromycinu na trh byly hlášeny případy arytmie typu torsades de pointes vyskytující se při souběžném používání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při souběžném podávání klarithromycinu s těmito léčivými látkami je třeba monitorovat záznamy EKG s ohledem na prodloužení QT intervalu. V průběhu léčby klarithromycinem mají být sledovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu. Po uvedení na trh se objevily zprávy o případech hypoglykemie při souběžném podávání klarithromycimu a disopyramidu. Proto je třeba při souběžném podávání klarithromycinu a disopyramidu třeba monitorovat hladiny glukózy v krvi. Perorální antikoagulancia Klarithromycin snižuje clearence warfarinu, proto může být nutné sledování a úprava dávky warfarinu. Spontánní postmarketingové zprávy naznačují, že současné podávání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií může zvýšit účinek antikoagulancií. Pokud jsou pacienti léčeni klarithromycinem a perorálními antikoagulancii současně, je nutné pečlivě sledovat protrombinový čas. (viz bod 4.4). Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran a edoxabam jsou substráty efluxního transportéru P-gp. Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty Pgp. Při současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost. Perorální antidiabetika/inzulin V případě určitých antidiabetik, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena inhibice enzymu CYP3A4 působením klarithromycinu a mohla by při souběžném podávání způsobit hypoglykemii. Je doporučeno důkladné monitorování hladiny glukózy. Omeprazol Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Při souběžném podávání klarithromycinu byly zvýšené plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu (Cmax, AUC0-24 a t1/2 zvýšené o 30 %, 89 %, resp. 34 %). Průměrné 24hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem. Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem. Souběžné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru fosfodiesterázy. Má se zvážit redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tato léčiva podávána společně s klarithromycinem. Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně silnému, ale statisticky významnému (p≤ 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léčivých přípravků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky. Tolterodin Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být v populaci slabých metabolizérů CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin. Benzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam) 8

Pokud je midazolam podáván souběžně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla po intravenózním podání midazolamu AUC midazolamu zvýšena 2,7-krát. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Podání midazolamu orální cestou, kterou by mohl obejít presystémovou eliminaci léčivého přípravku, pravděpodobně způsobí podobnou interakci, jaká se pozoruje po intravenózním podání midazolamu než po perorálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Klarithromycin tak zvyšuje biologickou dostupnost benzodiazepinů a benzodiazepinových derivátů (midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam). Kombinovaná léčba může vyžadovat úpravu dávky. Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu hlášeny případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.somnolence a zmatenost). Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS. Jiné lékové interakce Kolchicin Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P-glykoproteid (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu (viz body 4.3 a 4.4). Digoxin Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér, tzv. P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že inhibuje Pgp. Jsou-li klarithromycin a digoxin podávány společně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Při sledování po uvedení na trhu byly také hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu v séru u pacientů užívajících klarithromycin a digoxin současně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Při současném používání digoxinu a klarithromycinu má být u pacientů pečlivě monitorována sérová koncentrace digoxinu. Zidovudin Souběžné perorální podávání klarithromycinu ve formě tablet a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně perorálně podávaného zidovudinu, může být této interakci zabráněno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4hodinový interval mezi každou dávkou. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván prostřednictvím intravenózní infuze. Fenytoin a valproát Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivými přípravky, které nejsou metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). U těchto léčivých přípravků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny. Hydroxychlorochin a chlorochin Klarithromycin se má používat s opatrností u pacientů, kteří dostávají tyto léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a to kvůli možnému vyvolání srdeční arytmie a závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod. 9

Fluoxetin Současné podávání klarithromycinu a fluoxetinu zvyšuje riziko psychiatrických nežádoucích účinků. Obousměrné lékové interakce Atazanavir Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70 % pokles expozice 14OH-klarithromycinu s 28 % zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu velkého terapeutického okna klarithromycinu nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteázy. Blokátory vápníkového kanálu Při souběžném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálu metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) se doporučuje obezřetnost kvůli riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu a také blokátorů kalciového kanálu se mohou zvyšovat v důsledku interakce. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a verapamil souběžně. Současné užívání klarithromycinu a verapamilu zvyšuje riziko srdeční toxicity (prodloužený QT interval, torsades de pointes, srdeční zástava). Itrakonazol Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti používající itrakonazol a klarithromycin současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám Cmax sachinaviru, které byly o 177 % resp. 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léčivých přípravků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií s použitím lékové formy měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití sachinaviru ve formě tvrdých tobolek. Pozorování z lékových interakčních studií provedených se samotným sachinavirem nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při léčbě sachinavirem s ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván souběžně s ritonavirem, je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5: Ritonavir). Pacientky užívající perorální antikoncepci je třeba upozornit, že v případě výskytu průjmu, zvracení nebo přechodného krvácení může dojít k selhání antikoncepce. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Bezpečnost používání klarithromycinu během těhotenství nebyla stanovena. Na základě rozdílných výsledků ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze vyloučit možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve srovnání se situací, kdy ve stejném 10

období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána jiná antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky. Proto se nedoporučuje používání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku. Kojení Klarithromycin se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které je výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg tělesné hmotnosti). Proto by se u kojeného dítěte mohly objevit průjem a mykotická infekce sliznic, takže by mohlo být nezbytné ukončit kojení. Je třeba zvážit možnost hypersenzitivity. Přínos léčby pro matku je třeba zvážit s ohledem na potenciální riziko pro kojené dítě. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně účinku klarithromycinu na fertilitu u člověka. U potkanů omezené dostupné údaje nenaznačují žádné účinky na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Potenciál vzniku závratě, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější a časté nežádoucí účinky související s léčbou klarithromycinem pro populaci dospělých a pediatrické populace zahrnují bolesti břicha, průjem, nauzeu, zvracení a změny chuti. Tyto nežádoucí reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8). Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí. b. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení na trh při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro infuzní roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním. Reakce považované za alespoň pravděpodobně související s klarithromycinem, jsou uvedeny dle systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) velmi vzácné (< 1/10 000) Není známo (nežádoucí reakce na základě zkušeností po uvedení na trh, nelze odhadnout z dostupných údajů). V každé skupině frekvencí jsou uvedeny nežádoucí účinky v pořadí dle klesající závažnosti, pokud bylo možné závažnost zhodnotit.

11

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

Orální kandidóza

Celulitida 1, kandidóza, gastroenteritida 2, infekce3, vaginální infekce Leukopenie, neutropenie 4, trombocytemie 3, eozinofílie4 Anafylaktoidní reakce1, hypersenzitivita Anorexie, snížení chuti k jídlu

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Insomnie

Úzkost, nervozita 3

Dysgeuzie, bolest hlavy, změny čichu

Ztráta vědomí 1, dyskineze1, závratě, somnolence 6, třes

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, porucha sluchu, tinitus

Srdeční poruchy

Srdeční zástava 1, síňové fibrilace 1, prodloužení QT na EKG7, extrasystoly 1, palpitace

Cévní poruchy

Vazodilatace

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi Není známo* vzácné (z dostupných (< 1/10 000) údajů nelze určit) Pseudomembr anózní kolitida, erysipel Agranulocytóz a, trombocytope nie Anafylaktická reakce, angioedém

Mozková mlha

Reverzibilní ztráta sluchu

Psychotické poruchy, stav zmatenosti, depersonalizac e, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny, mánie Křeče, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezie Ztráta sluchu Torsades de pointes7, komorová tachykardie 7, ventrikulární fibrilace Krvácení 8

1

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy

Astma 1, epistaxe2, plicní embolie 1 Průjem 9, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha

Ezofagitida 1, gastroezofageální refluxní choroba 2, gastritida, proktalgie2, stomatitida, glositida, abdominální distenze4, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence

12

Akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální hodnoty jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace

Vyšetření

Flebitida v místě injekčního vpichu 1

Bolest v místě injekčního vpichu 1, zánět v místě injekčního vpichu 1 Zvýšená močovina v plazmě

Jaterní dysfunkce (obvykle přechodná a reverzibilní), žloutenka, cholestáza 4, hepatitida 4, zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST, zvýšení hladiny GMT4 Bulózní dermatitida 1, pruritus, urtikarie, makulopapulární vyrážka3, exantém

Svalové spazmy 3, muskuloskeletální ztuhlost 1, myalgie2 , artralgie Zvýšení hladiny kreatininu v krvi1, zvýšení hladiny urey v krvi1 Malátnost 4, pyrexie3, astenie, bolest na hrudi4, zimnice4, únava 4

Zvýšená hladina kreatininu v plazmě, Zvýšené jaterní transaminázy, abnormální poměr albuminu ku globulinu 1, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi4, zvýšení

13

Selhání jater, hepatocelulárn í ikterus

Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) (např. akutní generalizovan á exantematózní pustulóza (AGEP), StevensůvJohnsonův syndrom 5, toxická epidermální nekrolýza 5, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akné Rhabdomyolý za 2,11, myopatie Renální insuficience

Renální selhání, intersticiální nefritida

Zvýšení INR 8, prodloužení protrombinové ho času 8, změny barvy moči

laktátdehydrogená zy v krvi4 1 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním 3 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi 4 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety se okamžitým uvolňováním 5, 7, 9, 10 další informace viz bod a) 6, 8, 11 viz bod c)

* Vzhledem k tomu, že jsou reakce hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit kauzální vztah k užitému léku. Expozice pacientů pro klarithromycin se odhaduje na více než 1 miliarda dnů léčby pacienta. c. Popis vybraných nežádoucích reakcí Flebitida v místě injekce, bolest v místě injekce a zánět v místě injekce jsou specifické pro intravenózní formu klarithromycinu. V některých hlášeních rhabdomyolýzy byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo allopurinolem (viz body 4.3 a 4.4). Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu hlášeny případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost). S ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS se doporučuje monitorování pacienta (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny případy přítomnosti tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V některých případech se zbytky tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví zbytky tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou lékovou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum. Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e). d. Pediatrické populace U dětí ve věku od 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze klarithromycinu. Z tohoto důvodu mají děti do 12 let užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze. Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u dětí stejné jako u dospělých. e. Další zvláštní skupiny pacientů Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období je často obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s podáváním klarithromycinu od základních příznaků HIV onemocnění nebo souběžného onemocnění. U dospělých pacientů léčených celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolest břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení hladin aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Další příhody s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoi, insomnii 14

a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4-krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg klarithromycinu. U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo meze závažných abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké meze) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně, závažné abnormální zvýšení hladin AST a ALT a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali dávku 4000 mg denně ve všech parametrech kromě počtu leukocytů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10. Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9

Předávkování

Symptomy Zprávy naznačují, že po požití velkého množství klarithromycinu per os je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie. Léčba Nežádoucí reakce doprovázející předávkování by měly být léčené rychlou eliminací nevstřebaného léku a podpůrnými opatřeními. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. V případě předávkování se má podávání klarithromycinu ukončit a mají se zahájit odpovídající podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01FA09 Mechanismus účinku Klarithromycin je antibiotikum, které patří do skupiny makrolidových antibiotik. Jeho antibakteriální účinek je dán selektivní vazbou na 50S ribosomální podjednotku citlivé bakterie a tím brání translokaci aktivovaných aminokyselin. Inhibuje intracelulární syntézu proteinu citlivou bakterií. 14-hydroxy metabolit klarithromycinu, produkt metabolismu mateřského léku, má také antimikrobiální aktivitu. Metabolit je méně aktivní než mateřská sloučenina u většiny organismů, včetně Mycobacterium spp. Výjimkou je Haemophilus influenzae, kde je 14-hydroxy metabolit dvakrát aktivnější, než mateřská sloučenina. Rezistence Mechanismy získané rezistence na makrolidy zahrnují eflux antibiotika aktivním mechanismem efluxní pumpy, dále v důsledku methylace ribozomálního vazebného místa pomocí enzymů, která může být indukovaná nebo existovat konstitučně, inaktivaci makrolidů hydrolýzou esterázami nebo chromozomální mutaci, která mění velkou ribozomální proteinovou podjednotku 50S. 15

Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidy, také linkomycinem a klindamycinem. Většina stafylokokových kmenů rezistentních na methicilin a oxacilin (MRSA) a Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin jsou rovněž rezistentní na všechny v současnosti dostupné betalaktamová antibiotika a makrolidy, jako je klarithromycin. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Citlivost Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a v průběhu času a zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci.V případě potřeby je třeba vyhledat odbornou radu, pokud je místní prevalence rezistence taková, že užitečnost léčivého přípravku je alespoň u některých typů infekcí sporná. Klarithromycin má výrazný účinek na širokou škálu aerobních, anaerobních, grampozitivních, gramnegativních a acidorezistentních bakterií. Aktivita 14(R)-hydroxyklarithromycinu proti Haemophilus influenzae je vyšší než aktivita klarithromycinu. Studie in vitro naznačují, že 14(R)-hydroxyklarithromycin a jeho mateřská molekula mají aditivní aktivitu proti H. influenzae. Obecně citlivé druhy Aerobní grampozitivní mikroorganismy Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes (skupina A beta-hemolytických streptokoků) Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin) Listeria monocytogenes Aerobní gramnegativní mikroorganismy Bordetella pertusis Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella spp. Anerobní mikroorganismy Clostridium perfrigens Bacterioides fragilis Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Jiné mikroorganismy Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Ureaplasma urealyticum Mycobacterium spp. Další informace 16

Citlivost a rezistenci bakterií Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klarithromycin lze předpovědět na základě testování erythromycinu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce Po intravenózním podání je dosažena hladina klarithromycinu v krvi výrazně vyšší, než je MIC90 pro běžné patogeny a hladina 14-hydroxy-klarithromycinu překračuje nezbytnou koncentraci pro závažné patogeny, např. H. influenzae. Mikrobiologicky aktivní metabolit 14-hydroxy-klarithromycin se tvoří metabolismem po prvním průchodu játry, což potvrzuje nižší biologická dostupnost metabolitu po intravenózním podání. Klarithromycin dobře penetruje do různých kompartmentů. Koncentrace klarithromycinu v některých tkáních jsou oproti koncentracím látky v krevním oběhu několikrát vyšší. Ve tkáni tonzil i v plicní tkáni byly zjištěny zvýšené koncentrace. Klarithromycin rovněž penetruje do žaludeční sliznice. Klarithromycin se v terapeutických koncentracích přibližně z 80 % váže na plazmatické proteiny. Poločas eliminace v séru Poločas eliminace 14-hydroxy (R) metabolitu v séru je 5 až 6 hodin. Biotransformace a eliminace Klarithromycin je rychle a extenzivně metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje zejména Ndealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C-14. Linearita Farmakokinetika klarithromycinu a 14-hydroxy-metabolitu je nelineární, rovnovážného stavu je dosaženo po třech dnech intravenózní aplikace. Po jednorázové intravenózní dávce 500 mg během 60 minut se přibližně 33 % klarithromycinu a 11 % 14-hydroxy-klarithromycinu vyloučí močí v průběhu 24 hodin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech trvajících 4 týdny bylo zjištěno, že toxicita klarithromycinu souvisí s dávkou a trváním léčby. U všech druhů byly první známky toxicity pozorovány v játrech, v nichž byly u psů a opic pozorovány léze v průběhu 14 dnů. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou nejsou do podrobností známé, ale toxické dávky (300 mg/kg/den) byly jasně vyšší než terapeutické dávky doporučené pro člověka. Další postižené tkáně zahrnovaly žaludek, thymus a jiné lymfoidní tkáně a také ledviny. Při téměř terapeutických dávkách se pouze u psů objevily infekce spojivky a slzení. Při dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinuly korneální opacity anebo otok. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že klarithromycin nemá genotoxický potenciál. Ve studiích s klarithromycinem in vitro a in vivo nebyly zjištěny žádné mutagenní účinky. Studie reprodukční toxicity ukázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x klinická dávka u králíka (i.v.) a 10x klinická dávka u opic (p.o.) vedla ke zvýšené incidenci spontánního potratu. Tyto dávky souvisely s mateřskou toxicitou. Obecně nebyla ve studiích u potkanů zaznamenána žádná embryotoxicita ani teratogenita. Kardiovaskulární malformace však byly pozorovány ve dvou studiích u potkanů souvisejících s dávkami 150 mg/kg/den. U myší se při 70násobku klinické dávky objevily s různou incidencí rozštěpy patra (3-30 %). Klarithromycin byl zjištěn v mléku kojících zvířat. U 3 denních myší a potkanů byly hodnoty LD50 asi poloviční než u dospělých zvířat. U mladých zvířat se objevil podobný profil toxicity jako u dospělých zvířat, i když u novorozených potkanů byla v 17

některých studiích hlášena zvýšená nefrotoxicita. U mladých zvířat byl také zjištěn mírný pokles počtu erytrocytů, trombocytů a leukocytů. Klarithromycin nebyl testován s ohledem na karcinogenitu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Nejsou známy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

5 let Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci a následném naředění před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření/rekonstituci/naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého bezbarvého skla třídy I (15 ml) uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s plastovým odklápěcím těsněním. Clarithromycin hameln je k dispozici v následujících velikostech balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček obsahujících 500 mg klarithromycinu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Clarithromycin hameln se podává do větší proximální žíly jako intravenózní infuze po dobu 60 minut, s použitím koncentrace roztoku přibližně 2 mg/ml. Klarithromycin se nesmí podávat jako bolus nebo intramuskulární injekce. Příprava roztoku pro použití 18

Všechny roztoky připravte za aseptických podmínek následovně: Rekonstituce (krok 1) Přípravek Clarithromycin hameln se rekonstituuje přidáním 10 ml sterilní vody pro injekci do lahvičky, čímž se získá roztok s koncentrací 50 mg/ml. Protřepávejte, dokud se obsah injekční lahvičky nerozpustí. Po rozpuštění, které trvá obvykle do 7 minut vznikne čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok. Používejte pouze vodu pro injekci, protože jiná rozpouštědla mohou způsobovat vznik sraženiny během rekonstituce. Nepoužívejte rozpouštědla obsahující konzervační látky nebo anorganické soli. Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3. Ředění (krok 2) Před podáním infuze je třeba rekonstituovaný roztok přidat k 250 ml jednoho z následujících roztoků: 0,9 % infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml), 5 % infuzní roztok glukózy (50 mg/ml), 5 % roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,3 % roztoku chloridu sodného (3 mg/ml), 5 % roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,45 % roztoku chloridu sodného (4,5 mg/ml), 5 % roztok glukózy (50 mg/ml) v roztoku Ringerlaktátu, Ringerův roztok s laktátem. Zředěný roztok je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok. Koncentrace klarithromycinu ve finálním infuzním roztoku je 2 mg/ml. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3. DŮLEŽITÉ: PŘED POUŽITÍM JE TŘEBA PROVÉST OBA KROKY ŘEDĚNÍ (1 a 2). Pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

hameln pharma gmbh Inselstraße 1 31787 Hameln Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/277/20-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 12. 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 18. 11. 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

14. 4. 2025

19