Braftovi 75 mg

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Braftovi 75 mg tvrdé tobolky 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg enkorafenibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka). Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Tobolka s neprůhledným víčkem oranžové barvy a neprůhledným tělem růžovožluté barvy, potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 50mg“ na těle tobolky. Délka tobolky je přibližně 22 mm. Braftovi 75 mg tvrdé tobolky Tobolka s neprůhledným víčkem růžovožluté barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 75mg“ na těle tobolky. Délka tobolky je přibližně 23 mm. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Melanom Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF. Kolorektální karcinom (CRC) • •

Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF, kteří již dříve podstoupili systémovou léčbu. Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX je indikován k léčbě první linie u dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600E genu BRAF. Výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2. 2

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba enkorafenibem má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků. Výběr pacientů Před zahájením léčby enkorafenibem se musí u pacientů potvrdit pozitivita mutace V600E genu BRAF pomocí diagnostického zdravotnického prostředku in-vitro (IVD) s označením CE s odpovídajícím účelem použití. Pokud není k dispozici IVD test s označením CE, má se použít jiný validovaný test. Účinnost a bezpečnost enkorafenibu byla stanovena pouze u pacientů s melanomovými nádory exprimujícími mutace V600E a V600K genu BRAF, u kolorektálních nádorů exprimujících mutaci V600E genu BRAF nebo u NSCLC exprimujících mutaci V600E genu BRAF. Enkorafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF, u pacientů s kolorektálním karcinomem s divokým typem genu BRAF ani u NSCLC s divokým typem genu BRAF. Dávkování Melanom a NSCLC Doporučená dávka enkorafenibu je 450 mg (šest 75mg tobolek) jednou denně, pokud se podává v kombinaci s binimetinibem. Kolorektální karcinom Doporučená dávka enkorafenibu je 300 mg (čtyři 75mg tobolky) jednou denně, pokud se podává v kombinaci s cetuximabem (podávaným týdně), nebo v kombinaci s cetuximabem (podávaným jednou za 2 týdny) a režimem FOLFOX. Dávkování nebo doporučené úpravy dávky souběžně podávaných chemoterapeutik a cetuximabu najdete v informacích o těchto přípravcích. Úprava dávkování Melanom a NSCLC Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení nebo trvalé ukončení léčby enkorafenibem (viz tabulky 1, 3 a 4). Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování binimetinibu jsou uvedeny v bodě 4.2 souhrnu údajů o přípravku (SmPC) binimetinibu. Doporučení pro snižování dávky enkorafenibu uvádí tabulka 1. Tabulka 1:

Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu při použití v kombinaci s binimetinibem k léčbě melanomu nebo NSCLC Dávka enkorafenibu Dávkovací hladina pokud je užíván v kombinaci s binimetinibem Úvodní dávka Šest 75mg (450 mg) tobolek jednou denně 1. snížení dávky Čtyři 75mg (300 mg) tobolky jednou denně 2. snížení dávky Tři 75mg (225 mg) tobolky jednou denně Léčba melanomu: K dispozici jsou pouze omezené údaje o snížení dávky na 100 mg jednou denně. Léčba enkorafenibem se má trvale ukončit, pokud je dávka 100 mg (dvě 50mg tobolky) jednou denně pro pacienta netolerovatelná. Následná úprava Léčba NSCLC: Léčba enkorafenibem se má trvale ukončit, pokud je dávka 225 mg (tři 75mg tobolky) jednou denně pro pacienta netolerovatelná. 3

Nedoporučuje se podávat enkorafenib v dávce 450 mg jednou denně v monoterapii. Pokud je podávání binimetinibu dočasně přerušeno, má být po tuto dobu dávka enkorafenibu snížena na 300 mg jednou denně (viz bod 4.2 SmPC binimetinibu), protože samostatně podávaný enkorafenib není v dávce 450 mg dobře tolerován. V případě trvalého ukončení léčby binimetinibem je třeba trvale ukončit léčbu enkorafenibem. Jestliže je léčba enkorafenibem dočasně přerušena (viz tabulky 3 a 4), má se přerušit i léčba binimetinibem. Jestliže je léčba enkorafenibem trvale ukončena, má se ukončit i léčba binimetinibem. Pokud se při podávání kombinace enkorafenibu s binimetinibem objeví toxicita spojená s léčbou, má být dávka obou přípravků snížena nebo přerušeno či ukončeno jejich podávání. Úprava dávky je nutná jen u binimetinibu v následujících případech (nežádoucí účinky primárně související s binimetinibem): ablace retinálního pigmentového epitelu (retinal pigment epithelial detachment, RPED) a okluze retinální žíly (RVO), intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida, porucha funkce srdce, zvýšení kreatinfosfokinázy (CK) a rhabdomyolýza a venózní tromboembolismus (VTE). Vyskytne-li se některá z uvedených toxicit, viz pokyny pro úpravu dávky binimetinibu uvedené v bodě 4.2 SmPC binimetinibu. Kolorektální karcinom Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení nebo ukončení léčby enkorafenibem (viz tabulky 2, 3 a 4). Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování cetuximabu a režimu FOLFOX (fluoruracil/kyselina folinová/oxaliplatina) jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Doporučení pro snižování dávky enkorafenibu uvádí tabulka 2. Tabulka 2:

Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu při použití v kombinaci s cetuximabem nebo v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX k léčbě CRC Dávka enkorafenibu Dávkovací hladina pokud je užíván v kombinaci s cetuximabem nebo v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX Úvodní dávka Čtyři 75mg (300 mg) tobolky jednou denně 1. snížení dávky Tři 75mg (225 mg) tobolky jednou denně Dvě 75mg (150 mg) tobolky jednou denně 2. snížení dávky Pokud pacient není schopen tolerovat dávku 150 mg (dvě 75mg tobolky) jednou denně, je třeba léčbu enkorafenibem trvale ukončit.

Pokud je léčba enkorafenibem trvale ukončena, má se ukončit i léčba cetuximabem. Samotný režim FOLFOX může být podáván dle standardní péče. Pokud je léčba cetuximabem trvale ukončena, má se ukončit i léčba enkorafenibem. Samotný režim FOLFOX může být podáván v souladu se standardem péče. Pokud je léčba režimem FOLFOX trvale ukončena, lze v kombinaci enkorafenibu a cetuximabu pokračovat. Melanom, kolorektální karcinom a NSCLC Úpravy dávkování v případě výskytu nežádoucích účinků jsou uvedeny níže a v tabulkách 3 a 4. Pro nové primární kožní malignity: Není nutné upravovat dávku enkorafenibu. Pro nové primární mimokožní malignity s pozitivní mutací RAS: Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem.

4

Tabulka 3:

Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu podávaného v kombinaci s binimetinibem nebo v kombinaci s cetuximabem nebo v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX pro vybrané nežádoucí účinky Závažnost nežádoucích účinkůa Enkorafenib Kožní reakce •

Stupeň 2

Má se pokračovat v léčbě enkorafenibem. Pokud se vyrážka během léčby zhorší nebo nezlepší do 2 týdnů, je třeba léčbu enkorafenibem přerušit až do dosažení stupně 0 nebo 1 a poté znovu zahájit léčbu stejnou dávkou.

•

Stupeň 3

Při prvním výskytu je třeba léčbu enkorafenibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 a znovu zahájit léčbu stejnou dávkou; při opakovaném výskytu nežádoucího účinku stupně 3 znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.

•

Stupeň 4

Léčba enkorafenibem se má trvale ukončit.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES) •

Stupeň 2

Má se pokračovat v léčbě enkorafenibem a mají být zavedena podpůrná opatření, jako je topická léčba. Pokud navzdory podpůrné terapii nedojde do 2 týdnů ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 a poté znovu zahájit léčbu stejnou nebo sníženou dávkou.

•

Stupeň 3

Léčba enkorafenibem se má přerušit, mají být zavedena podpůrná opatření, jako je topická léčba a stav je zapotřebí jednou týdně přehodnotit. Po zlepšení na stupeň 0 nebo 1 je třeba znovu zahájit léčbu stejnou nebo sníženou dávkou enkorafenibu.

Uveitida včetně iritidy a iridocyklitidy •

Stupeň 1-3

V případě uveitidy stupně 1 nebo 2 nereagující na specifickou (např. topickou) oční léčbu nebo uveitidy stupně 3 je zapotřebí léčbu enkorafenibem přerušit a po 2 týdnech se má zopakovat oftalmologické vyšetření. Pokud se uveitida stupně 1 zlepšila na stupeň 0, má se znovu zahájit léčba stejnou dávkou. Pokud se uveitida stupně 2 nebo 3 zlepšila na stupeň 0 nebo 1, má se znovu zahájit léčba sníženou dávkou. Pokud nedojde ke zlepšení do 6 týdnů, je třeba opakovat oftalmologické kontroly a trvale ukončit léčbu enkorafenibem.

•

Stupeň 4

Léčbu enkorafenibem je zapotřebí trvale ukončit a pokračovat s oftalmologickými kontrolami.

Prodloužení QTc •

QTcF > 500 ms a změna ≤ 60 ms od hodnot před léčbou

Léčba enkorafenibem se má přerušit (monitorování pacienta viz bod 4.4). Při QTcF ≤500 ms je možné znovu zahájit léčbu sníženou dávkou enkorafenibu. Při více než jednom výskytu se má léčba enkorafenibem přerušit.

•

QTcF > 500 ms a zvýšení o > 60 ms od hodnot před léčbou

Léčba enkorafenibem se má trvale ukončit (monitorování pacienta viz bod 4.4).

5

Závažnost nežádoucích účinkůa

Enkorafenib

Abnormální laboratorní výsledky jaterních funkcí Má se pokračovat v léčbě enkorafenibem. • Stupeň 2 (aspartátaminotransferáza Pokud nedojde ke zlepšení do 4 týdnů, léčbu enkorafenibem je třeba přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na hodnoty (AST) nebo před léčbou/ve výchozím bodě léčby, a poté znovu zahájit léčbu alaninaminotransferáza stejnou dávkou. (ALT) >3x – ≤5x horní hranice normálních hodnot (ULN)) Léčba enkorafenibem se má přerušit až na 4 týdny. • První výskyt stupně 3 (AST nebo ALT >5x ULN • Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je a bilirubin v krvi třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou. >2x ULN) • Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem trvale ukončit. Léčba enkorafenibem se má přerušit až na 4 týdny. • První výskyt stupně 4 (AST nebo ALT • Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je >20 ULN) třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou. • Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem trvale ukončit. Nebo trvale ukončit léčbu enkorafenibem. Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem.

Rekurentní výskyt stupně 3 (AST nebo ALT >5x ULN a hladina bilirubinu v krvi >2 ULN) Je třeba trvale ukončit léčbu enkorafenibem. • Rekurentní výskyt stupně 4 (AST nebo ALT >20 ULN) a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 •

Tabulka 4:

Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu podávaného v kombinaci s binimetinibem nebo v kombinaci s cetuximabem nebo v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX pro další nežádoucí účinky

Závažnost nežádoucího účinku

Enkorafenib

• Rekurentní nebo netolerovatelné nežádoucí účinky stupně 2
• První výskyt nežádoucích účinků stupně 3
• První výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4

Léčba enkorafenibem se má přerušit až na 4 týdny. • Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou. • Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem trvale ukončit. Léčba enkorafenibem se má přerušit až na 4 týdny. • Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou. • Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem trvale ukončit.

• Rekurentní nežádoucí účinky stupně 3
• Rekurentní nežádoucí účinky stupně 4

Nebo trvale ukončit léčbu enkorafenibem. Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem. Je třeba trvale ukončit léčbu enkorafenibem.

6

Délka léčby V léčbě se má pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Vynechání dávek Jestliže dojde k vynechání dávky enkorafenibu, má pacient užít vynechanou dávku jenom v případě, že do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin. Zvracení Při zvracení po podání enkorafenibu nemá pacient tuto dávku nahrazovat a má užít až další plánovanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a více let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater mohou mít zvýšenou expozici enkorafenibu (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) se má k podávání enkorafenibu přistoupit s opatrností a dávka enkorafenibu má být 300 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nelze vydat žádné doporučení pro dávkování. Porucha funkce ledvin Na základě populační farmakokinetické analýzy (PK) není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Snížení dávky v tomto případě tudíž není možné stanovit. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má enkorafenib podávat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost enkorafenibu u dětí a dospívajících dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Braftovi se podává perorálně. Tobolky se mají polykat vcelku a zapít vodou. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Je třeba vyvarovat se současného užití enkorafenibu a grapefruitové šťávy (viz body 4.4 a 4.5). U pacientů, kteří nejsou schopni polykat, se mohou tobolky Braftovi otevřít a obsah rozmíchat v malém množství (přibližně 20 ml) jablečného pyré a ihned užít. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enkorafenib se má podávat v kombinaci s binimetinibem (u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF a u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600E genu BRAF) nebo v kombinaci s cetuximabem (u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF, kteří podstoupili předchozí systémovou léčbu), nebo v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX (pro léčbu první linie pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF). Další údaje týkající se upozornění

7

a opatření pro léčbu binimetinibem, cetuximabem, fluoruracilem, kyselinou folinovou nebo oxaliplatinou viz bod 4.4 příslušných souhrnů údajů o přípravku. Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s progresí po BRAF inhibitoru K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů užívajících kombinaci enkorafenibu a binimetinibu, u nichž došlo k progresi po dřívější léčbě inhibitorem BRAF podávaným v rámci léčby neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací V600 v genu BRAF. Údaje ukazují, že u těchto pacientů byla účinnost kombinace nižší. Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s mozkovými metastázami U pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF nebo s NSCLC s mutací V600E v genu BRAF, který metastazoval do mozku, jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se účinnosti kombinace enkorafenibu a binimetinibu (viz bod 5.1). Dysfunkce levé komory (LVD) Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hlášena LVD definovaná jako symptomatické nebo asymptomatické snížení ejekční frakce. Doporučuje se provést vyšetření ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu před zahájením léčby enkorafenibem a binimetinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je klinická indikace. Jestliže se během léčby objeví LVD, viz bod 4.2 SmPC binimetinibu. Bezpečnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem nebyla stanovena u pacientů, kteří měli výchozí LVEF pod 50 % nebo pod dolní hranicí normálních hodnot. Proto je u těchto pacientů zapotřebí podávat binimetinib s opatrností, a v případě jakékoli symptomatické poruchy funkce levé komory, snížení LVEF na stupeň 3-4 nebo při absolutním snížení LVEF proti výchozím hodnotám o ≥ 10 %, má být léčba binimetinibem a enkorafenibem přerušena a LVEF se má kontrolovat každé 2 týdny, dokud se hodnoty neupraví. Hemoragie Při léčbě enkorafenibem může dojít k hemoragii včetně těžkých hemoragických příhod (viz bod 4.8). Riziko hemoragie může být vyšší při současné antikoagulační a antiagregační léčbě. Při výskytu hemoragických příhod stupně ≥ 3 je možné podle klinické indikace podávání přípravku přerušit nebo léčbu ukončit (viz tabulka 4 v bodě 4.2). Oční toxicity Při podávání enkorafenibu se mohou vyskytnout oční toxicity zahrnující uveitidu, iritidu a iridocyklitidu. U pacientů léčených kombinací enkorafenibu a binimetinibu byla rovněž hlášena RPED (viz bod 4.8). U pacientů mají být při každé návštěvě vyšetřeny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení zraku. Pokud jsou zjištěny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku, včetně zmenšení rozsahu centrálního vidění, rozmazaného vidění nebo ztráty vidění, doporučuje se neodkladně provést oftalmologické vyšetření. Pokud se během léčby objeví uveitida včetně iritidy nebo iridocyklitidy, viz bod 4.2. Pokud se během léčby u pacienta vyvine RPED nebo RVO, viz pokyny v bodě 4.2 SmPC binimetinibu. Prodloužení QT U pacientů léčených inhibitory BRAF bylo pozorováno prodloužení QT intervalu. Detailní studie, které by hodnotily enkorafenib z hlediska možného prodloužení QT intervalu, nebyly provedeny. 8

Výsledky podávání enkorafenibu v monoterapii naznačují, že má potenciál mírně zvýšit tepovou frekvenci. Výsledky společného hodnocení kombinovaných studií enkorafenibu a binimetinibu v doporučených dávkách a ze studie enkorafenibu v monoterapii naznačují, že enkorafenib má potenciál mírně prodlužovat QTc interval (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyloučení klinicky významného prodloužení QT v závislosti na expozici. Kvůli možnému riziku prodloužení QT se doporučuje upravit před zahájením léčby abnormální sérové koncentrace elektrolytů včetně magnesia a kalia a kontrolovat před zahájením léčby a během léčby rizikové faktory pro prodloužení QT (např. městnavé srdeční selhání, bradyarytmie). Doporučuje se vyhodnotit elektrokardiogram (EKG) před zahájením léčby enkorafenibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je klinická indikace. Při výskytu prodloužení QTc je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu spolu s úpravou abnormálních koncentrací elektrolytů a kontrolou rizikových faktorů (viz bod 4.2). Nové primární malignity U pacientů léčených inhibitory BRAF byly pozorovány nové primární malignity v kožní i jiné než kožní lokalizaci, které se mohou vyskytnout při podávání enkorafenibu (viz bod 4.8). Kožní malignity U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt kožních malignit, jako je kožní spinocelulární karcinom (cuSCC) včetně keratoakantomů. U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt nového primárního melanomu (viz bod 4.8). Dermatologické vyšetření se má provést před zahájením léčby enkorafenibem, každé 2 měsíce po dobu léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby. Suspektní kožní léze mají být řešeny dermatologickou excizí a dermatopatologicky vyšetřeny. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali lékaře, pokud se objeví nové kožní léze. Léčba enkorafenibem má pokračovat bez jakékoliv úpravy dávky. Mimokožní malignity Na základě svého mechanismu účinku může enkorafenib podporovat vznik malignit spojených s aktivací RAS, a to buď mutací, nebo jiným mechanismem. Pacienti léčení enkorafenibem mají podstupovat vyšetření hlavy a krku, hrudníku/břicha počítačovou tomografií (CT sken), anální a pánevní vyšetření (u žen) a vyšetření krevního obrazu před zahájením léčby, během léčby a na konci léčby, dle klinického posouzení. Pokud se u pacientů vyvinou mimokožní malignity s RAS pozitivní mutací, je nutné zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem. U pacientů s dřívějším výskytem nádoru spojeného s mutací RAS nebo s tímto nádorem v současnosti je zapotřebí před podáním enkorafenibu pečlivě zvážit přínosy a rizika. Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním enkorafenibu s binimetinibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a neprodleně léčeni podle klinické indikace a má být zvážena profylaktická hydratace. Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů U enkorafenibu bylo pozorováno abnormální zvýšení jaterních laboratorních hodnot včetně AST a ALT (viz bod 4.8). Před zahájením léčby enkorafenibem se mají zkontrolovat jaterní testy a mají být monitorovány alespoň jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby, poté dle klinické indikace. V případě abnormálních jaterních testů je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu (viz bod 4.2).

9

Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že enkorafenib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít pacienti s lehkou až těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici enkorafenibu překračující rozsah variability expozice mezi subjekty (viz bod 5.2). Z důvodu nedostupnosti klinických dat se enkorafenib nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se má s opatrností podávat dávka 300 mg enkorafenibu jednou denně (viz bod 4.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě kontrolovat projevy toxicity enkorafenibu formou klinického vyšetření, monitorování jaterních testů a EKG, které se mají během léčby kontrolovat dle klinického uvážení. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být enkorafenib podáván s opatrností. U enkorafenibu v monoterapii nebo v kombinaci s binimetinibem nebo cetuximabem bylo hlášeno zvýšení kreatininu. Pozorované případy selhání ledvin včetně akutního poškození ledvin a poruchy funkce ledvin byly obecně spojeny se zvracením a dehydratací. Další přispívající faktory zahrnovaly diabetes a hypertenzi. Hladina kreatininu v krvi má být monitorována dle klinické indikace a při zvýšení kreatininu je třeba upravit dávkování nebo přerušit léčbu (viz tabulka 4, bod 4.2). Během léčby je třeba u pacientů zajistit dostatečný příjem tekutin. Účinky jiných léčivých přípravků na enkorafenib Během léčby enkorafenibem je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A. Pokud je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A nezbytné, má se pečlivě monitorovat bezpečnost pacientů (viz bod 4.5). Při současném podávání středně silných inhibitorů CYP3A s enkorafenibem je třeba postupovat s opatrností. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na enkorafenib Enkorafenib je primárně metabolizován CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podávání středně silných (diltiazem) a silných (posakonazol) inhibitorů CYP3A4 spolu s jednorázovou dávkou enkorafenibu zdravým dobrovolníkům se projevilo 2násobným (diltiazem) a 3násobným (posakonazol) zvýšením plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) a maximální koncentrace (Cmax) enkorafenibu byla o 44,6 % vyšší u diltiazemu a o 68,3 % vyšší u posakonazolu. Modelové předpovědi naznačují, že po opakovaném podání by mohl být vliv posakonazolu podobný u AUC (3násobné zvýšení) a mírně vyšší u Cmax (2,7násobné zvýšení). U ketokonazolu lze podle modelové předpovědi očekávat přibližně 5násobné zvýšení AUC enkorafenibu a 3 až 4násobné zvýšení Cmax enkorafenibu po podání 450 mg resp. 300 mg enkorafenibu jednou denně. Z tohoto důvodu je třeba vyvarovat se současného podávání enkorafenibu se silnými inhibitory CYP3A4 (kvůli zvýšení expozice enkorafenibu a možnému zvýšení toxicity viz bod 5.2). Příklady silných inhibitorů CYP3A4 zahrnují například ritonavir, itrakonazol, klarithromycin, telithromycin, posakonazol a grapefruitovou šťávu. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 nelze vyhnout, má se pečlivě monitorovat bezpečnost pacientů. Středně silné inhibitory CYP3A4 mají být podávány s opatrností. Středně silnými inhibitory jsou například amiodaron, erythromycin, flukonazol, diltiazem, amprenavir a imatinib. Při současném podávání enkorafenibu a středně silných inhibitorů CYP3A4 je zapotřebí pečlivě monitorovat bezpečnost pacientů. 10

Induktory CYP3A4 Současné podávání enkorafenibu a silných induktorů CYP3A4 nebylo v klinické studii hodnoceno; snížení expozice enkorafenibu je však pravděpodobné a může vést ke snížené účinnosti enkorafenibu. Silnými induktory CYP3A4 jsou například karbamazepin, rifampicin, fenytoin a třezalka tečkovaná. Má se zvážit podání alternativních látek, které nevykazují žádnou nebo vykazují středně silnou indukci CYP3A4. Účinky enkorafenibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP Enkorafenib je silným induktorem CYP3A4. Současná léčba látkami, které jsou substráty CYP3A4 (např. hormonální kontraceptiva) může vést ke ztrátě jejich účinnosti. Pokud se nelze vyhnout současnému podávání substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, upravte dávku těchto substrátů v souladu s jejich schválenými SmPC. Enkorafenib je inhibitorem UGT1A1. Současně podávané látky, které jsou substráty UGT1A1 (např. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir), mohou mít zvýšenou expozici, a tudíž je zapotřebí podávat je s opatrností. Účinky enkorafenibu na binimetinib Přestože je enkorafenib poměrně silným reverzibilním inhibitorem UGT1A1, nebyly klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici, pokud byl binimetinib podáván současně s enkorafenibem. Substráty transportních proteinů In vivo je enkorafenib inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 a/nebo BCRP. Souběžné podávání enkorafenibu se substráty OATP1B1, OATP1B3 nebo BCRP (jako je například rosuvastatin, atorvastatin, methotrexát) může způsobit zvýšení koncentrací (viz bod 5.2). In vitro má enkorafenib potenciál inhibovat množství jiných transportérů. Látky, které jsou substráty renálních transportérů OAT1, OAT3, OCT2 (jako je furosemid, penicilin) nebo látky, které jsou substráty transportních proteinů OCT1 v játrech (jako je bosentan) nebo substráty P-gp (jako je posakonazol) mohou také mít zvýšenou expozici. Proto mají být tyto látky, substráty transportních proteinů, souběžně podávány s opatrností. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby enkorafenibem a alespoň jeden měsíc po poslední dávce enkorafenibu používat účinnou antikoncepci. Enkorafenib může snížit účinost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Proto se ženám užívajícím hormonální antikoncepci doporučuje používat ještě další nebo alternativní metodu, jako je bariérová metoda (např. kondom), během léčby enkorafenibem a alespoň 1 měsíc po poslední dávce enkorafenibu. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o používání enkorafenibu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Enkorafenib se nedoporučuje během těhotenství ani u žen schopných otěhotnět, jestliže nepoužívají antikoncepci. Pokud je enkorafenib užíván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby enkorafenibem, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se enkorafenib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. S přihlédnutím k přínosům kojení pro dítě a k přínosům léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu enkorafenibem. 11

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku enkorafenibu na fertilitu u člověka. Na základě údajů u zvířat může mít enkorafenib vliv na fertilitu u mužů ve smyslu ovlivnění reprodukčního potenciálu (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto zjištění není znám; muži mají být informováni o možném riziku poruchy spermatogeneze. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Enkorafenib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V klinických studiích byly u některých pacientů léčených enkorafenibem hlášeny poruchy zraku. Pacienty je třeba poučit, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud zaznamenají poruchy zraku nebo jakýkoli jiný nežádoucí účinek, který může ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz body 4.4 a 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost enkorafenibu (450 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s binimetinibem (45 mg perorálně dvakrát denně) byla hodnocena v integrované populaci pro hodnocení bezpečnosti (ISP) zahrnující 372 pacientů, včetně pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 a s pokročilým NSCLC s mutací BRAF V600E (nadále v textu uváděno jako Combo 450 ISP). V Combo 450 ISP dostávalo 274 pacientů kombinaci k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 (ve dvou studiích fáze II (CMEK162X2110 a CLG818X2109) a v jedné studii fáze III (CMEK162B2301, část 1)), a 98 pacientů dostávalo kombinaci k léčbě pokročilého NSCLC s mutací BRAF V600E (v jedné studii fáze II (ARRAY-818202)) (viz bod 5.1). U pacientů léčených enkorafenibem v kombinaci s binimetinibem se nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea, průjem, zvracení, bolest břicha, myopatie/svalové poruchy a artralgie. Bezpečnost enkorafenibu (300 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s binimetinibem (45 mg perorálně dvakrát denně) byla hodnocena u 257 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 (nadále v textu uváděno jako populace Combo 300), kteří byli zařazeni do studie fáze III (CMEK162B2301, část 2). U pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea a průjem. Bezpečnostní profil enkorafenibu v monoterapii (300 mg perorálně jednou denně) byl stanoven u skupiny zahrnující 217 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 (nadále v textu uváděno jako sloučená populace enkorafenib 300). Nejčastější nežádoucí účinky (>25 %) hlášené u enkorafenibu 300 byly: hyperkeratóza, alopecie, PPES, únava, vyrážka, artralgie, suchá kůže, nauzea, myalgie, bolest hlavy, zvracení a pruritus. Bezpečnost enkorafenibu (300 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s cetuximabem (dávkování podle jeho SmPC) byla hodnocena u 216 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací BRAF V600E v rámci fáze III studie ARRAY-818-302. Nejčastější nežádoucí účinky (>25 %) hlášené v této populaci zahrnovaly: únavu, nauzeu, průjem, akneiformní dermatitidu, bolest břicha, artralgii/muskuloskeletální bolest, snížení chuti k jídlu, vyrážku a zvracení. Četnost všech ukončení léčby v důsledku výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků byla 1,9 % u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem. Bezpečnost enkorafenibu (300 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX byla hodnocena u 259 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF v rámci studie C4221015 – BREAKWATER (dále jen „souhrnná populace EC+FOLFOX, tj. všichni pacienti, kteří dostávali enkorafenib a cetuximab (EC)+FOLFOX v různých 12

fázích studie). Nejčastějšími nežádoucími účinky (>25 %) hlášenými u této populace byly: periferní neuropatie, neutropenie, nauzea, únava, anémie, průjem, zvracení, snížená chuť k jídlu, vyrážka, trombocytopenie, bolest břicha, krvácení, artralgie/muskuloskeletální bolest, pyrexie, zácpa, zánět sliznice a infekce. Míra všech ukončení léčby v důsledku výskytu jakéhokoli nežádoucího účinku byla 3,5 % u pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 5: Nežádoucí účinky Frekvence Enkorafenib 300 mg v monoterapii (n = 217)

Enkorafenib 450 mg v kombinaci s binimetinibem (n = 372) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Velmi časté

Časté

Kožní papilom* Melanocytární névus cuSCC a Nový primární melanom*

cuSCC a Kožní papilom*

cuSCC a Kožní papilom* Nový primární melanom* Bazocelulární karcinom*

Bazocelulární Bazocelulární karcinom karcinom* Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Anemie

Není známo Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie Poruchy nervového systému Bolest hlavy* Periferní Velmi časté neuropatie* Dysgeuzie*

Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX (n = 259)

Melanocytární névus

Méně časté

Poruchy imunitního systému Velmi časté Časté Hypersenzitivitab Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu

Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem (n = 216)

Hypersenzitivita

Melanocytární névus Kožní papilom* Bazocelulární karcinom cuSCC a Nový primární melanom* Neutropenie* Anemie* Trombocytopenie* Leukopenie*

b

Hypersenzitivita

b

Snížení chuti k jídlu

Snížení chuti k jídlu Hypokalemie Hypomagnesemie Hypoalbuminemie*

Insomnie

Insomnie*

Periferní neuropatie* Bolest hlavy*

Periferní neuropatien Dysgeuzie* Bolest hlavy*

Syndrom nádorového rozpadu

Periferní neuropatie* Závratě* Bolest hlavy* 13

Hypersenzitivitab

Časté

Faciální paréza c

Méně časté Poruchy oka

Dysgeuzie*

Závrať* Dysgeuzie*

Závrať*

LVDh

Supraventrikulární tachykardie d

Supraventrikulární tachykardie d

Hemoragiei Hypertenze * VTE j

Hemoragiei

Hemoragiei

Nauzea Zvracení* Zácpa Bolest břicha* Průjem*

Nauzea Zvracení* Zácpa Bolest břicha* Průjem*

Kolitida k Pankreatitida*

Nauzea Průjem* Zvracení* Bolest břicha* Zácpa Zánět sliznice*

Pankreatitida*

Pankreatitida*

Hyperkeratóza* Vyrážka* Suchá kůže* Pruritus* Alopecie*

Akneiformní dermatitida* Vyrážka* Suchá kůže* Pruritus*

Akneiformní dermatitida* PPES Erytém* Panikulitida* Fotosenzitivita*

Hyperpigmentace kůže PPES Hyperkeratóza* Alopecie Erytéme

Vyrážka* Hyperpigmentace kůže* Akneiformní dermatitida* Suchá kůže* Alopecie PPES Pruritus Erytém Hyperkeratóza* Exfoliace kůže

Faciální paréza c

Velmi časté Časté Méně časté Uveitida* Srdeční poruchy Časté Supraventrikulární tachykardie d Cévní poruchy Velmi časté Časté Gastrointestinální poruchy Nauzea Zvracení* Zácpa Velmi časté

Časté Méně časté Pankreatitida* Poruchy kůže a podkožní tkáně PPES Hyperkeratóza* Vyrážka* Suchá kůže* Velmi časté Pruritus* Alopecie* Erytém e Hyperpigmentace kůže* Časté Akneiformní dermatitida* Exfoliace kůže f Fotosenzitivita*

Poruchy vidění* RPED * Uveitida *

Méně časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie* Artralgie* Myalgieg Myopatie/svalová Bolest končetin poruchal Velmi časté Bolest zad Bolest končetin Bolest zad* Časté Méně časté

Artritida *

Rhabdomyolýza

14

Exfoliace kůže f Artralgie/muskuloskeletální bolest* Myopatie/svalová porucha* Bolest končetin Bolest zad

Artralgie/muskuloskeletální bolest* Myopatie/svalová poruchal Bolest zad* Bolest končetin*

Poruchy ledvin a močových cest Časté Selhání ledvin * Selhání ledvin* Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Únava* Únava* * Pyrexie Pyrexie* Periferní edémm Infekce a infestace

Selhání ledvin*

Selhání ledvin*

Únava* Pyrexie*

Únava* Pyrexie*

Velmi časté

Infekceo

Časté

Infekce horních cest dýchacích* Sepse*

Vyšetření

Velmi časté

Časté

Méně časté

Zvýšení Zvýšení gamaglutamyltrans- kreatinfosfokinázy ferázy (GGT) * v krvi Zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT) * Zvýšení aminotransferáz* Zvýšení Zvýšení alkalické aminotransferáz * fosfatázy v krvi Zvýšení kreatininu Zvýšení kreatininu v krvi* v krvi* Zvýšení lipázy Zvýšení amylázy Zvýšení lipázy Zvýšení amylázy

Zvýšení lipázy* Snížení tělesné hmotnosti Zvýšení aminotransferáz*

Zvýšení kreatininu v krvi* Zvýšení aminotransferáz*

Zvýšení kreatininu v krvi* Zvýšení amylázy*

Zvýšení amylázy Zvýšení lipázy *složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín a zahrnuje keratoakantom, spinocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže b zahrnuje mimo jiné také angioedém, anafylaktickou reakci, lékovou hypersenzitivitu, hypersenzitivitu, hypersenzitivní vaskulitidu a kopřivku c zahrnuje poruchu lícního nervu, faciální paralýzu, faciální parézu, Bellovu parézu d zahrnuje mimo jiné také extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, síňovou tachykardii a sinusovou tachykardii e zahrnuje erytém, generalizovaný erytém, plantární erytém f zahrnuje exfoliativní dermatitidu, exfoliace kůže, exfoliativní vyrážku g zahrnuje myalgii, únavu svalů, poškození svalů, svalové spasmy, svalovou slabost h zahrnuje dysfunkci levé komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální ejekční frakci i zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích, mimo jiné také krvácení do mozku, intrakraniální krvácení, vaginální krvácení, silné menstruační krvácení, intermenstruační krvácení, epistaxi, hematochezii, hemoptýzu, hemothorax, gastrointestinální krvácení a hematurii j zahrnuje mimo jiné také plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu, superficiální tromboflebitidu, trombózu, flebitidu, syndrom horní duté žíly, trombózu mezenterických žil a trombózu duté žíly k zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu l zahrnuje, ale není omezeno na, myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poškození svalů, myopatii, myositidu m zahrnuje mimo jiné také retenci tekutin, periferní edém, lokalizovaný edém, generalizovaný edém a edém n zahrnuje, ale není omezeno na, chladovou dysestezii, dysestezii, hyperestezii, hypestezii, neuralgii, periferní neuropatii, neurotoxicitu, parestezii, periferní senzorickou neuropatii, neuropatii, polyneuropatii 15

zahrnuje, ale není omezeno na, infekci močových cest, gastroenteritidu, peritonitidu, flegmónu, břišní infekci, gastrointestinální infekci, infekci, infekci dolních cest dýchacích, virovou a bakteriální pneumonii, virovou infekci

o

Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně (Combo 300) ve studii CMEK162B2301, část 2, byla frekvence výskytu nižší než ve sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie, hemoragie, hypertenze, pruritus (časté); a kolitida, zvýšení hladiny amylázy a zvýšení lipázy (méně časté). Popis vybraných nežádoucích účinků Kožní malignity Kožní spinocelulární karcinom Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byl u 3,0 % pacientů (11/372) pozorován cuSCC včetně keratoakantomů. Medián doby do prvního výskytu nežádoucí příhody cuSCC (jakéhokoli stupně) byl 6,5 měsíce (rozsah 1,0 až 22,8 měsíce). Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl cuSCC hlášen u 7,4 % (16/217) pacientů. U pacientů ve studii fáze III (CMEK162B2301), u nichž se rozvinul cuSCC, byl medián doby do prvního výskytu cuSCC (všech stupňů) 2,3 měsíce (rozsah 0,3 až 12,0 měsíců). Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován cuSCC včetně keratoakantomu u 1,4 % (3/216) pacientů. Doba do prvního výskytu cuSCC (jakéhokoli stupně) byla u těchto 3 pacientů 0,5; 0,6 a 3,6 měsíce. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byl u 1,2 % (3/259) pacientů pozorován cuSCC včetně keratoakantomu. Doba do prvního výskytu cuSCC (jakéhokoli stupně) byla u těchto 3 pacientů 1,9; 2,9 a 6,1 měsíce. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Nový primární melanom Melanom Ve sloučené populaci enkorafenib 300 se nové primární melanomy vyskytly u 4,1 % pacientů (9/217), přičemž stupeň 1 byl hlášen u 1,4 % (3/217) pacientů, stupeň 2 u 2,1 % (4/217) pacientů, stupeň 3 u 0,5 % (1/217) pacientů a stupeň 4 u 0,5 % (1/217) pacientů. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se nové primární melanomy vyskytly u 1,9 % (4/216) pacientů, přičemž stupeň 2 byl hlášen u 0,9 % (2/216) pacientů a stupeň 3 u 0,9 % (2/216) pacientů. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX se nové primární melanomy vyskytly u 0,8 % pacientů (2/259) a všechny byly hlášeny jako stupeň 3. Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo nutné u 0,4 % (1/259) pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Oční účinky Melanom a NSCLC V populaci Combo 450 byla hlášena uveitida u 3,5 % (13/372) pacientů, a to stupeň 1 u 0,5 % (2/372) pacientů, stupeň 2 u 2,7 % (10/372) pacientů a stupeň 3 u 0,3 % (1/372) pacientů. Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 23,1 % (86/372) pacientů. Uveitida a poruchy zraku byly obecně reverzibilní.

16

Výskyt RPED byl zaznamenán u 22,3 % (83/372) pacientů, přičemž většinou šlo o stupeň 1-2; stupeň 3 byl zaznamenán u 1,6 % (6/372) pacientů. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 % (32/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byl RPED stupně 4. Dysfunkce levé komory Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem a NSCLC byla hlášena LVD (viz bod 4.8 SmPC binimetinibu). Hemoragie Melanom a NSCLC Hemoragické účinky byly pozorovány u 16,7 % (62/372) pacientů v Combo 450 ISP. Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 (13,2 %, 49/372); 3,5 % (13/372) byly stupně ≥ 3. U několika pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu (2,4 %, tj. 9/372). Hemoragické účinky byly důvodem pro ukončení léčby u 0,8 % (3/372) pacientů. Nejčastějšími hemoragickými účinky byly hematurie u 2,7 % (10/372) pacientů, hematochezie u 2,7 % (10/372) pacientů a rektální hemoragie u 2,2 % (8/372). U jednoho pacienta došlo k fatálnímu krvácení z peptického vředu spolu se souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí. Krvácení do mozku/intrakraniální krvácení bylo hlášeno u 1,6 % (6/372) pacientů, s fatálním průběhem u 4 pacientů. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 % (17/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla hemoragie stupně 3 až 4. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu Hemoragické příhody byly pozorovány u 21,3 % (46/216) pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem; u 1,4 % (3/216) pacientů šlo o stupeň 3 a bylo hlášeno jedno úmrtí. Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo zapotřebí u 1,9 % (4/216) pacientů. U jednoho pacienta (0,5 %) byly hemoragické příhody příčinou ukončení léčby. Nejčastější hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi u 6,9 % (15/216) pacientů, hematochezii u 2,8 % (6/216) pacientů, rektální hemoragii u 2,8 % (6/216) pacientů a hematurii u 2,8 % (6/216) pacientů. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Hemoragické příhody byly pozorovány u 32,8 % (85/259) pacientů ve sloučené populaci EC+FOLFOX; u 1,5 % (4/259) pacientů se vyskytly příhody 3. stupně a u 0,8 % (2/259) pacientů příhody 4. stupně. Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo nutné u 3,9 % (10/259) pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Nejčastějšími hemoragickými příhodami byly epistaxe u 18,5 % (48/259) pacientů, hematurie u 4,2 % (11/259), krvácení dásní u 3,9 % (10/259) a rektální hemoragie a krvácení z hemoroidů u 3,5 % pacientů (9/259). Hypertenze Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem a NSCLC byla hlášena hypertenze (viz bod 4.8 SmPC binimetinibu). Venózní tromboembolismus Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem a NSCLC byl hlášen VTE (viz bod 4.8 SmPC binimetinibu). Pankreatitida Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP bylo hlášeno většinou asymptomatické zvýšení pankreatických enzymů. Zvýšení amylázy bylo hlášeno u 4,0 % (15/372) pacientů a zvýšení lipázy u 7,8 % (29/372) pacientů. Pankreatitida byla zjištěna u 0,8 % (3/372) pacientů. U všech těchto tří pacientů šlo o nežádoucí účinek stupně 3. Pankreatitida vedla k přerušení léčby u 0,3 % (1/372) pacientů. 17

Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla u 1 pacienta (0,5 %) hlášena pankreatitida stupně 3 se zvýšením lipázy a amylázy, což vedlo k přerušení léčby. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byla u 23,6 % pacientů hlášena zvýšení hladin lipázy (většinou asymptomatická). Pankreatitida stupně 3 byla hlášena u 2 pacientů (0,8 %), přičemž u jednoho pacienta byla hlášena zvýšená hladina lipázy. U obou pacientů bylo hlášeno přerušení léčby a u jednoho pacienta ukončení léčby. Dermatologické účinky Vyrážka Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP se vyrážka vyskytla u 20,4 % (76/372) pacientů. Většinou měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 1,1 % (4/372) pacientů. K ukončení léčby z důvodu vyrážky došlo u 0,8 % (3/372) pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 2,4 % (9/372) pacientů. Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla vyrážka hlášena u 43,3 % (94/217) pacientů. Většinou měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 4,6 % (10/217) pacientů. K ukončení léčby z důvodu vyrážky došlo u 1/217 pacientů (0,5 %) a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 7,4 % (16/217) pacientů. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla vyrážka hlášena u 30,6 % (66/216) pacientů. Ve většině případů měla lehký průběh, stupeň 3 byl hlášen u 0,5 % pacientů (1/216). K přerušení léčby z důvodu vyrážky došlo u 0,5 % pacientů (1/216). Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX se vyrážka objevila u 35,9 % (93/259) pacientů. Většina případů byla mírná, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,2 % (3/259) pacientů. Vyrážka vedla k ukončení léčby u 0,8 % (2/259) pacientů a k přerušení nebo snížení dávky u 4,2 % (11/259) pacientů. Syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES) Melanom a NSCLC PPES byl hlášen u 5,1 % (19/372) pacientů v Combo 450 ISP. Všechny nežádoucí účinky PPES byly buď stupně 1 (2,7 %) nebo stupně 2 (2,4 %). K přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 1,1 % (4/372) pacientů. Ve skupině Combo 300 v části 2 pivotní studie byl PPES pozorován u 3,9 % (10/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byl hlášen stupeň 3. Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl PPES hlášen u 51,6 % (112/217) pacientů. Průběh byl většinou lehký až středně těžký: stupeň 1 u 12,4 % (27/217) pacientů, stupeň 2 u 26,7 % (58/217) a stupeň 3 u 12,4 % (27/217) pacientů. K ukončení léčby z důvodu PPES došlo u 4,1 % (9/217) pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 23,0 % (50/217) pacientů. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl PPES hlášen u 5,1 % (11/216) pacientů. Většina nežádoucích účinků PPES byla stupně 1 a vyskytla se u 3,7 % (8/216) pacientů. Účinky stupně 2 byly hlášeny u 0,9 % (2/216) pacientů, a stupně 3 u 0,5 % (1/216) pacientů. Nebylo zapotřebí přerušovat léčbu, upravovat dávku ani ukončovat léčbu. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX

18

Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byl PPES hlášen u 15,8 % (41/259) pacientů. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a příhod stupně 3 bylo 2,7 % (7/259). PPES vedl k ukončení léčby u 0,4 % (1/259) pacientů a k přerušení nebo snížení dávky u 3,5 % (9/259) pacientů. Akneiformní dermatitida Melanom a NSCLC Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem byla hlášena akneiformní dermatitida (viz bod 4.8 SmPC binimetinibu). Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla akneiformní dermatitida u 33,3 % (72/216) pacientů a byla většinou stupně 1 (25,5 % (55/216) pacientů) nebo stupně 2 (6,9 % (15/216) pacientů). Snížení dávky nebo přerušení léčby bylo hlášeno u 2,3 % (5/216) pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Akneiformní dermatitida byla obecně reverzibilní. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX se akneiformní dermatitida vyskytla u 22,4 % (58/259) pacientů. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a příhod stupně 3 bylo 0,8 % (2/259). Snížení dávky nebo přerušení léčby bylo hlášeno u 1,9 % (5/259) pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Fotosenzitivita Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byla pozorována fotosenzitivita u 4,3 % (16/372) pacientů. Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,3 % (1/372) pacientů, přičemž v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,3 % (1/372) pacientů. Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla fotosenzitivita pozorována u 4,1 % (9/217) pacientů. Všechny nežádoucí účinky byly stupně 1-2. V žádném z těchto případů nebylo zapotřebí ukončit léčbu, přerušit léčbu ani upravovat dávku. Faciální paréza Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP se faciální paréza vyskytla u 0,8 % (3/372) pacientů včetně stupně 3 u 0,3 % (1/372) pacientů. Nežádoucí účinky byly reverzibilní a nevedly k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,3 % (1/372) pacientů. Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla faciální paréza pozorována u 7,4 % (16/217) pacientů. Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká: stupeň 1 u 2,3 % (5/217) pacientů, stupeň 2 u 3,7 % (8/217) pacientů a stupeň 3 u 1,4 % (3/217) pacientů. Medián doby do prvního výskytu faciální parézy byl 0,3 měsíce (rozsah 0,1 až 12,1 měsíce). Faciální paréza byla obecně reverzibilní a u 0,9 % (2/217) pacientů vedla k ukončení léčby. Přerušení léčby nebo úprava dávky bylo hlášeno u 3,7 % (8/217) pacientů a k symptomatické léčbě zahrnující kortikosteroidy bylo přistoupeno u 5,1 % (11/217) pacientů. Zvýšení CK a rhabdomyolýza Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem pacientům s melanomem a NSCLC bylo hlášeno zvýšení CK a rhabdomyolýza (viz bod 4.8 SmPC binimetinibu). Porucha funkce ledvin Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP bylo zaznamenáno lehké, většinou asymptomatické, zvýšení kreatininu stupně 1 u 9,4 % (35/372) pacientů. Incidence zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 byla 0,8 % (3/372). Selhání ledvin včetně akutního poškození ledvin, selhání ledvin a poruchy funkce ledvin bylo hlášeno u 3,5 % (13/372) pacientů léčených enkorafenibem a binimetinibem; u 1,9 % (7/372) pacientů šlo o stupeň 3

19

nebo 4. Po přerušení léčby, rehydrataci a dalších obecných podpůrných opatřeních bylo selhání ledvin reverzibilní. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem bylo hlášeno zvýšení kreatininu v krvi u 2,8 % (6/216) pacientů. Všechny nežádoucí účinky byly lehké, pouze v jednom případě byl účinek stupně 4. Případy selhání ledvin byly stupně 3 nebo 4 a byly hlášeny jako akutní poškození ledvin u 1,9 % (4/216) pacientů a selhání ledvin u 0,5 % (1/216) pacientů. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Zvýšení kreatininu v krvi bylo hlášeno u 3,9 % (10/259) pacientů ve sloučené populaci EC+FOLFOX. Všechny příhody byly buď stupně 1 (2,7 % (7/259) pacientů), nebo stupně 2 (1,2 % (3/259) pacientů). Selhání ledvin, včetně akutního poškození ledvin a poruchy funkce ledvin, bylo hlášeno u 3,5 % (9/259) pacientů (stupně 3 u 1,2 % pacientů a stupně 4 u 0,4 % pacientů). Příhody selhání ledvin vedly k přerušení léčby nebo snížení dávky u 2,7 % pacientů a byly vyřešeny v 90 % případů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky testů jaterních funkcí s incidencemi: • zvýšení aminotransferáz: 16,4 % (61/372) celkem, z toho stupeň 3: 6,5 % (24/372) • zvýšení GGT: 11,3 % (42/372) celkem, z toho stupeň 3-4: 6,7 % (25/372) Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních výsledků jaterních testů ve skupině Combo 300 následující: • zvýšení aminotransferáz: 13,2 % (34/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 5,4 % (14/257) • zvýšení GGT: 14,0 % (36/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 4,7 % (12/257) Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu Incidence zvýšení aminotransferáz u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla 8,8 % (19/216) pacientů, z toho stupeň 3 se vyskytl u 1,4 % (3/216) pacientů. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Incidence zvýšených aminotransferáz hlášených ve sloučené populaci EC+FOLFOX byla 17,0 % (44/259) pacientů, se stupněm 3 u 1,5 % (4/259) pacientů. Gastrointestinální poruchy Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byl pozorován průjem u 41,7 % (155/372) pacientů, z toho u 3,8 % (14/372) pacientů byl stupně 3 až 4. K ukončení léčby z důvodu průjmu došlo u 0,8 % pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 8,1 % pacientů. Zácpa se vyskytla u 24,7 % (92/372) pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Bolest břicha byla hlášena u 28,5 % (106/372) pacientů a u 2,2 % (8/372) pacientů byla stupně 3. Nauzea se vyskytla u 46,0 % (171/372) pacientů, přičemž stupeň 3 byl pozorován u 3,0 % (11/372) pacientů. Zvracení se vyskytlo u 31,2 % (116/372) pacientů, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,9 % (7/372) pacientů. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % (70/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3. Zvracení se vyskytlo u 15,2 % (39/257) pacientů, z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % (1/257) pacientů. Průjem se vyskytl u 28,4 % (73/257) pacientů, z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 % (4/257) pacientů. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován průjem u 38,4 % (83/216) pacientů, z toho stupeň 3 byl hlášen u 2,8 % (6/216) pacientů. Průjem byl příčinou

20

ukončení léčby u 0,5 % (1/216) pacientů, a k přerušení léčby nebo ke změně dávky došlo u 3,7 % (8/216) pacientů. Bolest břicha byla hlášena u 36,6 % (79/216) pacientů, přičemž byla stupně 3 u 5,1 % (11/216) pacientů. Nauzea se vyskytla u 38,0 % (82/216) pacientů, přičemž stupeň 3 byl pozorován u 0,5 % (1/216) pacientů. Zvracení se vyskytlo u 27,3 % (59/216) pacientů, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,4 % (3/216) pacientů. Zácpa se vyskytla u 18,1 % (39/216) pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Gastrointestinální poruchy byly obvykle standardně léčeny. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byl průjem pozorován u 41,3 % (107/259) pacientů, u 1,9 % (5/259) pacientů byl stupně 3. Průjem vedl k ukončení léčby u 1,2 % (3/259) pacientů a k přerušení léčby nebo úpravě dávky u 8,9 % (23/259) pacientů. Bolest břicha byla hlášena u 32,8 % (85/259) pacientů, u 5,4 % (14/259) pacientů byla stupně 3. Nauzea se vyskytla u 56,0 % (145/259) pacientů, přičemž stupeň 3 byl pozorován u 2,7 % (7/259) pacientů. Zvracení se vyskytlo u 36,7 % (95/259) pacientů, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 3,9 % (10/259) pacientů. Zácpa se vyskytla u 27,0 % (70/259) pacientů, přičemž zácpa stupně 3 byla pozorována u 0,4 % (1/259) pacientů. Gastrointestinální poruchy byly obvykle léčeny standardní terapií. Anemie Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byla hlášena anemie u 23,1 % (86/372) pacientů; 7,0 % (26/372) pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu, u 3,2 % (12/372) pacientů bylo třeba léčbu přerušit nebo upravit dávku. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % (25/257) pacientů; u 2,7 % pacientů (7/257) byla stupně 3-4. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byla anémie hlášena u 43,6 % (113/259) pacientů; 14,3 % (37/259) pacientů mělo anémii stupně 3. Anémie vedla k ukončení léčby u 2,3 % (6/259) pacientů a k přerušení léčby nebo úpravě dávky u 13,9 % (36/259) pacientů. Bolest hlavy Melanom a NSCLC V Combo 450 ISP byla hlášena bolest hlavy u 18,8 % (70/372) pacientů; 1,1 % (4/372) pacientů byla bolest hlavy stupně 3. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % (31/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byla stupně 3. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla bolest hlavy u 20,4 % (44/216) pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX se bolest hlavy vyskytla u 15,1 % (39/259) pacientů a 0,4 % (1/259) příhod bylo hlášeno jako stupeň 3. Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo nutné u 0,4 % (1/259) pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Únava Melanom a NSCLC 21

V Combo 450 ISP byla hlášena únava u 48,1 % (179/372) pacientů; u 4,3 % (16/372) pacientů byla únava stupně 3 nebo 4. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % (86/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3-4. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla hlášena únava u 56,9 % (123/216) pacientů; u 7,9 % (17/216) pacientů byla stupně 3. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX byla únava hlášena u 54,1 % (140/259) pacientů, z toho stupně 3 u 6,6 % (17/259) pacientů. Únava vedla k ukončení léčby u 3,5 % (9/259) pacientů a k přerušení léčby nebo úpravě dávky u 16,6 % (43/259) pacientů. Zvláštní populace Starší pacienti Melanom a NSCLC Skupina Combo 450 ISP (n = 372) zahrnovala 230 pacientů (61,8 %) ve věku <65 let, 107 pacientů (28,8 %) ve věku 65 až 74 let a 35 pacientů (9,4 %) ve věku >75 let. Mezi staršími (≥65 let) a mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti, s výjimkou průjmu a pruritu, které byly u starších pacientů hlášeny častěji. Ve věkové podskupině pacientů ve věku ≥75 let byly oproti pacientům <75 let častěji hlášeny nežádoucí účinky stupně ≥ 3 (62,9 % vs. 47,5 %), nežádoucí účinky (všech stupňů) vyžadující změnu dávky jakéhokoli studovaného léčiva (60 % vs. 48,1 %) nebo vedoucí k ukončení léčby (25,7 % vs. 7,4 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥75 let oproti pacientům ve věku <75 let patřily únava, nauzea, průjem, zvracení a anemie. Kolorektální karcinom Kombinace enkorafenibu a cetuximabu Ve skupině pacientů léčených enkorafenibem 300 m) v kombinaci s cetuximabem (n = 216) bylo 134 pacientů (62 %) ve věku <65 let, 62 pacientů (28,7 %) ve věku 65-74 let a 20 pacientů (9,3 %) ve věku ≥75 let. Nejčastější nežádoucí účinky, hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥ 65 let oproti pacientům ve věku <65 let, zahrnovaly únavu, sníženou chuť k jídlu a krvácení. Kombinace enkorafenibu a cetuximabu a režimu FOLFOX Ve sloučené populaci EC+FOLFOX (n=259) bylo 166 pacientů (64,1 %) ve věku méně než 65 let a 93 pacientů (35,9 %) bylo ve věku 65 let a starších. Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let patřila neutropenie, anémie, infekce, pokles tělesné hmotnosti a hypomagnesemie. V populaci s kolorektálním karcinomem nebylo možné kvůli velmi malému počtu pacientů ve věkové podskupině ≥75 let hodnotit rozdíl v incidenci nežádoucích účinků srovnáním s pacienty ve věku <75 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

22

4.9

Předávkování

Příznaky Při dávkách enkorafenibu 600 až 800 mg jednou denně byla u 3 ze 14 pacientů pozorována porucha funkce ledvin (hyperkreatinemie stupně 3). K požití nejvyšší dávky došlo v důsledku chyby při dávkování, kdy pacient požil dávku 600 mg enkorafenibu dvakrát během jednoho dne (celková dávka 1200 mg). Nežádoucí účinky hlášené tímto pacientem byly nauzea stupně 1, zvracení a rozmazané vidění; všechny uvedené nežádoucí účinky se následně upravily. Léčba V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Protože se enkorafenib středně silně váže na plazmatické proteiny, hemodialýza nebude při léčbě předávkování pravděpodobně účinná. Žádné antidotum enkorafenibu není známo. Pokud dojde k předávkování, má být léčba enkorafenibem ukončena a musí se monitorovat renální funkce a nežádoucí účinky. Dle potřeby se má zavést symptomatické léčba a podpůrná péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EC03 Mechanismus účinku Enkorafenib je silný a vysoce selektivní ATP-kompetitivní inhibitor malé molekuly kinázy RAF. Zjištěné hodnoty IC50 (polovina maximální inhibiční koncentrace) enkorafenibu byly následující: 0,35 nM pro BRAF V600E, 0,47 nM pro BRAF a 0,30 nM pro CRAF. Poločas disociace enkorafenibu byl >30 hodin a projevil se prodlouženou inhibicí pERK. Enkorafenib suprimuje signální dráhu RAF/MEK/ERK v nádorových buňkách exprimujících několik mutovaných forem kinázy BRAF (V600E, D a K). Enkorafenib specificky inhibuje růst melanomových buněk s mutacemi BRAF V600E, D a K a růst buněk kolorektálního karcinomu s mutací V600E in vitro a in vivo. V buňkách exprimujících divoký typ genu BRAF nemá enkorafenib inhibiční účinek na signální dráhu RAF/MEK/ERK. Kombinace s binimetinibem Enkorafenib i binimetinib (inhibitor MEK, viz bod 5.1 SmPC binimetinibu) inhibují dráhu MAPK, což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu než při léčbě jednotlivými léčivými přípravky. Kombinace s cetuximabem s nebo bez režimu FOLFOX Bylo zjištěno, že jedním z hlavních mechanismů rezistence CRC s mutací BRAF vůči inhibitorům RAF je reaktivace EGFR v důsledku přemostění signální transdukce prostřednictvím BRAF. Kombinace inhibitoru BRAF, např. enkorafenibu, a látek působících na EGFR, jako je např. cetuximab, prokázala v neklinických modelech lepší protinádorový účinek. V klinických studiích se prokázalo, že přidání cytostatika, např. fluoruracilu, a cytotoxické látky, např. oxaliplatiny, zlepšuje protinádorový účinek. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF V600 Bezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hodnocena v multicentrické, otevřené, klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací (1:1:1) a aktivní kontrolní skupinou. Studie byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 E nebo K (studie CMEK162B2301), která byla potvrzena BRAF testem. Pacienti měli histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním 23

melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena. Studie CMEK162B2301, část 1 V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně a binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 450, n = 192), do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně (Enco 300, n = 194), nebo do skupiny léčené vemurafenibem v dávce 960 mg perorálně dvakrát denně (nadále v textu uváděna jako Vem, n = 191). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IIIB, IIIC, IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1c) dle kritérií AJCC (American Joint Committee on Cancer), podle stavu výkonnosti (0 nebo 1) dle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a podle předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (ano / ne). Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) ve skupině Combo 450 oproti vemurafenibu hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent review committee, BIRC). Podpůrnou analýzu představovala PFS hodnocená zkoušejícími (hodnocení zkoušejícího). Doplňkovým sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání PFS ve skupině Combo 450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), délku léčebné odpovědi (DoR) a podíl kontroly nemoci (DCR), a byly hodnoceny BIRC a hodnocením zkoušejícího. Medián věku pacientů byl 56 let (rozsah 20 – 89), 58 % byli muži, 90 % kavkazská populace a 72 % pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění (95 %) ve stadiu IVM1c (64 %); 27 % pacientů mělo na začátku léčby zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, 45 % pacientů mělo na začátku léčby tumorem postiženy alespoň 3 orgány a 3,5 % pacientů měla metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů (5 %) bylo již dříve léčeno checkpoint inhibitory (např. anti-PD1/PDL1 nebo ipilimumab) z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (8 pacientů v Combo 450 (4 %), 7 pacientů ve skupině s vemurafenibem (4 %), 12 pacientů v Enco 300 (6 %)) včetně 22 pacientů s metastázami (6 pacientů v Combo 450, 5 pacientů ve skupině s vemurafenibem, 11 pacientů v Enco 300) a včetně 5 pacientů s adjuvantní léčbou (2 pacienti v Combo 450, 2 pacienti ve skupině s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300). Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450; 7,1 měsíce u pacientů v Enco 300 a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI (relativní intenzita dávky) ve skupině Combo 450 byl 100 % pro enkorafenib a 99,6 % pro binimetinib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %. Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 6 shrnuje PFS a další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení dat. Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450, včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC.

24

Tabulka 6: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené objektivní míry odpovědi Enkorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450)

Enkorafenib n = 194 (Enco 300)

Vemurafenib n = 191 (Vem)

Počet příhod (%)

98 (51,0)

96 (49,5)

106 (55,5)

Medián, měsíce (95% CI)

14,9 (11,0; 18,5)

9,6 (7,5; 14,8)

7,3 (5,6; 8,2)

HRa (95% CI) (vs. Vem) Hodnota p (stratifikovaný log-rank)b

0,54 (0,41; 0,71) <0,0001

Ke dni: 19. května 2016 PFS (primární analýza)

HRa (95% CI) (vs. Vem) Nominální hodnota p HRa (95% CI) (vs. Enco 300) Hodnota p (stratifikovaný log-rank)b

0,68 (0,52; 0,90) 0,007 0,75 (0,56; 1,00) 0,051

Potvrzené celkové odpovědi Celková četnost odpovědi, n (%) (95% CI)

121 (63,0) (55,8; 69,9)

98 (50,5) (43,3; 57,8)

77 (40,3) (33,3; 47,6)

CR, n (%)

15 (7,8)

10 (5,2)

11 (5,8)

PR, n (%)

106 (55,2)

88 (45,4)

66 (34,6)

SD, n (%)

46 (24,0)

53 (27,3)

73 (38,2)

DCR, n (%) (95% CI)

177 (92,2) (87,4; 95,6)

163 (84,0) (78,1; 88,9)

156 (81,7) (75,4; 86,9)

16,6 (12,2; 20,4)

14,9 (11,1; NE)

12,3 (6,9; 16,9)

Trvání odpovědi Medián, měsíce (95% CI)

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; DCR (disease control rate) = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PD), HR (hazard ratio) = poměr rizik; NE (not estimable) = nelze odhadnout; PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese; PR (partial response) = částečná odpověď; SD (stable disease) = stabilní onemocnění, Vem = vemurafenib. a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik b p hodnota log-rank testu (2stranného)

Kvalita života (QoL) (ke dni 19. května 2016) Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcomes, PRO) byl použit dotazník FACT-M (The Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), dotazník kvality života EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 a dotazník EuroQoL-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L), zaměřené na kvalitu života související se zdravotním stavem, funkčnost, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou. Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu zhoršení signifikantně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10% definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce (95 % CI 15,2; NE) s HR pro rozdíl 0,46 (95 % CI 0,29; 0,72). Analýza doby do definitivního 10% zhoršení v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla obdobné výsledky. Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem 25

nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení (se statisticky významnými rozdíly). Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M (při všech návštěvách). Studie CMEK162B2301, část 2: Část 2 studie CMEK162B2301 byla zaměřena na kombinaci enkorafenibu s binimetinibem, resp. na hodnocení přínosu binimetinibu. PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 300, n = 258) byla porovnávána oproti PFS v Enco 300 (n = 280, včetně 194 pacientů z části 1 a 86 pacientů z části 2). Zařazování pacientů do části 2 (do skupiny Combo 300 a doplnění pacientů do skupiny Enco 300) bylo zahájeno až poté, co byli randomizováni všichni pacienti v části 1. Finální analýza účinnosti ve studii CMEK162B2301, části 1 a 2 (ke dni: 31. března 2023) Finální analýza účinnosti byla v souladu s výsledky průběžné analýzy a prokázala přínos v OS pro Combo 450 oproti vemurafenibu (HR 0,67 [95% CI: 0,53; 0,84] s mediánem OS 33,6 měsíce oproti 16,9 měsíce). Výsledky PFS a ORR (podle BIRC) také potvrdily numerický přínos ve prospěch Combo 450, přičemž ve skupině Combo 450 byl medián PFS o 7,6 měsíce delší ve srovnání se skupinou s vemurafenibem, všechny detaily finálních výsledků účinnosti viz tabulka 7 a obrázky 1 a 2 níže. Finální analýza části 2 navíc prokázala numerický rozdíl v OS pro Combo 300 (část 2) oproti monoterapii Enco 300 (části 1+2) (HR 0,89 [95% CI: 0,72; 1,09] s mediánem OS 27,1 měsíce [95% CI: 21,6-33,3] oproti 22,7 měsíce [95% CI: 19,3-29,3]). Medián PFS zůstal delší ve skupině Combo 300 (část 2) než ve skupině Enco 300 (části 1+2) s mediánem odhadů PFS 12,9 měsíce (95% CI: 10,9; 14,9) ve skupině Combo 300 a 9,2 měsíce (95% CI: 7,4; 11,1) ve skupině Enco 300. Potvrzená ORR (podle BIRC) byla 67,8 % (95% CI: 61,8; 73,5) ve skupině Combo 300 (část 2) a 51,4% (95% CI: 45,4; 57,4) ve skupině Enco 300 (části 1+2). Podobné výsledky byly pozorovány podle hodnocení zkoušejícího. Tabulka 7: Studie CMEK162B2301: Finální výsledky PFS, OS a potvrzené ORR (ke dni 31. března 2023) enkorafenib + binimetinib n=192 (Combo 450)

enkorafenib n=194 (Enco 300)

vemurafenib n=191 (Vem)

Počet příhod (%)

123 (64,1)

119 (61,3)

121 (63,4)

Mediána, měsíce (95% IS)

14,9 (11,0; 20,2)

9,6 (7,4; 14,8)

7,3 (5,6; 7,9)

HR (95% IS) (vs. Vem) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)*

0,51 (0,39; 0,66) < 0,0001

0,68 (0,53; 0,88) 0,0017

HR (95% IS) (oproti Enco 300) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)*

0,77 (0,60; 0,99) 0,0214

Finální analýza ke dni: 31. března 2023 PFS (podle BIRC)

26

OS Počet příhod (%)

139 (72,4)

125 (64,4)

147 (77,0)

Mediána, měsíce (95% IS)

33,6 (24,4; 39,2)

23,5 (19,6; 33,6)

16,9 (14,0; 24,5)

75,5 (68,8; 81,0)

74,6 (67,6; 80,3)

63,1 (55,7; 69,7)

po 2 letech % (95% IS)

57,7 (50,3; 64,3)

49,1 (41,5; 56,2)

43,2 (35,9; 50,2)

po 3 letech % (95% IS)

46,5 (39,3; 53,4)

40,9 (33,6; 48,1)

31,4 (24,8; 38,2)

po 5 letech % (95% IS)

34,7 (28,0; 41,5)

34,9 (27,9; 42,0)

21,4 (15,7; 27,8)

po 9 letech % (95% IS)

26,0 (19.8; 32,5)

27,8 (21,1; 34,8)

18,2 (12,8; 24,3)

HRc (95 % IS) (oproti Vem) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)*

0,67 (0,53; 0,84) 0,0003

0,74 (0,58; 0,94) 0,0063

Pravděpodobnost přežití b po 1 roce % (95% IS)

HRc (95% IS) (oproti Enco 300) 0,93 (0,73; 1,19) p-hodnota na základě log-rank testu 0,2821 (1stranná)* Potvrzená nejlepší celková odpověď (podle BIRC) Potvrzená ORRd, n (%) (95% IS)

123 (64,1) (56,8; 70,8)

100 (51,5) (44,3; 58,8)

78 (40,8) (33,8; 48,2)

CR, n (%)

29 (15,1)

17 (8,8)

16 (8,4)

PR, n (%)

94 (49,0)

83 (42,8)

62 (32,5)

SD, n (%)

44 (22,9)

52 (26,8)

71 (37,2)

DCRd, n (%) (95% IS)

177 (92,2) (87,4; 95,6)

163 (84,0) (78,1; 88,9)

155 (81,2) (74,8; 86,4)

18,6 (12,7; 27,6)

15,5 (11,1; 29,5)

12,3 (6,9; 14,5)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Medián, měsíce (95% IS)

IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilní onemocnění; DCR = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; HR = poměr rizik; ORR = celková četnost odpovědí (CR+PR); PR a CR jsou potvrzené opakovanými hodnoceními provedenými nejméně 4 týdny po prvním splnění kritérií odpovědi. a Medián (čas do příhody) a jeho 95% IS byly generovány podle KM odhadu použitím BrookmeyerovyCrowleyho metody b Pravděpodobnost přežití (získány z odhadů přežití podle KM, pro IS byl použit Greenwoodův vzorec) c Log-rank test i Coxův model proporcionálních rizik jsou stratifikovány podle stádia IVRS AJCC a výkonnostního stavu ECOG d Odhadovaný 95% IS byl získán použitím přesné Clopperovy-Pearsonovy metody * nominální hodnota p

27

Obrázek 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka PFS podle BIRC (výsledky ke dni: 31. března 2023)

Obrázek 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka OS (výsledky ke dni: 31. března 2023)

28

Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E – enkorafenib v kombinaci s cetuximabem Studie ARRAY-818-302 Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené, multicentrické klinické studii (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Vhodní pacienti museli mít metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E s progresí po 1 nebo 2 dřívějších léčebných režimech. Pacienti zařazení do studie byli vhodní pro léčbu cetuximabem dle místních schválených postupů s ohledem na RAS status nádoru. Předchozí podávání inhibitorů RAF, inhibitorů MEK nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě výkonnostního stavu dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), podle dřívějšího použití irinotekanu a cetuximabu. Celkem 665 pacientů bylo randomizováno (1:1:1) k léčbě enkorafenibem 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC (n = 220) nebo do skupiny s enkorafenibem 300 mg perorálně v kombinaci s binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát denně a s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC (n = 224), nebo do kontrolní skupiny (irinotekan s cetuximabem nebo irinotekan/fluoruracil/kyselina folinová (FOLFIRI) s cetuximabem, n = 221). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Parametry účinnosti zahrnující celkové přežití (OS) a celkový počet odpovědí na léčbu (ORR) byly hodnoceny zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BIRC), které srovnávalo enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem oproti kontrolní skupině. Ostatní parametry účinnosti jsou shrnuty níže v tabulce 8. Medián věku pacientů byl 61 let (rozsah 26-91), z toho 47 % byli muži a 83 % běloši. Padesát jedna procent pacientů mělo ECOG status 0 a 51 % dříve dostávalo irinotekan. Celkem 46,8 % pacientů mělo na začátku studie nádorem zasažené alespoň 3 orgány. Medián doby expozice u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl 3,2 měsíce; u pacientů léčených irinotekanem/cetuximabem nebo FOLFIRI/cetuximabem (kontrolní rameno) byl medián 1,4 měsíce. Ve skupině pacientů léčených kombinací enkorafenibu 300 mg a cetuximabu byl medián RDI (relativní intenzita dávky) enkorafenibu 98 % a cetuximabu 93,5 %. V kontrolním ramenu byl medián RDI 85,4 % u cetuximabu, 75,7 % u irinotekanu; v podskupině pacientů léčených kyselinou folinovou byl medián RDI 75,2 % a u FU 75 %. Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky významné zlepšení v OS, ORR a PFS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a obrázek 3. Výsledky účinnosti dle hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Tabulka 8:

Studie ARRAY-818-302: výsledky účinnosti Enkorafenib s cetuximabem

Irinotekan s cetuximabem nebo FOLFIRI s cetuximabem (kontrolní skupina)

Výsledky ke dni: 11. února 2019 (primární analýza) OS Počet pacientůa

220

221

Počet příhod (%)

93 (42,3)

114 (51,6)

Medián, měsíce (95% CI) HR (95% CI)b,c (vs. kontrolní skupina) Hodnota pb,c Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI) ORR (podle BIRC)

8,4 (7,5-11,0)

5,4 (4,8; 6,6)

Počet pacientůe

0,60 (0,41-0,88) 0,0002 7,6

7,2

(6,4; 9,20)

(6,1; 8,1)

113

107 29

ORR n (%) (95% CI)f

23 (20,4) (13,4; 29,0)

Hodnota pb,d,g

<0,0001

2 (1,9) (0,2; 6,6)

PFS (podle BIRC) Počet pacientůa

a b c d e f g h

220

221

Počet příhod (%) 133 (60,5) Medián PFS, měsíce 4,2 (3,7; 5,4) (95% CI) HR (95% CI)b,c 0,40 (0,30; 0,55) Hodnota pb,d < 0,0001 Aktualizovaná analýza, výsledky ke dni: 15. srpna 2019 OS Počet pacientůa 220

128 (57,9) 1,5 (1,5; 1,7)

Počet příhod (%)

128 (58,2)

157 (71,0)

Medián, měsíce (95% CI) HR (95% CI)b (vs. kontrolní skupina) Hodnota pb,d,h Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI) PFS (podle BIRC)

9,3 (8,0; 11,3)

5,9 (5,1; 7,1)

Počet pacientůa Počet příhod (%) Medián PFS, měsíce (95% CI) HR (95% CI)b Hodnota pb,d,h

221

0,61 (0,48; 0,77) <0,0001 12,3

12,9

(11,1; 14,1)

(10,9; 14,6)

220 167 (75,9) 4,3 (4,1; 5,5) 0,44 (0,35; 0,55) <0,0001

221 147 (66,5) 1,5 (1,5; 1,9)

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti;; HR (hazard ratio) = poměr rizik; ORR (overall response rate) = celkový poměr odpovědí; OS (overall survival) = celkové přežitíRandomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS, zdroje cetuximabu a dřívějšího použití irinotekanu Opakovaný CI odvozen použitím Lan DeMets O’Brien-Flemingovy hranice ve spojení s pozorovanou částí informací při interim analýze 1-stranná Mezi prvními 331 randomizovanými pacienty Clopperova-Pearsonova metoda Cochran Mantel-Haenszelův test Nominální hodnota p

30

Obrázek 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 11. února 2019)

Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E – enkorafenib v kombinaci s cetuximabem a režimem FOLFOX – Studie C4221015 Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 v léčbě první linie byl hodnocen v otevřené, multicentrické, randomizované studii fáze 3 (studie C4221015, BREAKWATER). Pacienti, kteří byli zařazeni do studie, museli mít MSS/pMMR (s výjimkou případů, kdy pacienti s potvrzeným statusem dMMR nebo MSI-H nemohou dostávat inhibitor imunitního kontrolního bodu), RAS divokého typu, metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E, který nebyl dříve léčen. Předchozí podávání inhibitorů BRAF nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Randomizace byla stratifikována podle výkonnostního stavu a regionu dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Celkem bylo randomizováno (1:1:1) 637 pacientů do skupiny užívající enkorafenib v dávce 300 mg perorálně denně v kombinaci s cetuximabem podávaným každé dva týdny v dávkování dle schváleného SmPC (n=158 – nábor byl během studie ukončen), nebo enkorafenib v dávce 300 mg perorálně denně v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 (fluoruracil/kyselina folinová/oxaliplatina) v dávkování dle schváleného SmPC příslušných léčivých přípravků (n=236) nebo kontrolní skupinu (mFOLFOX6, FOLFOXIRI nebo CAPOX, každý s bevacizumabem nebo bez něj, n=243). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárními sledovanými parametry účinnosti byly přežití bez progrese (PFS) a celková míra odpovědi na léčbu (ORR), hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BIRC), které porovnávalo enkorafenib v dávce 300 mg v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 oproti kontrole. Klíčovým sekundárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9 níže. Medián věku pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 byl 61 let (rozmezí 24–84), 50 % byli muži a 59 % byli běloši. Celkem 54 % pacientů

31

mělo výchozí stav ECOG 0 a 48 % pacientů mělo na začátku léčby alespoň 3 orgány postiženy nádorem. Medián doby trvání expozice byl 11,5 měsíce u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 a 6,0 měsíců u pacientů léčených mFOLFOX6, FOLFOXIRI nebo CAPOX, s bevacizumabem nebo bez něj (kontrolní skupina). U pacientů léčených kombinací enkorafenibu v dávce 300 mg s cetuximabem a mFOLFOX6 byl medián relativní intenzity dávky (RDI) 90 % pro enkorafenib, 93 % pro cetuximab, 80 % pro fluoruracil, 93 % pro kyselinu folinovou a 83 % pro oxaliplatinu. Enkorafenib v dávce 300 mg v kombinaci s cetuximabem a mFOLFOX6 prokázal statisticky významné zlepšení PFS, ORR a OS ve srovnání s kontrolní skupinou. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 4. Tabulka 9: Studie C4221015: Výsledky účinnosti Enkorafenib s cetuximabem a mFOLFOX6

mFOLFOX6, FOLFOXIRI, nebo CAPOX každý s nebo bez bevacizumabu (kontrolní skupina)

Výsledky ke dni: 22. prosince 2023 (ORR primární analýza) ORR (podle BIRC) Počet pacientůa ORR n (%) (95% CI)

110 67 (60,9) (51,6; 69,5)

p-hodnotab,c,d

0,0008

110 44 (40,0) (31,3; 49,3)

Výsledky ke dni: 6. ledna 2025 (PFS primární analýza) PFS (per BIRC) Počet pacientůe

236

243

Počet příhod (%) Medián PFS, měsíce (95% CI) HR (95% CI)c, f p-hodnotad, g OS

122 (51,7) 12,8 (11,2; 15,9)

132 (54,3) 7,1 (6,8; 8,5)

Počet pacientůe Počet příhod (%) Medián OS, měsíce (95% CI) HR (95% CI)c, f p-hodnotad, g Medián doby sledování po léčbě, měsíce (95% CI)

236 94 (39,8) 30,3 (21,7, NE)

243 148 (60,9) 15,1 (13,7; 17,7)

0,49 (0,38; 0,63) <0,0001 21,8 (20,4; 23,4)

22,2 (18,9; 23,5)

0,53 (0.41; 0,68) <0,0001

a podskupina ORR kompletní sada analýz

b p-hodnota založená na Cochranově-Mantelově-Haenszelově (CMH) testu

c stratifikováno podle ECOG PS podle randomizace a geografické oblasti podle randomizace d 1stranná

e randomizovaná fáze 3, plný analytický soubor

f poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik; při proporcionálních rizicích poměr rizik < 1 znamená

snížení míry rizik ve prospěch EC+mFOLFOX6 ve srovnání s kontrolní skupinou g p-hodnota z log-rank testu BIRC = zaslepená nezávislá centrální hodnoticí komise; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nelze odhadnout; ORR = celkový poměr odpovědí; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese

32

Obrázek 4: Studie C4221015: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (výsledky ke dni: 6. ledna 2025)

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací BRAF V600E – studie ARRAY-818-202

Bezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byly studovány v otevřené, multicentrické, nekomparativní studii fáze II (studie ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mít histologicky potvrzený metastazující NSCLC s mutací V600E genu BRAF, stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a měřitelné onemocnění. Pacienti dostali 0 nebo 1 předchozí linii systémové léčby metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF nebo inhibitory MEK byla zakázána. Pacienti byli zařazeni na základě určení mutace BRAF V600E v nádorové tkáni nebo krvi (např. genetické testování ctDNA) testem v místní laboratoři. Centrální potvrzení stavu mutace BRAF V600E (tj. jakákoli krátká varianta V600E s účinkem na proteiny) bylo provedeno na archivní nebo čerstvé nádorové tkáni odebrané při zařazení do studie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkáň). Analytická citlivost byla hodnocena ve studii limitu detekce (Limit of Detection, LoD) pro F1CDx s použitím testu míry úspěšnosti (hit rate method) (definovaná jako nejnižší úroveň detekce ≥ 95 %) vyhodnocením frekvence variantních alel (variant allele frequency, VAF) pro krátké varianty. Při F1CDx byl medián LoD pro substituci stanoven na 3,2 % VAF. Do studie bylo zahrnuto celkem 98 pacientů, kteří byli léčeni enkorafenibem 450 mg perorálně jednou denně a binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát denně. Léčba pokračovala do progrese nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená na základě RECIST v1.1 a posouzená nezávislým radiologickým hodnocením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku léčebné odpovědi (DoR), podíl kontroly nemoci (DCR), PFS a OS. Výsledky primární analýzy po 18,2 měsíce léčby u dosud neléčených pacientů a 12,8 měsíce léčby u dříve léčených pacientů jsou uvedeny níže. Z celkem 98 pacientů zahrnutých do této studie bylo 59 pacientů (60,2 %) dosud neléčených. Medián věku pacientů byl 70 let (47-86), 53 % byly ženy, 88 % běloši a 30 % pacientů nikdy nekouřilo. 74 % 33

pacientů mělo ve výchozím bodě stav výkonnosti dle ECOG 1 (stav výkonnosti 1 ve výchozím bodě mělo v populaci dosud neléčených pacientů 67,8 % pacientů, v populaci dříve léčených pacientů to bylo 82,1 %). Všichni pacienti měli metastazující onemocnění, z nichž 8 % mělo metastázy v mozku ve výchozím bodě studie a 97 % mělo adenokarcinom. V době primární analýzy byl medián doby expozice 15,1 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,4 měsíce u dříve léčených pacientů. V celkové populaci byl medián RDI (relative dose intensity) 99,2 % u enkorafenibu a 95,4 % u binimetinibu. V době primární analýzy byl primární cílový parametr, ORR hodnocená IRR, u dosud neléčených pacientů 74,6 % (95 % CI: 61,6; 85,0), včetně 9 (15,3 %) CR a 35 (59,3 %) PR. ORR podle IRR u dříve léčené populace byla 46,2 % (95 % CI: 30,1; 62,8), včetně 4 (10,3 %) CR a 14 (35,9 %) PR. Aktualizované výsledky po dalších 10 měsících sledování (medián doby expozice 16,3 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,5 měsíce u dříve léčených pacientů) jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii ARRAY-818-202 Enkorafenib s binimetinibem Dosud neléčení pacienti V minulosti léčení pacienti (n = 59) (n = 39) ORR podle IRR ORR, % (95% CI) CR, % PR, % DoR podle IRR Medián DoR, měsíce (95% CI) % s DoR ≥12 měsíců

75% (62, 85) 15 % 59 % n = 44 40,0 (23,1; NE)* 64 %

46% (30, 63) 10 % 36 % n = 18 16,7 (7,4; NE)* 44 %

*Výsledky z analýzy citlivosti, v které se jako událost kromě progrese a úmrtí bere v úvahu i nová protinádorová léčba, jsou 23,1 měsíce u dosud neléčených pacientů (14,8; NE) a 12,0 měsíců u dříve léčených pacientů (6,3; NE). n = počet pacientů; ORR (objective response rate) = míra objektivní odpovědi; CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; PR (partial response) = částečná léčebná odpověď; DoR (duration of response) = délka léčebné odpovědi; IRR = independent radiology review; NE (not estimable) = nelze odhadnout

Elektrofyziologie srdce V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení QTcF >500 ms 1,1 % (4/363) ve skupině Combo 450 ISP (n = 372), a 2,5 % (5/203) ve skupině léčené enkorafenibem samotným u pacientů s melanomem. Prodloužení QTcF o > 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 6,0 % (22/364) pacientů ve skupině Combo 450 ISP a u 3,4 % (7/204) ve skupině s enkorafenibem samotným (viz body 4.2 a 4.4). V analýze bezpečnosti ve fázi 3 (ARRAY-818-302) zaměřené na bezpečnost v kolorektální indikaci u pacientů, kteří již dříve podstoupili systémovou terapii, byla incidence nových prodloužení QTcF o více než 500 ms 2,8 % (6/216) a prodloužení QTcF o více než 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 8,8 % (19/216) pacientů v ramenu léčeném enkorafenibem + cetuximabem (viz body 4.2 a 4.4). V analýze bezpečnosti sloučené populace EC+FOLFOX (studie C4221015, BREAKWATER) vindikaci kolorektálního karcinomu v první linii léčby byla incidence nového prodloužení QTcF > 500 ms 4 % (10/253) a prodloužení QTcF > 60 ms ve srovnání s hodnotami před léčbou bylo pozorováno u 11 % (29/253) pacientů (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace 34

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s enkorafenibem u všech podskupin pediatrické populace s kolorektálním karcinomem a karcinomem plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika enkorafenibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními tumory. Po jednorázovém podání i po opakovaných dávkách byla farmakokinetika enkorafenibu přibližně lineární. Po opakovaných dávkách podávaných jednou denně bylo dosaženo rovnovážného stavu během 15 dní. Hodnota poměru akumulace přibližně 0,5 je pravděpodobně důsledkem autoindukce CYP3A4. Variabilita AUC mezi subjekty (CV %) a pacienty se solidními nádory se pohybovala v rozsahu 12,3 % až 68,9 %. Absorpce Po perorálním podání je enkorafenib rychle absorbován s mediánem Tmax v rozsahu 1,5 až 2 hodiny. Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům se absorbovalo nejméně 86 % dávky enkorafenibu. Podání jednorázové dávky 100 mg enkorafenibu spolu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo Cmax o 36 %, zatímco AUC zůstala beze změn. Studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH v žaludku (rabeprazol) se rozsah expozice enkorafenibu nezměnil. Distribuce Enkorafenib se středně silně (86,1 %) váže na plazmatické proteiny in vitro. Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým dobrovolníkům je průměrná hodnota (SD) poměru koncentrace v krvi / v plazmě 0,58 (0,02) a průměr (CV %) zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) enkorafenibu je 226 l (32,7 %). Biotransformace Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům bylo zjištěno, že hlavní cestou clearance enkorafenibu je metabolismus (zhruba 88 % obnovené dávky radioaktivity). Převládající biotransformační reakcí enkorafenibu byla N-dealkylace. Další hlavní metabolické dráhy zahrnují hydroxylaci, karbamátovou hydrolýzu, nepřímou glukuronidaci a vznik konjugátu s glukózou. Eliminace Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům byla radioaktivita vylučována rovnoměrně ve stolici a v moči (průměr 47,2 %). V moči bylo 1,8 % radioaktivity vyloučeno ve formě enkorafenibu. Průměrná (CV %) zdánlivá clearance (Cl/F) enkorafenibu byla 27,9 l/h (9,15 %). Medián (rozsah) terminálního poločasu (T1/2) enkorafenibu byl 6,32 h (3,74 až 8,09 h). Interakce s léčivými přípravky Mezi enkorafenibem a cetuximabem a mezi enkorafenibem a režimem FOLFOX nebyla pozorována žádná léková interakce. Účinek enzymů CYP na enkorafenib Enkorafenib je metabolizován CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6. Hlavním enzymem podílejícím se na celkové oxidační clearance enkorafenibu v jaterních mikrozomech u člověka in vitro je CYP3A4 (~83,3 %), následovaný CYP2C19 (~16,0 %) a CYP2D6 (0,71 %). Účinek současného podávání silného induktoru CYP3A4 na expozici enkorafenibu nebyl ve speciální studii studován. U pacientů s melanomem opakované podávání enkorafenibu 450 mg jednou denně a 35

binimetinibu 45 mg dvakrát denně s modafinilem, středně silným induktorem CYP3A4, snížilo AUC enkorafenibu v ustáleném stavu o 24 % a Cmax o 20 % ve srovnání se samotným enkorafenibem. Účinek enkorafenibu na substráty CYP Experimenty in vitro naznačují, že enkorafenib je poměrně silným reverzibilním inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4/5, a inhibitorem CYP3A4 v závislosti na čase. V lidských primárních hepatocytech indukoval enkorafenib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4. U pacientů s melanomem opakované podávání enkorafenibu 450 mg jedenkrát denně a binimetinibu 45 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou koktejlu zkoumaných substrátů CYP snížilo AUC midazolamu 2 mg (substrát CYP3A4) o 82 % a Cmax o 74 %. AUC omeprazolu 20 mg (substrát CYP2C19) snížilo o 17 % a nezměnilo Cmax a AUC kofeinu 50 mg (substrát CYP1A2) snížilo o 27 % a Cmax o 13%. Poměr koncentrací metabolitu losartanu E3174 k losartanu (substrát CYP2C9) v moči snížilo o 28 % a nezměnilo poměr koncentrací metabolitu dextrometorfanu (dextrorphan) k dextrometorfanu (substrát CYP2D6) v moči. Tyto výsledky naznačují silnou indukci CYP3A4, mírnou inhibici CYP1A2 a žádný vliv na farmakokinetiku substrátů CYP2C19. Z údajů získaných z moči není možné definitivně vyvodit inhibiční účinnost na CYP2C9 a CYP2D6. K dispozici nejsou žádné údaje o slabých metobolizátorech CYP2D6. Jednorázová dávka enkorafenibu 450 mg a binimetinibu 45 mg snížila AUC a Cmax bupropionu 75 mg (substrát CYP2B6) o ≤ 25 %. Opakované podávání enkorafenibu 450 mg denně a binimetinibu 45 mg dvakrát denně snížilo AUC a Cmax bupropionu o ≤ 26 % a zvýšilo AUC aktivního metabolitu hydroxybupropionu o 49 %, což naznačuje mírnou indukci. Při současném podávání se substráty UGT1A1, které podléhají extrakci ve střevě, se očekávají mírné až středně silné interakce. I když je binimetinib substrátem UGT1A1, nepodléhá extrakci ve střevě a proto se žádné DDI s enkorafenibem neočekávají. Při současném podávání enkorafenibu s binimetinibem nebyly klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici. Účinek transportních proteinů na enkorafenib Bylo zjištěno, že enkorafenib je substrátem transportérů glykoproteinu P (P-gp). Inhibice P-gp pravděpodobně nemá klinicky důležité důsledky ve smyslu zvýšení koncentrace enkorafenibu, protože enkorafenib sám vykazuje vysokou vnitřní permeabilitu. Podíl několika rodin transportních proteinů, které transportují substráty do buňky (tzv. uptake transportéry) (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 a OATPB1) byl zkoumán in vitro pomocí odpovídajících inhibitorů transportérů. Data naznačují, že jaterní „uptake“ transportéry se na distibuci enkorafenibu do primárních lidských hepatocytů nepodílejí. Účinek enkorafenibu na transportní proteiny Opakované podávání enkorafenibu v dávce 450 mg jednou denně a binimetinibu v dávce 45 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou rosuvastatinu (substrát OATP1B1, OATP1B3 a BCRP) zvýšilo hodnotu Cmax rosuvastatinu 2,7násobně a hodnotu AUC 1,6násobně, což naznačuje mírnou inhibici transportérů OATP1B1, OATP1B3 a/nebo BCRP. In vitro enkorafenib inhiboval transportér OCT1 v játrech, není však pravděpodobné, že by tato inhibice byla klinicky účinná. Na základě studií in vitro existuje potenciál enkorafenibu inhibovat transportéry OCT2, OAT1, OAT3 v ledvinách v klinických koncentracích. Kromě toho může enkorafenib v očekávaných klinických koncentracích inhibovat P-gp ve střevě. Zvláštní populace Věk Na základě populační farmakokinetické analýzy byl věk shledán signifikantní nezávislou proměnnou (kovariátou) pro distribuční objem enkorafenibu, avšak s vysokou variabilitou. Za předpokladu malého rozsahu těchto změn a vysoké variability je jejich klinický význam nepravděpodobný a u starších osob proto není nutné upravovat dávkování. V pediatrické populaci nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Bezpečnostní profil v pedatrické populaci není znám. Populační farmakokinetické simulace u dospívajících ve věku 12 až <18 let s metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF ukazují, že následující dávky a snížení dávek 36

ke zvládnutí nežádoucích účinků vedou k plazmatické expozici podobné té, které bylo dosaženo u dospělých: • Tělesná hmotnost 40 kg a vyšší: dávka jako u dospělých 450 mg jednou denně se stejným snížením dávky: 300 mg a 225 mg jednou denně. • Tělesná hmotnost mezi 30 a < 40 kg: 300 mg jednou denně, snížení dávky na 225 mg jednou denně a poté na 150 mg jednou denně. • Tělesná hmotnost nižší než 30 kg: 225 mg jednou denně, snížení dávky na 150 mg jednou denně. Děti mladší než 12 let nemají být enkorafenibem léčeny. Pohlaví Na základě populační farmakokinetické analýzy není pohlaví signifikantní modelovou kovariátou pro clearance ani distribuční objem. Proto se neočekávají velké změny expozice enkorafenibu v závislosti na pohlaví. Tělesná hmotnost Na základě populační farmakokinetické analýzy byla tělesná hmotnost shledána signifikantní modelovou kovariátou pro clearance a distribuční objem. Kvůli malému rozsahu změn clearance a vysoké variabilitě predikovaného modelového distribučního objemu je však nepravděpodobné, že by měla tělesná hmotnost klinicky významný vliv na expozici enkorafenibu u dospělých. Rasa Mezi farmakokinetikou enkorafenibu u asijské a neasijské populace nejsou žádné klinicky významné rozdíly. Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici enkorafenibu u jiných ras nebo etnik nejsou k dispozici dostatečné údaje. Porucha funkce jater Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy funkce jater indikovaly o 25 % vyšší celkové expozice enkorafenibu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) oproti subjektům s normální funkcí jater. V důsledku došlo k 55% nárůstu expozice nenavázanému enkorafenibu. U pacientů se středně těžkou (Child-Pugh třída B) a těžkou (Child-Pugh třída C) poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika enkorafenibu klinicky hodnocena. Vzhledem k tomu, že enkorafenib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, může být podle modelování PBPK u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšení expozice podstatnější, než u pacientů s lehkou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nelze vydat doporučení pro dávkování (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce ledvin Enkorafenib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Formální studie, která by hodnotila vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku enkorafenibu, nebyla provedena. V populační farmakokinetické analýze nebyl pozorován žádný evidentní trend Cl/F enkorafenibu u pacientů s lehkou (eGFR 60 až 90 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou (eGFR 30 až 59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin oproti subjektům s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byl predikován malý pokles Cl/F (≤5 %), jehož klinická relevance není pravděpodobná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika enkorafenibu studována. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4týdenní a 13týdenní studii toxicity u potkanů byly zaznamenány klinické známky jako pokles tělesné hmotnosti, zmenšení hmotnosti nadvarlat a prostaty a mikroskopické nálezy na varlatech, nadvarlatech, žaludku a kůži. Po 4týdenním zotavovacím období byly tyto nálezy částečně reverzibilní. Ve 4týdenní studii nebylo možné stanovit žádnou NOAEL. NOAEL určená ve 13týdenní studii představovala více než 10násobek terapeutické expozice u člověka. Ve 4týdenní a 13týdenní studii toxicity u opic se ojediněle/sporadicky vyskytovaly epizody zvracení, průjmu a oční léze při dávkách mírně převyšujících terapeutické expozice u člověka. Oční léze byly 37

částečně reverzibilní a byly způsobeny oddělením nebo odchlípením mezi vnějšími vrstvami tyčinek a čípků a pigmentovým epitelem sítnice ve fovee v centrální části makuly. Toto pozorování bylo obdobné nálezům popisovaným u člověka jako centrální serózní chorioretinopatie nebo centrální serózní retinopatie. Enkorafenib nebyl genotoxický. Pro enkorafenib nebyly provedeny studie zkoumající vliv na fertilitu. V 13týdenní toxikologické studii u potkanů vedlo podávání enkorafenibu v dávce 6 mg/kg/den (dávka více než 5násobně převyšující expozici u člověka při terapeutickém dávkování) ke snížení hmotnosti varlat a nadvarlat s tubulární degenerací a oligospermií. V 13týdenní studii byla pozorována částečná reverzibilita při nejvyšší dávce (60 mg/kg/den). Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů enkorafenib indukoval fetotoxicitu s nižší fetální hmotností a opožděním vývoje skeletu. Ve studii embryofetálního vývoje u králíků enkorafenib indukoval fetotoxicitu s nižší fetální hmotností a přechodnými změnami vývoje skeletu. U některých fetů byla pozorována dilatace aortálního oblouku. V in vitro testu 3T3 (Neutral Red Uptake Test) byl enkorafenib fototoxický. V testu senzibilizace myší in vivo enkorafenib nepůsobil jako senzibilizátor. Tato data celkově vypovídají o riziku fototoxického potenciálu enkorafenibu a minimálním riziku senzibilizace při podávání terapeutických dávek pacientům. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Kopovidon (E 1208) Poloxamer 188 Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Kyselina jantarová (E 363) Krospovidon (E 1202) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Tobolka Želatina (E 441) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Potiskový inkoust Šelak (E 904) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

38

6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Balení obsahuje 28x1 nebo 112x1 tvrdou tobolku v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papírových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Braftovi 75 mg tvrdé tobolky Balení obsahuje 42x1 nebo 168x1 tvrdou tobolku v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papírových perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky EU/1/18/1314/001 28x1 tvrdá tobolka EU/1/18/1314/003 112x1 tvrdá tobolka Braftovi 75 mg tvrdé tobolky EU/1/18/1314/002 42x1 tvrdá tobolka EU/1/18/1314/004 168x1 tvrdá tobolka 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. září 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2023

39

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

40

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

41

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Francie

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU •

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

42

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

43

A. OZNAČENÍ NA OBALU

44

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky enkorafenib 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg enkorafenibu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 x 1 tvrdá tobolka 112 x 1 tvrdá tobolka 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

45

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/1314/001 28x1 tvrdá tobolka EU/1/18/1314/003 112x1 tvrdá tobolka 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

braftovi 50 mg 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

46

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tobolky enkorafenib 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pierre Fabre Médicament 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

47

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky enkorafenib 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg enkorafenibu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

42 x 1 tvrdá tobolka 168 x 1 tvrdá tobolka 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

48

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/1314/002 42x1 tvrdá tobolka EU/1/18/1314/004 168x1 tvrdá tobolka 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

braftovi 75 mg 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

49

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 75 mg tobolky enkorafenib 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pierre Fabre Médicament 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

50

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

51

Příbalová informace: informace pro pacienta Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Braftovi 75 mg tvrdé tobolky enkorafenib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Braftovi a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Braftovi užívat Jak se přípravek Braftovi užívá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Braftovi uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Braftovi a k čemu se používá

Přípravek Braftovi je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku enkorafenib. V důsledku změn (mutací) v genu BRAF mohou vznikat bílkoviny, které způsobují růst nádoru. Přípravek Braftovi působí na bílkoviny vznikající z takto pozměněného genu BRAF. V kombinaci s dalším lékem obsahujícím binimetinib se používá k léčbě dospělých pacientů s kožním nádorem zvaným melanom, nebo s nádorem plic zvaným nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který má určitou změnu (mutaci) v genu zodpovědném za tvorbu bílkoviny nazývané BRAF, a který se již rozšířil do dalších částí těla, nebo jej nelze chirurgicky odstranit. Pokud se přípravek Braftovi používá v kombinaci s binimetinibem, který působí na další bílkoviny podporující růst nádoru, kombinace obou léků zpomaluje nebo zastavuje růst nádoru. Přípravek Braftovi se také používá léčbě dospělých pacientů s určitým typem nádoru tlustého střeva, který má určitou změnu (mutaci) v genu zodpovědném za tvorbu bílkoviny nazývané BRAF, a který se rozšířil do dalších částí těla Používá se v kombinaci s dalším lékem (cetuximab) k léčbě dospělých pacientů s tímto typem nádoru tlustého střeva, kteří již byli léčeni jinými protinádorovými léky. v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s tímto typem nádoru tlustého střeva, kteří nikdy nebyli léčeni jinými protinádorovými léky Pokud se Braftovi používá v kombinaci s cetuximabem (který se váže na bílkovinu označovanou jako receptor epidermálního růstového faktoru (anglická zkratka EGFR), jenž se nachází na povrchu určitého typu nádorových buněk) s chemoterapií nebo bez ní, tato kombinace zpomaluje nebo zastavuje růst nádoru.

52

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Braftovi užívat

Před zahájením léčby lékař provede vyšetření ke stanovení mutace v genu BRAF. Protože se má přípravek Braftovi používat k léčbě melanomu a NSCLC v kombinaci s binimetinibem, přečtěte si příbalovou informaci binimetinibu stejně pečlivě, jako tuto příbalovou informaci. Protože se má přípravek Braftovi používat k léčbě nádoru tlustého střeva v kombinaci s cetuximabem, nebo v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií, přečtěte si příbalovou informaci všech těchto léků stejně pečlivě, jako tuto příbalovou informaci. Neužívejte přípravek Braftovi jestliže jste alergický(á) na enkorafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření Před užitím přípravku Braftovi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou o všech svých zdravotních problémech, především pokud máte některé z následujících onemocnění: problémy se srdcem včetně změn elektrické aktivity srdce (prodloužení QT intervalu) problémy s krvácením nebo v případě, že užíváte léky, které mohou krvácení zapříčinit problémy s očima problémy s játry nebo ledvinami Informujte svého lékaře, pokud jste již někdy měl(a) jiný typ nádoru než melanom, nádor tlustého střeva nebo NSCLC, protože přípravek Braftovi může zhoršit stav některých druhů nádorů. Ihned informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud při užívání tohoto přípravku zaznamenáte: Problémy se srdcem: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může se zhoršit činnost Vašeho srdce ve smyslu změny elektrické aktivity srdce, tzv. prodloužení QT intervalu, nebo se mohou zhoršit srdeční problémy, které už máte. Před léčbou a po léčbě uvedenými léky lékař provede testy, kterými zkontroluje, že Vaše srdce pracuje správně. Informujte neodkladně lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli problémy se srdcem, např. závrať, únavu, točení hlavy, zkrácený dech, pokud pociťujete bušení srdce, zrychlený tep nebo nepravidelnou činnost srdce, nebo pokud máte otoky nohou. -

Problémy s krvácením: Přípravek Braftovi může způsobit vážné problémy s krvácením. Informujte neodkladně lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli známky krvácení, jako je vykašlávání krve, krevních sraženin nebo zvracení obsahující krev, která v tomto případě vypadá jako „kávová sedlina“, v případě červené nebo černé „dehtovité“ stolice, v případě přítomnosti krve v moči, bolesti břicha, neobvykého vaginálního krvácení. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví bolest hlavy, závrať nebo slabost.

-

Problémy s očima: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může zapříčinit závažné oční potíže. Informujte neodkladně lékaře, pokud zaznamenáte rozmazané vidění, ztrátu vidění, jiné poruchy zraku (např. barevné tečky v zorném poli), duhové neostré obrysy objektů. Pokud se během léčby přípravkem Braftovi objeví jakékoli problémy s očima, lékař provede oční vyšetření.

-

Změny na kůži: Přípravek Braftovi může být příčinou vzniku jiných druhů kožních nádorů, např. tzv. kožního spinocelulárního (dlaždicobuněčného) karcinomu. Při užívání přípravku Braftovi se také mohou objevit nová ložiska melanomu. Proto bude lékař kontrolovat stav Vaší kůže před zahájením léčby, každé 2 měsíce během léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Braftovi, aby odhalil případné nové kožní nádory. Ihned svého lékaře informujte, pokud během léčby zjistíte změny na kůži, jako jsou nové bradavice, boláky nebo načervenalé hrbolky, které krvácejí nebo se nehojí, nebo změny velikosti a barvy mateřských znamének. Kromě toho bude nutné, aby lékař kontroloval případný výskyt kožního spinocelulárního 53

karcinomu a vyšetřil Vám hlavu, krk, ústa a mízní (lymfatické) uzliny, a abyste pravidelně podstupoval(a) CT vyšetření. Toto jsou preventivní opatření prováděná pro případ, kdyby došlo k rozvoji spinocelulárního karcinomu uvnitř Vašeho těla. Před zahájením léčby a po jejím ukončení se doporučuje také gynekologické vyšetření (u žen) a vyšetření konečníku. -

Problémy s játry: Přípravek Braftovi může zapříčinit abnormální výsledky krevních testů, kterými se ověřuje funkce jater (zvýšení hladiny jaterních enzymů). Před léčbou a během léčby bude lékař provádět krevní testy, aby zkontroloval funkci Vašich jater.

-

Problémy s ledvinami: Přípravek Braftovi může ovliňovat funkci ledvin (časté abnormální výsledky krevních testů, vzácněji dehydratace a zvracení). Před léčbou a během léčby bude lékař provádět krevní testy, aby funkci Vašich ledvin zkontroloval. Během léčby pijte hodně tekutin. V případě zvracení nebo dehydratace (nedostatek vody v těle) okamžitě informujte lékaře.

Pokud se u Vás objeví následující příznaky, okamžitě kontaktujte svého lékaře, protože se může jednat o život ohrožující stav: pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalená moč, snížené močení a únava. Ty mohou být způsobeny skupinou metabolických komplikací, které se mohou vyskytnout během léčby nádorového onemocnění a které jsou způsobeny produkty rozpadu odumírajících nádorových buněk (syndrom nádorového rozpadu) a mohou vést ke změnám funkce ledvin (viz také bod 4. Možné nežádoucí účinky). Děti a dospívající Přípravek Braftovi se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let. V této věkové skupině nebyl lék studován. Další léčivé přípravky a přípravek Braftovi Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou ovlivnit způsob, jakým přípravek Braftovi účinkuje, nebo zvýšit pravděpodobnost, že se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky. Zejména upozorněte svého lékaře, pokud užíváte jakýkoli lék ze seznamu níže nebo další léky: některé léky k léčbě plísňových infekcí (např. itrakonazol, posakonazol, flukonazol) některé léky k léčbě bakteriálních infekcí (např. rifampicin, klarithromycin, telithromycin, erythromycin, penicilin) léky, které se obvykle používají k léčbě epilepsie (záchvatů) (např. fenytoin, karbamazepin) léky, které se obvykle používají k léčbě nádorových onemocnění (např. methotrexát, imatinib) léky, které se obvykle používají k léčbě vysoké hladiny cholesterolu (např. rosuvastatin, atorvastatin) rostlinný přípravek k léčbě deprese: třezalka tečkovaná některé přípravky k léčbě HIV, např. ritonavir, amprenavir, raltegravir, dolutegravir antikoncepce obsahující hormony léky, které se obvykle používají k léčbě vysokého krevního tlaku (např. diltiazem, bosentan, furosemid) léky, které se užívají k léčbě nepravidelné činnosti srdce: amiodaron. Přípravek Braftovi s jídlem a pitím V průběhu léčby přípravkem Braftovi nepijte grapefruitovou šťávu (džus). Mohly by se zvýšit nežádoucí účinky přípravku Braftovi. Těhotenství Přípravek Braftovi se v průběhu těhotenství nedoporučuje. Může poškodit nenarozené dítě nebo způsobit vrozené vady. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Braftovi používat spolehlivou antikoncepci a musíte v jejím používání pokračovat nejméně 1 měsíc po užití poslední 54

dávky. Prostředky proti početí obsahující hormony (hormonální tablety, injekce, náplasti, implantáty a některá nitroděložní tělíska, která uvolňují hormony) nemusí účinkovat správně, pokud zároveň užíváte přípravek Braftovi. Je zapotřebí používat ještě jednu další vhodnou metodu kontroly početí, např. bariérovou metodu (jako je kondom), abyste v průběhu léčby tímto přípravkem neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Pokud v průběhu léčby přípravkem Braftovi otěhotníte, sdělte to neprodleně svému lékaři. Kojení Přípravek Braftovi se v průběhu kojení nedoporučuje. Není známo, zda přípravek Braftovi může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Plodnost Přípravek Braftovi může snížit počet spermií u mužů. To by mohlo ovlivnit schopnost počít dítě. Pokud se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Braftovi může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže máte během léčby přípravkem Braftovi problémy se zrakem nebo jiné nežádoucí účinky, které mohou mít na tyto schopnosti vliv, neřiďte ani neobsluhujte stroje (viz bod 4). Pokud si nejste jistý(á), zda můžete řídit, poraďte se se svým lékařem. 3.

Jak se přípravek Braftovi užívá

Jaké množství přípravku Braftovi máte užívat Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. K léčbě melanomu a NSCLC Doporučená dávka přípravku Braftovi je šest 75mg tobolek jednou denně (to odpovídá denní dávce 450 mg). Současně budete užívat ještě jeden další přípravek, binimetinib. K léčbě nádoru tlustého střeva Doporučená dávka přípravku Braftovi k léčbě nádoru tlustého střeva jsou čtyři 75mg tobolky jednou denně (to odpovídá denní dávce 300 mg). Současně budete užívat ještě jeden další léčivý přípravek, cetuximab, nebo v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií. Jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, může lékař zahájit Vaši léčbu nižší dávkou. Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky (např. problémy se srdcem, očima nebo s krvácením), může lékař snížit dávku nebo léčbu dočasně přerušit, případně trvale ukončit. Jak se přípravek Braftovi užívá -

Pokyny pro otevření blistru: Tobolku neprotlačujte přes blistr. Oddělte jeden článek blistru jeho ohnutím a opatrným odtržením podél perforace. Opatrně stáhněte fólii blistru tak, že začnete se stahováním v rohu označeném šipkou. Tobolku jemně vyjměte.

Tobolky polykejte vcelku a zapijte je vodou. Přípravek Braftovi se může užívat s jídlem nebo mezi jídly. Jestliže nedokážete spolknout tobolky v celku, můžete je otevřít a obsah rozmíchat v malém množství (přibližně 20 ml, přibližně 1 polévková lžíce) jablečného pyré a celou směs ihned užít. Pokud směs neužijete do 30 minut, zlikvidujte ji a připravte si novou. 55

Jestliže zvracíte Pokud kdykoli po užití přípravku Braftovi zvracíte, neužívejte žádnou náhradní dávku. Užijte další dávku tak, jak bylo plánováno. Jestliže jste užil(a) více přípravku Braftovi, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tobolek, než jste měl(a), sdělte to okamžitě svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Mohou se objevit nebo zhoršit nežádoucí účinky přípravku Braftovi, jako je pocit na zvracení, zvracení, dehydratace a rozmazané vidění. Je-li to možné, ukažte zdravotníkům balení přípravku a tuto příbalovou informaci. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Braftovi Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku Braftovi, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Pokud si však vzpomenete déle než za 12 hodin, zapomenutou dávku již vynechte a užijte až další dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v užívání tobolek v pravidelnou denní dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Braftovi Je důležité užívat přípravek Braftovi tak dlouho, jak určí lékař. Nepřestávejte tento přípravek užívat bez pokynu lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky Přípravek Braftovi může mít závažné nežádoucí účinky. Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků buď poprvé, nebo pokud se zhorší (viz také bod 2): Problémy se srdcem: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může mít vliv na činnost srdce (tzv. snížení ejekční frakce levé komory); známky a příznaky zahrnují: pocit závrati, únavy nebo točení hlavy dušnost pocit bušení srdce, rychlou nebo nepravidelnou činnosti srdce otok nohou Problémy s očima: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může způsobit závažné problémy s očima, jako je pronikání tekutiny pod sítnici, které má za následek odchlípení vrstev oka (odchlípení sítnice). Neprodleně kontaktujte lékaře, pokud se u Vás objeví příznaky očních problémů: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku (např. barevné tečky v zorném poli) světelné kruhy (rozmazané obrysy kolem objektů) bolest, otok nebo zčervenání oka Problémy s krvácením: Užívání přípravku Braftovi může způsobit vážné problémy s krvácením. Co nejdříve informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli neobvyklé příznaky krvácení, které mohou zahrnovat: bolest hlavy, závrať nebo slabost vykašlávání krve nebo krevních sraženin zvracení s příměsí krve nebo přítomnost sražené krve ve zvratcích, která může vypadat jako „kávová sedlina“ 56

-

červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled přítomnost krve v moči bolest břicha neobvyklé vaginální krvácení

Problémy se svaly: Užívání přípravku Braftovi s binimetinibem může způsobit rozpad svalů (rabdomyolýzu), která může vést k poškození ledvin a k úmrtí; známky a příznaky mohou zahrnovat: bolest svalů, záškuby, ztuhlost nebo křeč tmavou moč Jiná nádorová onemocnění kůže: Léčba přípravkem Braftovi může způsobit rozvoj typu kožního nádoru, který se jmenuje kožní spinocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom. Tyto kožní změny (viz bod 2) jsou obvykle omezené na malé místo na kůži, lze je chirurgicky odstranit a léčba přípravkem Braftovi může pokračovat bez přerušení. U některých pacientů užívajících Braftovi se také mohou objevit nové melanomy. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Braftovi může pokračovat bez přerušení. Syndrom nádorového rozpadu: Přípravek Braftovi může způsobit rychlý rozpad nádorových buněk, který může u některých pacientů vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalenou moč, snížené močení a únavu. Další nežádoucí účinky Kromě závažných nežádoucích účinků uvedených výše se u pacientů léčených přípravkem Braftovi mohou objevit další nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky spojené se současným užíváním přípravku Braftovi a binimetinibu k léčbě melanomu nebo NSCLC Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) pokles počtu červených krvinek (anemie) problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a nohou bolest hlavy závrať krvácení v různých částech těla vysoký krevní tlak problémy se zrakem (porucha zraku) bolest břicha průjem zvracení nevolnost (pocit na zvracení) zácpa svědění suchá kůže vypadávání nebo řídnutí vlasů (alopecie) kožní vyrážky různých typů ztluštění vnějších vrstev kůže bolest kloubů (artralgie) svalová porucha bolest zad bolest končetin horečka otok rukou nebo nohou (periferní edém), lokalizovaný otok únava abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí abnormální výsledky krevních testů souvisejících s hladinou kreatinfosfokinázy v krvi (enzym v krvi, který může značit zánět nebo poškození svalů) 57

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) některé typy kožních nádorů, jako je kožní papilom alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním změny vnímání chuti zánět oka (uveitida) krevní sraženiny zánět tlustého střeva (kolitida) zčervenání kůže, praskliny a trhliny na kůži zánět podkožní tukové tkáně, mezi jehož příznaky patří bolestivé podkožní uzly vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné (akneformní dermatitida) zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou (tzv. palmoplantární erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha) selhání ledvin abnormální výsledky testů funkce ledvin (zvýšení kreatininu) abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí (hladina alkalické fosfatázy v krvi) abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (hladina amylázy, lipázy) zvýšená citlivost kůže na sluneční záření Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom slabost a ochrnutí obličejových svalů zánět slinivky břišní (pankreatitida) způsobující silnou bolest břicha Nežádoucí účinky samotného přípravku Braftovi v klinických studiích u pacientů s melanomem Pokud na základě rozhodnutí lékaře pokračujete v užívání přípravku Braftovi, zatímco léčba jiným přípravkem (binimetinibem) byla dočasně přerušena, mohou se objevit některé výše zmíněné nežádoucí účinky, jejich frekvence však může být jiná (zvýšená nebo snížená). Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) únava nevolnost (pocit na zvracení) zvracení zácpa různé typy kožních vyrážek zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou (tzv. palmoplantární erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha) ztluštění vnějších vrstev kůže (hyperkeratóza) suchá kůže svědění abnormální vypadávání nebo řídnutí vlasů (alopecie) zčervenání, praskliny nebo trhliny na kůži tmavší zbarvení kůže ztráta chuti k jídlu potíže se spánkem (nespavost) bolest hlavy problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a nohou změny vnímání chuti bolest kloubů (artralgie) bolest, slabost nebo křeče svalů bolest končetin bolest zad horečka některé typy nezhoubných kožních nádorů jako je melanocytový névus a kožní papilom 58

-

abnormální výsledky krevních testů funkce jater

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním slabost nebo ochrnutí obličejových svalů rychlý srdeční tep vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné (akneformní dermatitida) olupování kůže nebo šupiny na kůži zánět kloubů (artritida) selhání ledvin abnormální výsledky testů funkce ledvin (zvýšení kreatininu) zvýšená citlivost kůže na sluneční záření abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (hladina lipázy) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom zánět oka (uveitida) zánět slinivky břišní (pankreatitida), který způsobuje silné bolesti břicha abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (hladina amylázy) Nežádoucí účinky přípravku Braftovi užívaného v kombinaci s cetuximabem k léčbě nádorů tlustého střeva Kromě závažných nežádoucích účinků uvedených výše se mohou u osob, které užívají přípravek Braftovi spolu s cetuximabem, objevit také následující nežádoucí účinky. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) nová znaménka označovaná jako je melanocytární névus ztráta chuti k jídlu potíže se spánkem (nespavost) problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a chodidel bolest hlavy krvácení na různých místech těla průjem bolest břicha nevolnost (pocit na zvracení) zvracení zácpa vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné (akneiformní dermatitida) různé typy kožních vyrážek suchá kůže svědění bolest kloubů (artralgie) a svalů a/nebo bolest kostí (muskuloskeletální bolest) bolest, slabost nebo křeče svalů bolest končetin bolest zad únava horečka Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) některé typy kožních nádorů jako je kožní papilom alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním závrať změny vnímání chuti rychlý srdeční tep 59

-

tmavší zbarvení kůže zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou (tzv. palmoplantární erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha) ztluštění vnějších vrstev kůže (hyperkeratóza) zčervenání, praskliny nebo trhliny na kůži vypadávání nebo řídnutí vlasů (alopecie) selhání ledvin abnormální výsledky testů funkce ledvin (zvýšení kreatininu) abnormální výsledky krevních testů funkce jater

• Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom zánět slinivky břišní (pankreatitida), který způsobuje silné bolesti břicha olupování kůže abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (hladina amylázy, lipázy) Nežádoucí účinky přípravku Braftovi užívaného v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií k léčbě nádorů tlustého střeva Kromě výše uvedených závažných nežádoucích účinků se mohou osob užívajících přípravek Braftovi v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií objevit také následující nežádoucí účinky. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
• snížený počet červených krvinek (anémie)
• snížení počtu krevních destiček (což může vést k tvorbě modřin nebo krvácení)
• snížení počtu bílých krvinek, buněk, které bojují s infekcí (neutrofily)
• alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním
• ztráta chuti k jídlu
• potíže se spánkem (nespavost)
• problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a chodidel
• změny vnímání chuti
• bolest hlavy
• krvácení na různých místech těla
• pocit na zvracení
• průjem
• zvracení
• bolest břicha
• zácpa
• zánět sliznice dutiny ústní a trávicího ústrojí
• různé typy kožních vyrážek
• kožní vyrážka s plochou, zbarvenou plochou nebo vyvýšenými pupínky jako akné (akneiformní dermatitida)
• suchá kůže
• vypadávání nebo řídnutí vlasů (alopecie)
• ztmavnutí kůže
• zarudnutí, olupování kůže nebo puchýře na rukou a nohou (syndrom palmoplantární erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha)
• svědění
• bolest kloubů (artralgie) a bolest svalů a/nebo bolest kostí (muskuloskeletální bolest)
• bolest, slabost nebo křeče svalů
• bolest zad
• únava
• horečka
• infekce
• abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (hladina lipázy)
• úbytek tělesné hmotnosti
• nízká hladina hořčíku v krvi
• nízká hladina draslíku v krvi (která může způsobit slabost, svalové křeče a poruchy srdečního rytmu) 60

• nízká hladina bílkoviny v krvi zvané albumin
• abnormální výsledky krevních testů funkce jater Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
• nová znaménka označovaná jako melanocytární névus
• některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom nebo kožní papilom
• závrať
• rychlý srdeční tep
• bolest končetin
• zčervenání kůže, praskliny a trhliny na kůži
• ztluštění vnějších vrstev kůže (hyperkeratóza)
• olupování kůže
• selhání ledvin
• infekce horních cest dýchacích
• sepse (extrémní reakce na infekci)
• abnormální výsledky testů funkce ledvin (zvýšení hladiny kreatininu)
• abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní (amyláza) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• zánět slinivky břišní (pankreatitida) způsobující silnou bolest břicha Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Braftovi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Braftovi obsahuje Léčivou látkou je enkorafenib. Braftovi 50 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg enkorafenibu. Dalšími složkami jsou: • Obsah tobolky: kopovidon (E 1208), poloxamer 188, mikrokrystalická celulóza (E 460i), kyselina jantarová (E 363), krospovidon (E 1202), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), magnesium-stearát (E 470b) • Tobolka: želatina (E 441), oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172) • Potiskový inkoust: šelak (E 904), černý oxid železitý (E 172), propylenglykol (E 1520) 61

Jak přípravek Braftovi vypadá a co obsahuje toto balení Braftovi 50 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka (tobolka) s neprůhledným víčkem oranžové barvy a neprůhledným tělem růžovožluté barvy, potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 50mg“ na těle tobolky. Přípravek Braftovi 50 mg se dodává v balení po 28x1 tobolka nebo po 112x1 tobolka v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Braftovi 75 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka (tobolka) s neprůhledným víčkem růžovožluté barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 75mg“ na těle tobolky. Přípravek Braftovi 75 mg se dodává v balení po 42x1 tobolka nebo po 168x1 tobolka v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie Výrobce PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site Progipharm, rue du Lycée 45500 GIEN Francie Tato příbalová informace byla naposledy revidována Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

62