Bortezomib fresenius kabi 3,5 mg

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku 1 mg bortezomibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Bortezomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní. Bortezomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Bortezomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk. Bortezomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně bortezomib může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii) Monoterapie Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou 2

kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko. Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika a přínosu. Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem Závažnost neuropatie Úprava dávkování Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých Žádná šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2 závažné příznaky, omezení instrumentálních nebo aktivit denního života (Activities of Daily změnit dávkovací režim bortezomibu na Living = ADL)**] 1,3 mg/m2 jednou týdně Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy příznaky, omezení sebeobslužných ADL***) toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu bortezomibem dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně. Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná Ukončit léčbu bortezomibem okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie * Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0. ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.; *** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají. 3

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Kombinace s dexamethasonem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s bortezomibem. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1-4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5-9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Jak melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem bortezomib dvakrát týdně (cykly 1-4) Týden 1 2 3 4 5 6 B Den 1 --- Den 4 Den 8 Den 11 Klidové Den 22 Den 25 Den 29 Den 32 Klidové (1,3 mg/m2) období období m Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 --- Klidové ----- Klidové (9 mg/m2) období období p (60 mg/m2) bortezomib jednou týdně (cykly 5-9) Týden 1 2 3 4 5 6 B Den 1 ---Den 8 Klidové Den 22 Den 29 Klidové (1,3 mg/m2) období období m Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 -Klidové -Klidové (9 mg/m2) období období p (60 mg/m2) B=bortezomib; m=melphalan, p=prednisone

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby: Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu 4

Table 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a prednisonem Toxicita Úprava nebo odložení dávkování Hematologická toxicita během cyklu  V případě výskytu prolongované neutropenie Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu. stupně 4 nebo trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu  V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo Léčbu bortezomibem vynechat. ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání bortezoibu (jiný než den 1)  V případě vynechání více dávek bortezomibu v Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou 2 2 2 jednom cyklu (≥ 3 dávky při podávání dvakrát úroveň (z 1,3 mg/m na 1 mg/m nebo z 1 mg/m 2 na 0,7 mg/m ) týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou týdně) Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší (z1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s bortezomibem pozastavte a/nebo upravte dávku bortezomibu, jak je uvedeno v tabulce 1. Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu bortezomibu. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu bortezomibu. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15-28, a může se poté zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí dostávali další 2 cykly. 5

Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Cykly 1 až 4 B+Dx Týden 1 2 3 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 B+Dx+T Cyklus 1 Týden 1 2 3 4 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové Klidové období období T 50 mg Denně Denně a T 100 mg Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 b Cyklus 2 až 4 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové Klidové období období a T 200 mg Denně Denně Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup nejméně 72 hodin. První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby bortezomibem. Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby: - počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥ 1500 buněk/μl - u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině musí být počty trombocytů ≥ 75 000 buněk/μl - hemoglobin ≥ 8 g/dl 6

- nehematologické toxicity mají být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty. Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená níže. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Profylaktické použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů má být zváženo v případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů. Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Toxicita Úprava nebo odklad dávkování Hematologická toxicita - Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, 2 týdnů, dokud pacient nebude mít ANC počty trombocytů < 10 000 buněk/μl ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl. Pokud po pozastavení podávání bortezomibu toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba bortezomibem ukončit. Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). - Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě 1. Léčbu bortezomibem je nutno vysadit dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, které pravděpodobně souvisí s bortezomibem

Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s bortezomibem podávání bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP, méně tolerovány (viz bod 4.8). Porucha funkce jater 7

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit následné zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2). Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater Stupeň poruchy Hladina bilirubinu Hladina SGOT (AST) Modifikace počáteční dávky funkce jater* Lehký ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná > 1,0 x-1,5 x ULN Jakákoli Žádná Středně těžký > 1,5 x-3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném Těžký > 3 x ULN Jakákoli cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2. Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí * Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2) není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání. Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný roztok se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup alespoň 72 hodin. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.3

Kontraindikace 8

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům na zabránění těhotenství (viz bod 4.6). Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 a 3,5 mg jsou určeny pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně. Gastrointestinální toxicita Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni. Hematologická toxicita Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP. V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení. V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2). 9

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Profylaktické použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie má být zváženo v případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování (viz bod 4.2). Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete. Periferní neuropatie Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu. Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost. U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání bortezomibu (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou. U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit časné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby. K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené. 10

Epileptické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče. Hypotenze Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena. Srdeční selhání V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni. Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. Plicní poruchy U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě. Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika. Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim za současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje. Porucha funkce ledvin U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2). 11

Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní nežádoucí účinky U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8). Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření. Současné podávání některých léčivých přípravků Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5). U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5). Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu není očekáváno, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu. Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni. Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost. V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. 12

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné. V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby bortezomibem a ještě dalších 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby bortezomibem a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán. V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení. Fertilita S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o poradenství ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci ohledně kryokonzervace oocytů. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být poučeni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky 13

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci# Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Časté Méně časté

Vzácné

Nežádoucí účinek Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce* Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce* Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem EpsteinBarrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po virovém onemocnění Maligní novotvar, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní novotvar*

Novotvary benigní, maligní a Vzácné blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* systému Časté Leukopenie*, lymfopenie* Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie# Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, porucha krve blíže neurčená, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita* Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III 14

Třídy orgánových systémů Endokrinní poruchy

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Četnost

Nežádoucí účinek zprostředkovaná imunitními komplexy Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Vzácné Hypotyreóza Velmi časté Snížení chuti k jídlu Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality* Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu Časté Poruchy a narušení nálady*, úzkostná porucha*, poruchy a narušení spánku* Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie* Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie Vzácné Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, GuillainůvBarrého syndrom#, demyelinizující polyneuropatie# Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida* Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha 15

Třídy orgánových systémů

Poruchy ucha a labyrintu

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Četnost

Nežádoucí účinek oka (včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* Časté Vertigo* Méně časté Dysakuzie (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), nepříjemné pocity v uchu* Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže neurčená Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levostranného a pravostranného ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, insuficience koronární arterie, sinusová zástava Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (včetně perirenálního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (včetně oční)* Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel* Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (vč. akutního), plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronické obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, bronchiální porucha*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa Časté Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního)*, dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence Méně časté Pankreatitida (včetně chronické) *, hematemeza, otok rtů*, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, 16

Třídy orgánových systémů

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Četnost

Nežádoucí účinek gastroesofageální refluxní choroba*, kolitida (včetně kolitidy způsobené clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů* Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace* Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů Velmi časté Muskuloskeletální bolest* Časté Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová slabost Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta Časté Porucha funkce ledvin* Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie Vzácné Podrážděný močový měchýř Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy 17

Třídy orgánových systémů Vrozené, familiální a genetické vady Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Chirurgické a léčebné postupy

Četnost Vzácné

Nežádoucí účinek Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa Časté Snížení tělesné hmotnosti Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči* Méně časté Pád, kontuze Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, třesavky*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* Vzácné Aktivace makrofágů

* Zahrnují více než jeden preferovaný termín MedDRA # Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk (MCL) Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruch ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem. 18

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16. Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické studii Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie* Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotická infekce*, herpes simplex* Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, systému leukopenie*, anemie*, lymfopenie* Méně časté Pancytopenie* Poruchy Časté Hypersenzitivita* imunitního systému Méně časté Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a Velmi časté Snížení chuti k jídlu výživy Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin Méně časté Syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku* Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému Poruchy oka Časté Abnormální vidění* Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie (včetně tinitu)* Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, komorová dysfunkce* Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a Časté Dušnost*, kašel*, škytavka mediastinální poruchy Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) Gastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, 19

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti sleziny)*, orální poruchy* Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile)* Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) Méně časté Selhání jater Poruchy kůže a podkožní Velmi časté Poruchy ochlupení * tkáně Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka* Poruchy svalové a kosterní Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v soustavy a pojivové tkáně končetině Poruchy ledvin a močových Časté Infekce močových cest* cest Celkové poruchy a reakce Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie v místě aplikace Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost* Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti * Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána. Lymfom z plášťových buněk V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % resp. 1,2 %) Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce: Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (n=239) (n=239) (n=126) (n=130) Incidence PN (%) 20

Všechny stupně PN ≥ stupeň 2 PN ≥ stupeň 3 PN Ukončení kvůli PN (%)

3 1 <1 <1

15 10 5 2

12 2 0 1

45 31 5 5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce: Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie BR-CAP R-CHOP (n=240) (n=242) Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29 PN stupně 2 a vyššího 18 9 PN stupně 3 a vyššího 8 4 Ukončení kvůli PN (%) 2 <1 BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let resp. ≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP. Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3). Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být 21

monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, presorické látky, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01. Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk. Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 µM bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu. Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni). V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího 22

sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA Cílový parametr účinnosti B+M+P M+P n=344 n=338 Doba do progrese Příhody n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95% CI) 20,7 měsíce 15,0 měsíce (17,6; 24,7) (14,1; 17,9) b Poměr rizika 0,54 (95% CI) (0,42; 0,70) c hodnota p 0,000002 Přežití bez progrese Příhody n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95% CI) 18,3 měsíce 14,0 měsíce (16,6; 21,7) (11,1; 15,0) b Poměr rizika 0,61 (95% CI) (0,49; 0,76) hodnota pc 0,00001 Celkové přežití* Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) a Medián 56,4 měsíce 43,1 měsíce (95% CI) (52,8; 60,9) (35,3; 48,3) b Poměr rizika 0,695 (95% CI) (0,567; 0,852) hodnota pc 0,00043 n=337 n=331 Výskyt odpovědi populacee n=668 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) f PR n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 f CR+PR n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 hodnota p < 10 n=336 n=331 Snížení sérového M-proteinu g populace n=667 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10) Doba do první odpovědi u CR+PR Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce a Medián trvání odpovědi CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce f CR+PR 19,9 měsíce 13,1 měsíce Doba do další léčby Příhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián 27,0 měsíce 19,2 měsíce (95% CI) (24,7; 31,1) (17,0; 21,0) 23

Cílový parametr účinnosti

B+M+P n=344

Poměr rizikab (95% CI) hodnota pc

M+P n=338 0,557 (0,462; 0,671) < 0,000001

a

Odhad podle Kaplan-Meiera. Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním * Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti b

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk. Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BDx, většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS (Progression Free Survival – přežití bez progrese) a OS (Overall survival – celkové přežití). Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01 Cílové parametry BDx VDDx n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace) IFM-2005-01 RR (po indukci) *CR+nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) % (95% CI) RR (po transplantaci)b CR+nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) % (95% CI)

OR; 95% CI; hodnota pa

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= záměr léčit; RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio 24

* Primární cílový parametr a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx). Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15-28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR+nCR). Statisticky významný rozdíl (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010 Cílové parametry BTDx TDx n=130 (ITT populace) n=127 (ITT populace) MMY-3010 *RR (po indukci) CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) CR+nCR+PR % (95% CI) *RR (po transplantaci) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

OR; 95% CI; hodnota pa

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=záměr léčit RR = poměr odpovědí; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio * Primární cílový parametr a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1-3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění. Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku 25

předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib. Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny β 2mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem. U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně (European Bone Marrow Transplant Group). Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67). Tabulka 14:

Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II Fáze III Fáze III Fáze III Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba

Fáze II ≥2 předchozí léčby Události závislé B Dex B Dex B Dex B na čase n=333a n=336a n=132a n=119a n=200a n=217a n=202a TTP, dny 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210 [95% CI] [148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281] přežití 1 rok, % 80d 66d 89d 72d 73 62 [95% CI] [74, 85] [59, 72] [82, 95] [62, 83] [64, 82] [53, 71] 60 Nejlepší odpověď B Dex B Dex B Dex B n=315c n=312c (%) n=128 n=110 n=187 n=202 n=193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** b b d d b b CR+nCR+PR 121 (38) 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** 385* Medián trvání 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) Dny (měsíce) 43 43 44 46 41 27 38* Doba do odpovědi CR+PR (dny) populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA= neuplatňuje se, NE= nestanoveno TTP- doba do progrese a

b

26

CI= interval spolehlivosti B = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)]. Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL-MMY-3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií EBMT (Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-37,1 měsíců) u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem Za nepřítomnosti jakéhokoli přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) při použití bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem. Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem 27

stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4). Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi. Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15: Tabulka 15: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002 Cílový parametr účinnosti BR-CAP R-CHOP n: všichni zařazení pacienti 243 244 (ITT) Přežití bez progrese nemoci (IRC)a Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) c Medián (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Výskyt odpovědi n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí Celková úplná odpověď (CR+CRu)f n(%) Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%)

229

228

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

28

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) hodnota pd < 0,001

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg=0,007 ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg=0,275

Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje). Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP. c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití. d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT záměr léčit a

b

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p < 0,001) ve prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců. Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buněčou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2). 29

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií (backbone) pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie (backbone) podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). V této studii nebyly k dispozici žádné údaje týkající se možných následků nebo míry rozlišení periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii (24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemii (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremii (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2. Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci. Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40-193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2, resp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2, resp. 1,3 mg/m2. Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeno o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2, tabulka 6). 30

Porucha funkce ledvin U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2). Věk Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická průměrná hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečiků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu. Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách toxických pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny. Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci. Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám. Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) 31

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací 1 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem obsahující 1 mg bortezomibu. Injekční lahvička se zabalí do smršťovací fólie (bez zásobníku) nebo se vloží do zásobníku s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k jednorázovému použití. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě bortezomibu dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy. Při manipulaci s bortezomibem musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník. Každá 5ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg musí být opatrně rekonstituována 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky 32

odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Likvidace Bortezomib je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1397/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11. 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

33

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg Jedna injekční lahvička obsahuje 2,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg Jedna injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku 2,5 mg bortezomibu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku 1 mg bortezomibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Bortezomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní. Bortezomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Bortezomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk. Bortezomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba bortezomibem musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně bortezobim může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Bortezomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu 34

předchozí terapii) Monoterapie Bortezomib Fresenius Kabi 2,5mg a 3,5 mg se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko. Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující závažnou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika a přínosu. Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem Závažnost neuropatie Úprava dávkování Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých Žádná šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2 příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního nebo života (Activities of Daily změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/m2 Living = ADL)**] jednou týdně Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy omezení sebeobslužných ADL***) toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu bortezomibem dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně. Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá Ukončit léčbu bortezomibem intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie * Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0; ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.; *** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s bortezomibem ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 35

2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají. Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Kombinace s dexamethasonem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s bortezomibem. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1-4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5-9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem bortezomib dvakrát týdně (cykly 1-4) Týden 1 2 3 4 5 6 B Den 1 --- Den 4 Den 8 Den 11 Klidové Den 22 Den 25 Den 29 Den 32 Klidové (1,3 mg/m2) období období m Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 --- Klidové ----- Klidové 2 (9 mg/m ) období období p (60 mg/m2) bortezomib jednou týdně (cykly 5-9) Týden 1 2 3 4 5 6 B Den 1 ---Den 8 Klidové Den 22 Den 29 Klidové (1,3 mg/m2) období období m Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 -Klidové -Klidové (9 mg/m2) období období p (60 mg/m2) B=bortezomib; m=melphalan, p=prednisone

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby:  Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l 36



Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Table 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a prednisonem Toxicita Úprava nebo odložení dávkování Hematologická toxicita během cyklu  V případě výskytu prolongované neutropenie Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu. stupně 4 nebo trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu  V případě počtu trombocytů ≤ 30 x 109/l nebo Léčbu bortezomibem vynechat. ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání bortezomibu (jiný než den 1)  V případě vynechání více dávek bortezomibu Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 v jednom cyklu (≥ 3 dávky při podávání na 0,7 mg/m2) dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou týdně) Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení Nehematologická toxicita stupně ≥ 3 příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s bortezomibem pozastavte a/nebo upravte dávku bortezomibu, jak je uvedeno v tabulce 1. Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu bortezomibu. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu bortezomibu. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15-28, a může se poté zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí dostávali další 2 cykly.

37

Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk B+Dx Cykly 1 až 4 Týden 1 2 3 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 B+Dx+T Cyklus 1 Týden 1 2 3 4 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové Klidové období období T 50 mg Denně Denně a T 100 mg Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 b Cyklus 2 až 4 2 B (1,3 mg/m ) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové Klidové období období a T 200 mg Denně Denně Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci Úprava dávkování bortezomibu se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR--CAP) Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup nejméně 72 hodin. První den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibem se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby bortezomibem. Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby: počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥ 1500 buněk/μl u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů ≥ 75 000 buněk/μl hemoglobin ≥ 8 g/dl nehematologické toxicity mají být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty. 38

Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená níže. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Profylaktické použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů má být zváženo v případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů. Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Toxicita Úprava nebo odklad dávkování Hematologická toxicita - Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až 2 neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, týdnů, dokud pacient nebude mít ANC počty trombocytů < 10 000 buněk/μl ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl. - Pokud po pozastavení podávání bortezomibu toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba bortezomibem ukončit. - Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl, lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). - Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě Léčbu bortezomibem je nutno vysadit 1. dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s bortezomibem podávání bortezomibu pozastavte a/nebo modifikujte podle tabulky 1.

Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, které pravděpodobně, souvisí s bortezomibem

Navíc pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8). Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. 39

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit následné zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2). Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater Stupeň poruchy Hladina bilirubinu Hladina SGOT (AST) Modifikace počáteční dávky funkce jater* Lehký ≤ 1,0 x ULN > ULN Žádná > 1,0 x-1,5 x ULN Jakákoli Žádná Středně těžký > 1,5 x-3 x ULN Jakákoli Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném Těžký > 3 x ULN Jakákoli cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2. Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí * Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2 není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pro intravenózní podání. Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami bortezomibu má být odstup alespoň 72 hodin. Subkutánní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit. Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok 40

bortezomibu o nižší koncentraci (bortezomib se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby bortezomibem prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti těhotenským testům a požadavkům na zabránění těhotenství (viz bod 4.6). Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Bortezomib se nesmí podávát intratékálně. Gastrointestinální toxicita Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni. Hematologická toxicita Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP. V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být 41

pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení. V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Profylaktické použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie má být zváženo v případě opakovaných odkladů v cyklu dávkování (viz bod 4.2). Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete. Periferní neuropatie Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu. Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost. Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021. 42

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání bortezomibu na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou. U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit časné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby. K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené. Epileptické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče. Hypotenze Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena. Srdeční selhání V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni. Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. Plicní poruchy U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě. 43

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika. Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim za současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje. Porucha funkce ledvin U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní nežádoucí účinky U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8). Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření. Současné podávání některých léčivých přípravků Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5). U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5). Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu není očekáváno, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu. Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni. 44

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost. V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu-prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné. V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby bortezomibem a ještě dalších 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby bortezomibem a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán. V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení. Fertilita S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o poradenství ohledně 45

konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci ohledně kryokonzervace oocytů. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být poučeni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci# Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce* Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce* Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po virovém onemocnění Novotvary benigní, maligní a Vzácné Maligní novotvar, plasmocytární leukemie, karcinom blíže neurčené ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní novotvar* (zahrnující cysty a polypy) 46

Třídy orgánových systémů Četnost Poruchy krve a lymfatického Velmi časté systému Časté Méně časté Vzácné

Poruchy imunitního systému Méně časté Vzácné Endokrinní poruchy

Méně časté

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné

Psychiatrické poruchy

Časté Méně časté Vzácné

Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté Méně časté

Vzácné

Nežádoucí účinek Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* Leukopenie*, lymfopenie* Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie# Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, porucha krve blíže neurčená, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace Angioedém#, hypersenzitivita* Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Hypotyreóza Snížení chuti k jídlu Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality* Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie, hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu Poruchy a narušení nálady*, úzkostná porucha*, poruchy a narušení spánku* Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie* Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní 47

Třídy orgánových systémů

Četnost

Poruchy oka

Časté Méně časté

Vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

Časté Méně časté Vzácné

Srdeční poruchy

Méně časté

Vzácné

Cévní poruchy

Časté Méně časté

Vzácné Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Méně časté

Nežádoucí účinek ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův-Barrého syndrom#, demyelinizující polyneuropatie# Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida* Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* Vertigo* Dysakuzie (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), nepříjemné pocity v uchu* Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže neurčená Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levostranného a pravostranného ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, insuficience koronární arterie, sinusová zástava Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (včetně perirenálního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (včetně oční)* Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel* Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (vč. akutního), plicní alveolární krvácení#, bronchospasmus, chronické obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání 48

Třídy orgánových systémů

Četnost Vzácné

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy jater a žlučových cest

Časté Méně časté Vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Méně časté

Vzácné

Nežádoucí účinek Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, bronchiální porucha*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního)*, dyspepsie, stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence Pankreatitida (včetně chronické) *, hematemeza, otok rtů*, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*, kolitida (včetně kolitidy způsobené clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice Abnormální hodnoty jaterních enzymů* Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře, porucha pigmentace* Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, indurace kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, 49

Třídy orgánových systémů

Četnost

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté Méně časté

Vzácné Méně časté Vzácné

Vrozené, familiální a genetické vady Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné Velmi časté Časté Méně časté

Vzácné

Vyšetření

Časté Méně časté

Vzácné

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Méně časté Vzácné

Nežádoucí účinek porucha nehtů Muskuloskeletální bolest* Svalové spasmy*, bolest v končetině, svalová slabost Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta Porucha funkce ledvin* Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie Podrážděný močový měchýř Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest v oblasti pánve, ulcerace vulvy Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza Pyrexie*, únava, astenie Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa Snížení tělesné hmotnosti Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči* Pád, kontuze Transfuzní reakce, zlomeniny*, třesavky*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* 50

Třídy orgánových systémů Chirurgické a léčebné postupy

Četnost Vzácné

Nežádoucí účinek Aktivace makrofágů

* Zahrnují více než jeden preferovaný termín MedDRA # Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk (MCL) Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk hodnocený u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16. Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické studii Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie* Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotická infekce*, herpes simplex* Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, systému neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie* Méně časté Pancytopenie* Poruchy Časté Hypersenzitivita* imunitního systému Méně časté Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a Velmi časté Snížení chuti k jídlu výživy Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin Méně časté Syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku* 51

Třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému

Četnost Velmi časté Časté

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Méně časté Časté Časté Méně časté Časté

Méně časté Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Časté Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Časté

Méně časté Poruchy jater a žlučových cest Časté Méně časté Poruchy kůže a podkožní Velmi časté tkáně Časté Poruchy svalové a kosterní Časté soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových Časté cest Celkové poruchy a reakce Velmi časté v místě aplikace Časté Vyšetření

Časté

Nežádoucí účinek Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie Nerovnováha autonomního nervového systému Abnormální vidění* Dysakuzie (včetně tinitu)* Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, komorová dysfunkce* Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze Dušnost*, kašel*, škytavka Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti sleziny)*, orální poruchy* Kolitida (včetně Clostridium difficile)* Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) Selhání jater Poruchy ochlupení * Svědění*, dermatitida*, vyrážka* Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest v končetině Infekce močových cest* Pyrexie*, únava, astenie Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost* Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi 52

pacienty ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána. Lymfom z plášťových buněk V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % resp. 1,2 %) Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce: Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (n=239) (n=239) (n=126) (n=130) Incidence PN (%) Všechny stupně PN 3 15 12 45 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 31 ≥ stupeň 3 PN <1 5 0 5 Ukončení kvůli PN (%) <1 2 1 5 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce: Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie BR-CAP R-CHOP (n=240) (n=242) Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29 PN stupně 2 a vyššího 18 9 PN stupně 3 a vyššího 8 4 Ukončení kvůli PN (%) 2 <1 BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní neuropatie, 53

periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let resp. ≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP. Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12-15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání. U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí. Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání. Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3). Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, presorické látky, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01. 54

Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk. Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 µM bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu. Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni). V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA Cílový parametr účinnosti B+M+P n=344 Doba do progrese 55

M+P n=338

Cílový parametr účinnosti

B+M+P n=344 101 (29) 20,7 měsíce (17,6; 24,7)

Příhody n (%) Mediána (95% CI) Poměr rizikab (95% CI) hodnota pc Přežití bez progrese Příhody n (%) Mediána (95% CI)

M+P n=338 152 (45) 15,0 měsíce (14,1; 17,9) 0,54 (0,42; 0,70) 0,000002

135 (39) 18,3 měsíce (16,6; 21,7)

Poměr rizikab (95% CI) hodnota pc Celkové přežití* Příhody (úmrtí) n (%) Mediána (95% CI) Poměr rizikab (95% CI) hodnota pc Výskyt odpovědi populacee n=668 CRf n (%) PRf n (%) nCR n (%) CR+PRf n (%) hodnota pd Snížení sérového M-proteinu populaceg n=667 ≥90% n (%) Doba do první odpovědi u CR + PR Medián Mediána trvání odpovědi CRf CR+PRf Doba do další léčby Příhody n (%) Mediána (95% CI) Poměr rizikab (95% CI) hodnota pc

190 (56) 14,0 měsíce (11,1; 15,0) 0,61 (0,49; 0,76) 0,00001

176 (51,2) 56,4 měsíce (52,8; 60,9)

211 (62,4) 43,1 měsíce (35,3; 48,3)

0,695 (0,567; 0,852) 0,00043 n=337

n=331

102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (71)

12 (4) 103 (31) 0 115 (35) < 10-10

n=336

n=331

151 (45)

34 (10)

1,4 měsíce

4,2 měsíce

24,0 měsíce 19,9 měsíce

12,8 měsíce 13,1 měsíce

224 (65,1) 27,0 měsíce (24,7; 31,1)

260 (76,9) 19,2 měsíce (17,0; 21,0)

0,557 (0,462; 0,671) < 0,000001

a

Odhad podle Kaplan-Meiera. Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území b

56

Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním * Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti d

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk. Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BDx, většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS (Progression free survival – přežití bez progrese) a OS (Overall survival – celkové přežití). Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01 Cílové parametry BDx VDDx n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace) IFM-2005-01 RR (po indukci) *CR+nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) % (95% CI) RR (po transplantaci)b CR+nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) % (95% CI)

OR; 95% CI; hodnota pa

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= záměr léčit; RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx). Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 57

do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15-28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR+nCR). Statisticky významný rozdíl (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY-3010 Cílové parametry BTDx MMY-3010 *RR (po indukci) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI) *RR (po transplantaci) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% CI)

TDx

OR; 95% CI; P hodnotaa

n=130 (ITT populace)

n=127 (ITT populace)

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= záměr léčit; RR = poměr odpovědí; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio * Primární cílový parametr a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p podle Cochranova Mantelova--Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1-3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění. Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib. Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny β258

mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem. U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně (European Bone Marrow Transplant Group). Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67). Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II Fáze III Fáze III Fáze III Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba

Fáze II ≥2 předchozí léčby Události závislé B Dex B Dex B Dex B a a a a a a na čase n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 n=202a TTP, dny 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210 [95% CI] [148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281] přežití 1 rok, % 80d 66d 89d 72d 73 62 [95% CI] [74, 85] [59, 72] [82, 95] [62, 83] [64, 82] [53, 71] 60 Nejlepší odpověď B Dex B Dex B Dex B n=315c n=312c (%) n=128 n=110 n=187 n=202 n=193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** b b d d b b CR+nCR+PR 121 (38) 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** 385* Medián trvání 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) Dny (měsíce) 43 43 44 46 41 27 38* Doba do odpovědi CR+PR (dny) populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA= neuplatňuje se, NE= nestanoveno TTP- doba do progrese CI= interval spolehlivosti B = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď a

b

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % 59

pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)]. Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (complete response = CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů. Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR+PR) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15). Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu Bortezomib intravenózní Bortezomib subkutánní rameno rameno Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=145 Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) a p-hodnota 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) a p-hodnota 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) b Populace Intent to Treat n=74 n=148 9,4 10,4 TTP, měsíce (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) c poměr rizika (95% CI) 0,839 (0,564; 1,249) hodnota pd 0,38657 8,0 10,2 Přežití bez progrese, měsíce (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) c poměr rizika (95% CI) 0,824 (0,574; 1,183) p-hodnotad 0,295 e Celkové jednoleté přežití (%) 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v. b c

se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem. Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační 60

faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL-MMY-3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií EBMT (Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,236,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-37,1 měsíců) u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem Za nepřítomnosti jakéhokoli přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) při použití bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem. Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4). 61

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi. Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16: Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002 Cílový parametr BR -CAP R-CHOP účinnosti n: všichni zařazení 243 244 pacienti (ITT) Přežití bez progrese nemoci (IRC)a Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) c Medián (95 % CI) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) (měsíce) Výskyt odpovědi n: pacienti s 229 228 hodnotitelnou odpovědí 95 (41,7 %) Celková úplná odpověď 122 (53,3 %) f (CR+CRu) n(%) Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79) hodnota pd < 0,001

ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg=0,007 ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg=0,275

Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje). Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP. c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití. d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 a

b

62

ukazuje na výhodu BR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p < 0,001) ve prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců. Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T--buněčná ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T- buněčnou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2). Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre B ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií (backbone) pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie (backbone) podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). V této 63

studii nebyly k dispozici žádné údaje týkající se možných následků nebo míry rozlišení periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii (24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemii (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremii (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2. Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. podání (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %. Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci. Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2, resp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2, resp. 1,3 mg/ m2. Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeno o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2, tabulka 6). Porucha funkce ledvin U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu 64

CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2). Věk Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická průměrná hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečiků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu. Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách toxických pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatálního vývoje nebyly provedeny. Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci. Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám. Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) 6.2

Inkompatibility 65

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg 10ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem obsahující 2,5 mg bortezomibu. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg 10ml čirá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem obsahující 3,5 mg bortezomibu. Injekční lahvička se zabalí do smršťovací fólie (bez zásobníku) nebo se vloží do zásobníku s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k jednorázovému použití. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě bortezomibu dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy. Při manipulaci s bortezomibem musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg prášek pro injekční roztok jsou určeny k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník. 66

Intravenózní injekce Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg Každá 10ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg musí být opatrně rekonstituována 2,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg Každá 10ml lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Subkutánní injekce Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg Každá 10ml injekční lahvička Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok musí být opatrně rekonstituována 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg Každá 10ml injekční lahvička bortezomibu musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Likvidace Bortezomib je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo 67

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1397/003 EU/1/19/1397/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 11. 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

68

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

69

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

A.

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Německo nebo Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno 99-300 Polsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

B.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

C. 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

70

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

71

A. OZNAČENÍ NA OBALU

72

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomib

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E 421)

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Po rekonstituci určeno k intravenóznímu podání. Pro jednorázové použití. Podání jinou cestou může skončit fatálně. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka Zacházejte s přípravkem opatrně.

8.

POUŽITELNOST

EXP

73

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1397/002

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

74

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomib i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 mg

6.

JINÉ

Cytotoxická látka Podání jinou cestou může skončit fatálně

75

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomib

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 2,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E 421)

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Po rekonstituci určeno k subkutánnímu nebo intravenóznímu podání. Pro jednorázové použití. Podání jinou cestou může skončit fatálně. Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 2,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka Zacházejte s přípravkem opatrně.

8.

POUŽITELNOST

EXP 76

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1397/003

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

77

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomib s.c. nebo i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 mg

6.

JINÉ

Cytotoxická látka Podání jinou cestou může skončit fatálně.

78

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomib

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E 421)

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Po rekonstituci určeno k subkutánnímu nebo intravenóznímu podání. Pro jednorázové použití. Podání jinou cestou může skončit fatálně. Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka Zacházejte s přípravkem opatrně.

8.

POUŽITELNOST

EXP

79

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1397/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

80

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomib s.c. nebo i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 mg

6.

JINÉ

Cytotoxická látka Podání jinou cestou může skončit fatálně.

81

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

82

Příbalová informace: informace pro uživatele Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomib Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat 3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat 6. Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá

Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají důležitou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce. Bortezomib se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů od 18 let: samostatně nebo společně pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje (progreduje) po minimálně jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná. v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednisonem u pacientů, jejichž onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s transplantací krevních kmenových buněk. v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebo společně s dexamethasonem a thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk (indukční léčba). Bortezomib se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ nádorového onemocnění postihující lymfatické uzliny) u pacientů od 18 let a starších v kombinaci s léky obsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých transplantace krevních kmenových buněk není vhodná.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat

Nepoužívejte bortezomib jestliže jste alergický(á) na bortezomib, bór, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem. Upozornění a opatření Je nutné, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud máte cokoli z níže uvedeného:  nízký počet červených nebo bílých krvinek 83

           

problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti problémy s ledvinami středně těžká až těžká porucha funkce jater pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti problémy se srdcem nebo krevním tlakem dušnost nebo kašel epileptický záchvat (křeče) pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po celém těle) příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s bortezomibem dostáváte rituximab, je nutné, abyste informovali svého lékaře:  pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti měl(a) infekční onemocnění jater (hepatitidu). V několika málo případech se u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, může toto onemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocněl(a) virem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B. Před zahájením léčby bortezomibem si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat současně s bortezomibem, neboť z nich získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění (viz bod Těhotenství a kojení v tomto bodě). Děti a dospívající Tento léčivý přípravek se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jak na ně bude působit. Další léčivé přípravky a bortezomib Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících léčivých látek: ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí ritonavir používaný k léčbě infekcí HIV rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) používaná k léčbě deprese nebo jiných onemocnění perorální antidiabetika (přípravky k léčbě cukrovky užívané ústy). Těhotenství a kojení Jestliže jste těhotná, nesmíte tento přípravek používat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a ještě 8 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete zmrazit svá vajíčka. Muži nesmějí během užívání bortezomibu počít dítě a musí během léčby a 5 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete uchovat své sperma. Během léčby bortezomibem nesmíte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení 84

léčby bezpečné znovu začít kojit. Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid). Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Bortezomib může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á).

3.

Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá

Lékař zvolí dávku bortezomibu podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémy s játry). Progresivní mnohočetný myelom Pokud je bortezomib podáván samostatně, dostanete 4 dávky bortezomibu intravenózně (nitrožilně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Bortezomib Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem. Pokud je bortezomib podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně jakožto léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 Vám bude podán 4. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem formou nitrožilní infuze po podání injekce bortezomibu. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Pokud je bortezomib podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně jakožto 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg Vám bude podán perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvúli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete bortezomib dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky, s melfalanem a s prednisonem. V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).  V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.  V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Melfalan (9 mg/m2) a prednison (60 mg/m2) se podávají perorálně (ústy) ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne každého cyklu. Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a je u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně společně s přípravky s dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba. Pokud se podává bortezomib spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg Vám bude podán perorálně (ústy) 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu s bortezomibem. Dostanete 4 cykly (12 týdnů). 85

Pokud se podává bortezomib spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus 28 dní (4 týdny). Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního léčebného cyklu s bortezomibem a thalidomid se podává perorálně jednou denně v dávce 50 mg až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně. Může Vám být podáno až 6 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám bortezomib podáván nitrožilně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Bortezomib se podává nitrožilně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů). První den každého 21denního léčebného cyklu s bortezomibem se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu s bortezomibem. Jak se bortezomib podává Tento léčivý přípravek je určen pouze k nitrožilnímu podání. Bortezomib Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Bortezomib ve formě prášku je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne do žíly rychle, během 3 až 5 sekund. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství bortezomibu Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. Dojde-li k předávkování, což není pravděpodobné, bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné. Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků: svalové křeče, svalová slabost zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi. Léčba bortezomibem může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček. Proto před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Může se dostavit snížení počtu: krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného poranění (např. střevní nebo žaludeční krvácení, krvácení z úst a dásní nebo mozkové nebo jaterní krvácení) červených krvinek, což může vést k anemii (chudokrevnosti) s příznaky jako je únava a bledost bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce. Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny níže: 86

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)  Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo chodidel v důsledku poškození nervů  Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše)  Horečka  Pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu  Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká)  Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může předepsat ještě další přípravek k léčbě průjmu.  Únava (vysílení), pocit slabosti  Bolest svalů, bolest kostí Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)  Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám  Vysoký krevní tlak  Snížená činnost ledvin  Bolest hlavy  Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí  Třesení  Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce  Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)  Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze  Různé typy vyrážek  Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže  Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic  Zrudnutí kůže  Dehydratace (nedostatek tekutin v těle)  Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku  Porucha funkce jater  Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku  Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu  Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin  Rozmazané vidění  Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek)  Krvácení z nosu  Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace  Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  Srdeční selhání, srdeční záchvat (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlení nebo zpomalení srdečního tepu  Selhání ledvin  Zánět žil, krevní sraženiny v žilách a plicích  Problém se srážlivostí krve  Nedostatečný krevní oběh  Zánět vazivového obalu srdce (osrdečníku) nebo tekutina okolo srdce  Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha a celulitidy  Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy  Postižení cév v mozku  Ochrnutí, epileptické záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená 87

                               

citlivost (dotyk, sluch, chuť, čich), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby Artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti Plicní problémy, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání Škytavka, porucha řeči Zvýšení nebo snížení tvorby moče (kvůli poškození ledvin), bolestivé močení nebo krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti Hypersenzitivita (přecitlivělost) Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu Hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody Nadměrná činnost štítné žlázy Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním víčku (chalazion) a červená a oteklá oční víčka, výtok z očí, nenormální vidění, krvácení z oka Otoky lymfatických (mízních) žláz Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů Alergické reakce Zarudnutí nebo bolest v místě injekce Bolest v ústech Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo krvácením, špatná pohyblivost střev (včetně ucpání), nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo jícnu, obtížné polykání, zvracení krve Kožní infekce Bakteriální a virové infekce Infekce zubů Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu Bolest genitálu, problémy s erekcí Zvýšení tělesné hmotnosti Žízeň Zánět jater (hepatitida) Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce Kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži Modřiny, pády a zranění Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové tečky (obvykle na dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám pod kůží nebo v tkáni Benigní (nezhoubné) cysty Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje erileptické záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)  Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční záchvat (infarkt) a bolest na hrudi (angina pectoris)  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).  Návaly  Změna zbarvení žil  Zánět míšních nervů  Problémy s ušima, krvácení z uší  Snížená činnost štítné žlázy  Buddův-Chiariho syndrom (klinické příznaky způsobené neprůchodností žil v játrech)  Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev 88

  

                                  

Krvácení do mozku Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka) Závažná alergická reakce (anafylaktický šok), jejíž známky mohou zahrnovat obtíže s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k problémům s polykáním, kolaps Onemocnění prsů Trhliny v oblasti pochvy Otok genitálu Neschopnost snášet alkohol Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti Zvýšení chuti k jídlu Píštěl Výpotek v kloubech Cysty v kloubní výstelce (synoviální cysty) Zlomenina Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům Otok jater, jaterní krvácení Rakovina ledvin Změny na kůži podobné lupénce Rakovina kůže Bledá kůže Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk (druh bílých krvinek) v krvi Krevní sraženina v malých cévách (trombotická mikroangiopatie) Neobvyklá reakce na krevní transfuzi Částečná nebo úplná ztráta zraku Snížení pohlavní touhy Slinění Vypoulené oči Citlivost na světlo Zrychlené dýchání Bolest konečníku Žlučové kameny Kýla Poranění Lámavé nebo slabé nehty Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech Bezvědomí (kóma) Vředy ve střevech Selhání více orgánů Úmrtí

Pokud je Vám bortezomib podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)  Zánět plic (pneumonie)  Ztráta chuti k jídlu  Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a chodidlech v důsledku poškození nervů  Pocit na zvracení a zvracení  Průjem  Vředy v ústech  Zácpa 89

   

Bolest svalů, bolest kostí Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů Únava, pocit slabosti Horečka

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)  Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)  Infekce herpetickým virem  Bakteriální a virové infekce  Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce  Plísňové infekce  Přecitlivělost (alergická reakce)  Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence (odolnost) vůči normálním hladinám inzulinu  Zadržování tekutin  Potíže nebo problémy se spánkem  Ztráta vědomí  Porucha vědomí, zmatenost  Závrať  Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení  Nenormální vidění, rozmazané vidění  Srdeční selhání, srdeční záchvat (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep  Vysoký nebo nízký krevní tlak  Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám  Dušnost při námaze  Kašel  Škytavka  Ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu  Krvácení ze střev nebo žaludku  Pálení žáhy  Bolest břicha, nadýmání  Potíže s polykáním  Infekce nebo zánět žaludku a střev  Bolest břicha  Bolest úst nebo rtů, bolest v krku  Porucha jaterních funkcí  Svědění kůže  Zarudnutí kůže  Vyrážka  Svalové křeče  Infekce močových cest  Bolest v končetinách  Otok těla zahrnující oči a další části těla  Třesení  Zarudnutí a bolest v místě injekce  Celkový pocit nemoci  Snížení tělesné hmotnosti  Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  Zánět jater  Těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, 90

      

bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby Závrať Ztráta sluchu, hluchota Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání Krevní sraženiny v plicích Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka) Bulka ve víčku (chazalion), červená a oteklá oční víčka

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)  Krevní sraženina v malých krevních cévách (trombotická mikroangiopatie)  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův-Barrého syndrom) Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrace 1 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). Bortezomib je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib Fresenius Kabi obsahuje Léčivou látkou je bortezomib. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu. Pomocné látky jsou mannitol (E 421). Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení 91

Bortezomib prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč. Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg obsahuje 5 ml čirou skleněnou injekční lahvičku s šedou pryžovou zátkou a zeleným hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem, která obsahuje 1 mg bortezomibu. Injekční lahvička se zabalí do smršťovací fólie (bez zásobníku) nebo se vloží do zásobníku s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k jednorázovému použití. Držitel rozhodnutí o registraci Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo

Výrobce Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg, Německo nebo Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno 99-300 Polsko Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci. Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/YYYY Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

92

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

1.

REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1 Příprava 1 mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat. 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání (1 mg/ml). 1.3 Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrace 1 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2.

PODÁNÍ

- Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla pacienta. - Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce (zkontrolujte, zda je injekční stříkačka určena k intravenózní podání). - Roztok aplikujte formou intravenozního bolusu po dobu 3–5 vteřin periferním nebo centrálním žilním katetrem. - Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg JE URČEN PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. 3.

LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 93

Příbalová informace: informace pro uživatele Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg prášek pro injekční roztok Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomib Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat 3. Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat 6. Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Bortezomib Fresenius Kabi a k čemu se používá

Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají důležitou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce. Bortezomib se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů od 18 let: samostatně nebo společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje (progreduje) po minimálně jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná. v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednisonem u pacientů, jejichž onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s transplantací krevních kmenových buněk. v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď samotný dexamethason nebo dexamethason s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk (indukční léčba). Bortezomib se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ nádorového onemocnění postihující lymfatické uzliny) u pacientů od 18 let a starších v kombinaci s léky obsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých transplantace krevních kmenových buněk není vhodná. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používat Nepoužívejte bortezomib jestliže jste alergický(á) na bortezomib, bór, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). pokud máte závažné problémy s plícemi nebo srdcem. Upozornění a opatření Je nutné, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud máte cokoli z níže uvedeného:  nízký počet červených nebo bílých krvinek 94

           

problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti problémy s ledvinami středně těžká až těžká porucha funkce jater pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti problémy se srdcem nebo krevním tlakem dušnost nebo kašel epileptický záchvat (křeče) pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po celém těle) příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s bortezomibem dostáváte rituximab, je nutné, abyste informovali svého lékaře:  pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti měl(a) infekční onemocnění jater (hepatitidu). V několika málo případech se u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, může toto onemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocněl(a) virem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B. Před zahájením léčby bortezomibem si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat současně s bortezomibem, neboť z nich získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění (viz bod Těhotenství a kojení v tomto bodě). Děti a dospívající Tento léčivý přípravek se nesmí používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jak na ně bude působit. Další léčivé přípravky a bortezomib Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících léčivých látek: ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí ritonavir používaný k léčbě infekcí HIV rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) používaná k léčbě deprese nebo jiných onemocnění perorální antidiabetika (přípravky k léčbě cukrovky užívané ústy). Těhotenství a kojení Jestliže jste těhotná, nesmíte tento přípravek používat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a ještě 8 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete zmrazit svá vajíčka. Muži nesmějí během užívání bortezomibu počít dítě a musí během léčby a 5 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete uchovat své sperma. Během léčby bortezomibem nesmíte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení 95

léčby bezpečné znovu začít kojit. Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se bortezomib podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid). Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Bortezomib může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á).

3.

Jak se přípravek Bortezomib Fresenius Kabi používá

Lékař zvolí dávku bortezomibu podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémy s játry). Progresivní mnohočetný myelom Pokud je bortezomib podáván samostatně, dostanete 4 dávky bortezomibu intravenózně (nitrožilně) nebo subkutánně (podkožně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Bortezomib Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem. Pokud je bortezomib podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně jakožto léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 Vám bude podán 4. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem formou nitrožilní infuze po podání injekce bortezomibu. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Pokud je bortezomib podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně jakožto 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg Vám bude podán perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den 21denního léčebného cyklu s bortezomibem. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvúli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete bortezomib dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky, s melfalanem a s prednisonem. V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).  V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.  V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Melfalan (9 mg/m2) a prednison (60 mg/m2) se podávají perorálně (ústy) ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne každého cyklu. Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a je u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně společně s přípravky dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba. Pokud se podává bortezomib spolu s dexamethasonem, bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg Vám bude podán perorálně (ústy) 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu s bortezomibem. Dostanete 4 cykly (12 týdnů). 96

Pokud se podává bortezomib spolu s thalidomidem a dexamethasonem trvá léčebný cyklus 28 dní (4 týdny). Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního léčebného cyklu s bortezomibem a thalidomid se podává perorálně jednou denně v dávce 50 mg až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně. Může Vám být podáno až 6 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám bortezomib podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Bortezomib se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů). První den každého 21denního léčebného cyklu s bortezomibem se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu s bortezomibem. Jak se bortezomib podává Tento léčivý přípravek je určen k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. Bortezomib Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Bortezomibu ve formě prášku je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvá 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství bortezomibu Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. Dojde-li k předávkování, což není pravděpodobné, bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné. Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků: svalové křeče, svalová slabost zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi. Léčba bortezomibem může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček. Proto před zahájením léčby bortezomibem a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Může se dostavit snížení počtu: krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného poranění (např. střevní nebo žaludeční krvácení, krvácení z úst a dásní nebo mozkové nebo jaterní krvácení) červených krvinek, což může vést k anemii (chudokrevnosti) s příznaky jako je únava a bledost bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce. Pokud je Vám bortezomib podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás 97

mohou postihnout, uvedeny níže: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)  Citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo chodidel v důsledku poškození nervů  Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše)  Horečka  Pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu  Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká)  Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může předepsat ještě další přípravek k léčbě průjmu.  Únava (vysílení), pocit slabosti  Bolest svalů, bolest kostí Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)  Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám  Vysoký krevní tlak  Snížená činnost ledvin  Bolest hlavy  Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí  Třesení  Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce  Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)  Bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze  Různé typy vyrážek  Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže  Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic  Zrudnutí kůže  Dehydratace (nedostatek tekutin v těle)  Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku  Porucha funkce jater  Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku  Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu  Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin  Rozmazané vidění  Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek)  Krvácení z nosu  Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace  Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  Srdeční selhání, srdeční záchvat (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlení nebo zpomalení srdečního tepu  Selhání ledvin  Zánět žil, krevní sraženiny v žilách a plicích  Problém se srážlivostí krve  Nedostatečný krevní oběh  Zánět vazivového obalu srdce (osrdečníku) nebo tekutina okolo srdce  Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha a celulitidy  Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy  Postižení cév v mozku 98

                                

Ochrnutí, epileptické záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost (dotyk, sluch, chuť, čich), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby Artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti Plicní problémy, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání Škytavka, porucha řeči Zvýšení nebo snížení tvorby moče (kvůli poškození ledvin), bolestivé močení nebo krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti Hypersenzitivita (přecitlivělost) Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu Hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody Nadměrná činnost štítné žlázy Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu Podráždění nebo zánět očí, nadměrné slzení, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá oční víčka, výtok z očí, nenormální vidění, krvácení z oka Otoky lymfatických (mízních) žláz Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů Alergické reakce Zarudnutí nebo bolest v místě injekce Bolest v ústech Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo krvácením, špatná pohyblivost střev (včetně ucpání), nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo jícnu, obtížné polykání, zvracení krve Kožní infekce Bakteriální a virové infekce Infekce zubů Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu Bolest genitálu, problémy s erekcí Zvýšení tělesné hmotnosti Žízeň Zánět jater (hepatitida) Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce Kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži Modřiny, pády a zranění Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové tečky (obvykle na dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám pod kůží nebo v tkáni Benigní (nezhoubné) cysty Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje epileptické záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)  Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční záchvat (infarkt) a bolest na hrudi (angina pectoris).  Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).  Návaly  Změna zbarvení žil  Zánět míšních nervů  Problémy s ušima, krvácení z uší  Snížená činnost štítné žlázy  Buddův-Chiariho syndrom (klinické příznaky způsobené neprůchodností žil v játrech) 99

   

                                  

Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev Krvácení do mozku Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka) Závažná alergická reakce (anafylaktický šok), jejíž známky mohou zahrnovat obtíže s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k problémům s polykáním, kolaps Onemocnění prsů Trhliny v oblasti pochvy Otok genitálu Neschopnost snášet alkohol Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti Zvýšení chuti k jídlu Píštěl Výpotek v kloubech Cysty v kloubní výstelce (synoviální cysty) Zlomenina Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům Otok jater, jaterní krvácení Rakovina ledvin Změny na kůži podobné lupénce Rakovina kůže Bledá kůže Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk (druh bílých krvinek) v krvi Krevní sraženina v malých cévách (trombotická mikroangiopatie) Neobvyklá reakce na krevní transfuzi Částečná nebo úplná ztráta zraku Snížení pohlavní touhy Slinění Vypoulené oči Citlivost na světlo Zrychlené dýchání Bolest konečníku Žlučové kameny Kýla Poranění Lámavé nebo slabé nehty Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech Bezvědomí (kóma) Vředy ve střevech Selhání více orgánů Úmrtí

Pokud je Vám bortezomib podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)  Zánět plic (pneumonie)  Ztráta chuti k jídlu  Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a chodidlech v důsledku poškození nervů  Pocit na zvracení a zvracení  Průjem  Vředy v ústech 100

    

Zácpa Bolest svalů, bolest kostí Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů Únava, pocit slabosti Horečka

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)  Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)  Infekce herpetickým virem  Bakteriální a virové infekce  Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce  Plísňové infekce  Přecitlivělost (alergická reakce)  Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence (odolnost) vůči normálním hladinám inzulinu  Zadržování tekutin  Potíže nebo problémy se spánkem  Ztráta vědomí  Porucha vědomí, zmatenost  Závrať  Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení  Nenormální vidění, rozmazané vidění  Srdeční selhání, srdeční záchvat (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep  Vysoký nebo nízký krevní tlak  Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám  Dušnost při námaze  Kašel  Škytavka  Ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu  Krvácení ze střev nebo žaludku  Pálení žáhy  Bolest břicha, nadýmání  Potíže s polykáním  Infekce nebo zánět žaludku a střev  Bolest břicha  Bolest úst nebo rtů, bolest v krku  Porucha jaterních funkcí  Svědění kůže  Zarudnutí kůže  Vyrážka  Svalové křeče  Infekce močových cest  Bolest v končetinách  Otok těla zahrnující oči a další části těla  Třesení  Zarudnutí a bolest v místě injekce  Celkový pocit nemoci  Snížení tělesné hmotnosti  Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)  Zánět jater 101

       

Těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby Závrať Ztráta sluchu, hluchota Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání Krevní sraženiny v plicích Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka) Bulka ve víčku (chazalion), červená a oteklá oční víčka

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)  Krevní sraženina v malých krevních cévách (trombotická mikroangiopatie)  Těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův-Barrého syndrom) Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). Bortezomib je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib Fresenius Kabi obsahuje Léčivou látkou je bortezomib. Pomocné látky jsou mannitol (E 421). Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg Jedna injekční lahvička obsahuje 2,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). 102

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg Jedna injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu). Rekonstituce pro intravenózní podání: Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu. Rekonstituce pro subkutánní podání: Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu. Jak přípravek Bortezomib Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení Bortezomib prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč. Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční lahvičku s šedou pryžovou zátkou a žlutým hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem, která obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg Krabička přípravku Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční lahvičku s šedou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým odtrhovacím (flip-off) víčkem, která obsahuje 3,5 mg bortezomibu. Injekční lahvička se zabalí do smršťovací fólie (bez zásobníku) nebo se vloží do zásobníku s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku určenou k jednorázovému použití. Držitel rozhodnutí o registraci Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Německo Výrobce Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg, Německo nebo Fresenius Kabi Polska Sp. z.o.o. ul. Sienkiewicza 25, Kutno 99-300 Polsko Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci. Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/YYYY Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

103

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 1.

REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1 Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 2,5 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4-7, pH roztoku není třeba kontrolovat. 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání (1 mg/ml). 1.3 Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Neníli použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem. 2. -

PODÁNÍ Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla pacienta. Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce (zkontrolujte, zda je injekční stříkačka určena k intravenózní podání). Roztok aplikujte formou intravenozního bolusu po dobu 3–5 vteřin periferním nebo centrálním žilním katetrem. Intravenózní katetr propláchněte sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg JE URČEN PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. 3. LIKVIDACE Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 104

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 2,5mg a 3,5mg injekční lahvičku. 1.

REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S BORTEZOMIBEM MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1

Příprava 2,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek bortezomibu za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4-7, pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2

Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, musí být roztok zlikvidován. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro subkutánní způsob podání (2,5 mg/ml).

1.3

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku byla u koncentrací 1 mg/ml a 2,5 mg/ml prokázána na dobu 96 hodin při 25 °C a na dobu 8 dnů při 2-8 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před jeho podáním nemá překročit 96 hodin (při uchovávání při 25 °C) nebo 8 dní (při uchovávání při 2-8 °C). Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2.      

PODÁNÍ Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla pacienta. Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce (zkontrolujte, zda je injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci). Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45-90°. Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (pravé nebo levé části). Místa injekce musí být při následných injekcích střídána. Objeví-li se po subkutánním podání bortezomibu reakce v místě injekce, lze podat buď méně koncentrovaný roztok bortezomibu (1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) subkutánně nebo se doporučuje přejít na intravenózní podání. 105

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg a 3,5 mg JE URČEN PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. 3.

LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

106