Azacitidine accord 25 mg/ml

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100 mg / injekční lahvička: Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. 150 mg / injekční lahvička: Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi. Bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidine Accord je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s: • myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS), • chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění, • akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), • AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidine Accord má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání chemoterapeutických látek. Pacienti musí být premedikováni antiemetiky kvůli nauzee a zvracení. Dávkování Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus). Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba má trvat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění. Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4). Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže. 2

Přípravek Azacitidine Accord se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání. Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity Hematologická toxicita je definována jako nejnižší krevní obraz dosažený za daný cyklus (nadir), jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 x 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/l. Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých) byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir a výchozím počtem plus hodnota nadir (tj. krevní obraz při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir]). Pacienti bez snížených výchozích hodnot krevního obrazu (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 x 109/l a ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 x 109/l) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidine Accord pozorována hematologická toxicita, má být následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů. Hodnota nadir v cyklu

% dávky v dalším cyklu, jestliže úprava* nebyla dosažena do 14 dnů ANC (x 109/l) Trombocyty (x 109/l) ( %) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % *Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir]) Pacienti se sníženými výchozími hodnotami krevního obrazu (tj. počet leukocytů < 3,0 x 109/l nebo ANC < 1,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 x 109/l) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidine Accord snížen počet leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo vícevětší než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku. Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby přípravkem Azacitidine Accord odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu krvinekdosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, má být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující tabulky: Celularita kostní dřeně

Procento dávky v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů 15-50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % *Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir]) Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání příštího cyklu na dobu 28 dnů. 3

Zvláštní populace Starší pacienti Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více, než jsou výchozí hodnoty a nad horní hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky; následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách. Přípravek Azacitidine Accord je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost azacitidinu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Azacitidine Accord se podává subkutánní injekcí do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4). Kojení (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni, aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

4

Porucha funkce jater Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží z důvodu metastazujícího onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno progresivní hepatální kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem, se navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalemií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2). Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři. Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2). Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem, viz také bod 4.8. Onemocnění srdce a plic Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-001) vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost azacitidinu. Nedávné údaje z klinického hodnocení u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je doporučeno při předepisování azacitidinu těmto pacientům postupovat s obezřetností. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření. Nekrotizující fasciitida U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem a má se urychleně zahájit vhodná léčba. Syndrom nádorového rozpadu U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření. Diferenciační syndrom U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost. 5

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou (GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto považují za nepravděpodobné. Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou nepravděpodobné (viz bod 5.2). Žádné formální klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě a že během léčby a po dobu nejméně 3 měsíce po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se azacitidin nemá používat během těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případu je nutné zvážit přínos léčby oproti možnému riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků pro kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem kontraindikováno. Fertilita Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců (viz bod 5.3). Před zahájením léčby se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů opatrnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni) Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se objevily u 97 % pacientů. Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

6

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce (71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2). Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %). Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %), (obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %; (obvykle stupně 3-4). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

7

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Velmi časté

Časté

Méně časté

pneumonie* (zahrnující bakteriální, virovou a mykotickou), nasofaryngitida

sepse* (zahrnující bakteriální, virovou a mykotickou), neutropenická sepse*, infekce respiračního traktu (zahrnuje infekci horních cest dýchacích a bronchitidu), infekce močových cest, celulitida (flegmóna), divertikulitida, orální mykotická infekce, sinusitida, faryngitida, rinitida, herpes simplex, kožní infekce

Vzácné

Není známo nekrotizují cí fasciitida*

diferenciač ní syndrom*,a febrilní neutropenie*, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie , anémie

pancytopenie*, selhání kostní dřeně

hypersenzitiv ní reakce anorexie, snížená chuť k jídlu, hypokalemie insomnie závrať, bolest hlavy

dehydratace

stav zmatenosti, úzkost intrakraniální krvácení*, synkopa, somnolence, letargie krvácení do oka, krvácení do spojivky

8

syndrom nádorovéh o rozpadu

Třídy orgánových systémů Srdeční poruchy Cévní poruchy

Velmi časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

dyspnoe, epistaxe

Gastrointestinál ní poruchy

průjem, zvracení, zácpa, nauzea, bolest břicha (zahrnuje epigastrium a abdominální diskomfort)

Časté

Méně časté

perikardiální výpotek hypotenze*, hypertenze, ortostatická hypotenze, hematom pleurální efuze, námahová dyspnoe, faryngolaryngeá lní bolest gastrointestináln í krvácení* (včetně krvácení z dutiny ústní), hemoroidální krvácení, stomatitida, krvácení dásní, dyspepsie

perikarditida

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

petechie, pruritus (včetně generalizovanéh o), vyrážka, ekchymóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

artralgie, muskuloskeletál ní bolest (zahrnuje bolest zad, kostí a bolest v končetině)

Poruchy ledvin a močových cest

purpura, alopecie, kopřivka, erytém, makulózní vyrážka svalové spazmy, myalgie

selhání ledvin*, hematurie, zvýšená hladina sérového kreatininu

9

Vzácné

Není známo

intersticiál ní plicní onemocně ní

selhání jater*, progresivní hepatální kóma akutní febrilní neutrofilní dermatóza, pyoderma gangrenosum

renální tubulární acidóza

Kožní vaskulitida

Třídy orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

pyrexie*, únava, astenie, bolest na hrudi, erytém v místě aplikace injekce, bolest v místě aplikace injekce, reakce v místě aplikace injekce (nespecifikovaná )

podlitina, hematom, indurace, vyrážka, pruritus, zánět, změny barvy kůže, uzlíky a krvácení (v místě aplikace), malátnost, zimnice, krvácení v místě katétru

Vzácné

Není známo

nekróza v místě aplikace

Vyšetření

pokles tělesné hmotnosti * = vzácně byly hlášeny fatální případy a = viz bod 4.4 Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně 3 nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie. Infekce Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie. Krvácení U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií. Hypersenzitivita U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech s tendencí snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus v místě aplikace injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými 10

přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě aplikace injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce. Gastrointestinální nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení stolice v případě zácpy. Renální nežádoucí účinky U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4). Hepatální nežádoucí účinky U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod 4.4). Srdeční příhody Údaje z klinické studie umožňujícího účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly statisticky významný nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4). Starší populace K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥85 let (se 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥85 let ve studii AZA-AML-001). Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let) léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytární leukemii (JMML) (n = 18), (viz bod 5.1). Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7%) se setkalo alespoň s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení. U tří subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání přípravku (horečka, progrese onemocnění a bolest břicha). Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem kvůli AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1). Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení podávání přípravku (febrilní neutropenie, neutropenie). U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím, který se vyskytuje u dospělé populace.

11

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní dávce přibližně 290 mg/m2, tj. téměř po 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly průjem, nauzea a zvracení. V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li to nezbytné, podat podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známo žádné specifické antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC07 Mechanismus účinku Předpokládá se, že cytostatické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni]) Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem blastů (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v transformaci refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (conventional care regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let). 12

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika (HR) pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Míra přežití

Log-rank p = 0,0001 HR 0,58 [95 % CI: 0,43-0,77] Úmrtí: AZA = 82, CCR = 113

měsíce měsíce

Doba (měsíce) od randomizace Počet s rizikem

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti (confidence interval); HR = poměr rizika (hazard ratio) Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC) v kontrolní skupině. Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně monozomie 7). V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno zvýšení mediánu celkové doby přežití. Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0025. Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců. 13

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001). U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %). Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-AML-001 (pro schválenou indikaci viz bod 4.1). Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158) nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem rozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními cykly). Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné. Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO. V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.

14

1.0

Azacitidin

Léčba

CCR

Cenzorováno

0.9

0.8

0.6 0.5 0.4

0.3

vaa

Pravděpodobnost přežití

0.7

Nestratifikovaný log-rank = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,1009 Medián přežití: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Příhody n(%): azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4) Cenzorováno n(%): azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6) Nestratifikovaný HR = 0,84 [95%CI: 0,69–1,02 ], stratifikovaný HR = 0,85 [95%CI: 0,69–1,03]

0.2 0.1 0.0

Počet s rizikem CCR Azacitidin

Doba (měsíce) od randomizace

Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355). Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC. Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa, výkonnostní stav ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké), geografický region, klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií), počet leukocytů na počátku studie (≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l), počet blastů v kostní dřeni na počátku studie (≤ 50 % a > 50 %) a MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy. Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byl 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi, u azacitidinu ve srovnání s CCR.

15

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR. Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce. Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života. Pediatrická populace Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28. Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně podávaným azacitidinem v dávce 75 mg/m² denně ve dnech 1 až 7 a v 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a maximálně 6 cyklů. Zařazení do studijního ramene s MDS bylo ukončeno po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi. Do ramene s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50%) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem, mělo 7 pacientů (43,8%) trvalou odpověď trombocytů (počet > 100 x 109 /l) a 7 (43.8%) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT. Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML. Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti, farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

16

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně podaným azacitidinem v dávce 100 mg/ m2 denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly. Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90% [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT. Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit. Informace o bezpečnosti viz bod 4.8. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním (jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC). Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2. Distribuce Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ± 47 l/hod. Biotransformace Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani glutathiontransferázou (GST). Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 µM až 100 µM (tj. až asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná. Eliminace Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %. Zvláštní populace Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidinu nebyly formálně zkoumány. Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku (rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML. 17

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2 , azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická průměrná hodnota Cmax byla 1 797,5 a 1 066,3 ng/ml, a geometrická průměrná hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů s MDS a JMML. Geometrická průměrná hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax. Geometrická průměrná hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h. Farmakokinetické údaje ze studie AZA-JMML-001 byly spojeny a porovnány s farmakokinetickými údaji od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 azacitidinu ve studii AZA-2002-BA-002. Průměrná hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla mezi dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a 1025 ngh/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí) podobná. Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů, kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1). Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let. Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den 7 rovny 1 557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %). Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l. Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CR1 byla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS. Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky 75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami. Farmakogenomika Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl formálně zkoumán. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie tumorogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat. Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost intrauterinního embyonálního úmrtí (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny 18

vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před implantací, avšak v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, pes equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality žeber). Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.4). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem 3 roky Po rekonstituci Jestliže je přípravek Azacitidine Accord rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 25 °C 60 minut a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Jestliže se přípravek Azacitidine Accord rekonstituoval chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci, byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou pro injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaná suspenze Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I se zátkou z butylové pryže, hliníkovým uzávěrem a plastovým krytem obsahující 100 mg nebo 150 mg azacitidinu.

19

Velikosti balení: 1 injekční lahvička obsahující 100 mg azacitidinu 1 injekční lahvička obsahující 150 mg azacitidinu Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení Přípravek Azacitidine Accord je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Musí být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků. Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou. Postup rekonstituce Přípravek Azacitidine Accord je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže. 1.

2.

Je třeba si připravit následující pomůcky: injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampony, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami). Natáhněte odpovídající množství vody pro injekci (viz tabulka níže) do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch. Injekční lahvička obsahující 100 mg 150 mg

3. 4.

5.

6. 7.

Množství vody pro injekci

Konečná koncentrace

4 ml 6 ml

25 mg/ml 25 mg/ml

Vsuňte jehlu stříkačky obsahující vodu pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml nebo 150 mg/6 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech jsou obsaženy filtry; proto se tyto systémy nesmí používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.

20

8.

Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut, aby dosáhla teplotu přibližně 20 ºC-25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí vhodně zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Výpočet jednotlivé dávky Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím způsobem: Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2) Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné hodnoty BSA 1,8 m2. Dávka mg/m2 (% doporučené počáteční dávky)

Celková dávka vycházející z BSA 1,8 m2

75 mg/m2 (100 %)

135 mg

37,5 mg/m2 (50 %)

67,5 mg

25 mg/m2 (33 %)

45 mg

Potřebný počet injekčních lahviček

100mg injekční lahvička

150mg injekční lahvička

2 injekční lahvičky 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička

1 injekční lahvička 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička

Celkové potřebné množství rekonstituované suspenze

5,4 ml 2,7 ml 1,8 ml

Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Azacitidine Accord se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod úhlem 45-90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

21

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 19. prosince 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

22

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 200 mg azacitidinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 4,5 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 300 mg azacitidinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 6,7 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety Růžová potahovaná tableta oválného tvaru o velikosti přibližně 17 × 7,6 mm s vyraženým označením „MA1“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety Hnědá potahovaná tableta oválného tvaru o velikosti přibližně 19 × 9 mm s vyraženým označením „MA2“ na jedné straně a hladká na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidine Accord je indikován k udržovací léčbě u dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML), kteří po indukční léčbě s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi), a kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), včetně pacientů, kteří se rozhodli HSCT nepodstoupit. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Azacitidine Accord má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v používání chemoterapeutických léčivých přípravků. Během prvních 2 léčebných cyklů mají být pacientům 30 minut před každou dávkou přípravku Azacitidine Accord podána antiemetika. Profylaxi antiemetiky lze po 2 cyklech vynechat, jestliže u pacienta nedošlo k nauzee a zvracení (viz bod 4.4).

23

Dávkování Doporučená dávka je 300 mg azacitidinu perorálně jednou denně. Každý opakovaný cyklus tvoří 14denní léčebné období následované 14denním obdobím bez léčby (28denní léčebný cyklus). V léčbě přípravkem Azacitidine Accord se má pokračovat, dokud nebude v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno maximálně 15 % blastů nebo do nepřijatelné toxicity (viz pokyny pro úpravu režimu podávání dávek při relapsu onemocnění). Přípravek Azacitidine Accord se z důvodu rozdílů v expozici, dávce a režimu léčby nemá zaměňovat s injekčně podávaným azacitidinem. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání. Laboratorní testy Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Vyšetření kompletního krevního obrazu se doporučuje provádět také každý druhý týden během prvních 2 cyklů (56 dnů), každý druhý týden po dobu dalších 2 cyklů po úpravě dávky a poté každý měsíc, vždy před zahájením dalšího cyklu léčby (viz bod 4.4). Úprava režimu podávání dávek při relapsu AML Dojde-li k relapsu onemocnění s 5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, je třeba provést klinické vyšetření a zvážit prodloužení režimu dávkování ze 14 na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Podávání dávek nemá v žádném 28denním období přesáhnout 21 dnů. Přípravek Azacitidine Accord se má vysadit, pokud bylo v periferní krvi či kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů nebo dle uvážení lékaře. Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům Doporučení pro úpravu dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích vychází z klinických a laboratorních nálezů (viz tabulka 1).

24

Tabulka 1: Úpravy dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích Kritéria* Doporučený postup Neutropenie stupně 4 nebo První výskyt neutropenie stupně 3 • Přerušit podávání přípravku Azacitidine Accord. Jakmile se s horečkou hladina neutrofilů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. • Podle klinické indikace nasadit podpůrnou léčbu, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF) (viz bod 4.4). Výskyt ve 2 po sobě následujících cyklech • Přerušit podávání přípravku Azacitidine Accord. Jakmile se hladina neutrofilů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se sníženou dávkou 200 mg. • Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. • Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu dostaví, podávání přípravku Azacitidine Accord ukončit. • Podle klinické indikace nasadit podpůrnou léčbu jako je GCSF (viz bod 4.4). Trombocytopenie stupně 4 První výskyt nebo trombocytopenie • Podávání přípravku Azacitidine Accord přerušit. Jakmile se stupně 3 s krvácením hladina trombocytů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Výskyt ve 2 po sobě následujících cyklech • Podávání přípravku Azacitidine Accord přerušit. Jakmile se hladina trombocytů vrátí na stupeň 2 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se sníženou dávkou 200 mg. • Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. • Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu dostaví, podávání přípravku Azacitidine Accord ukončit.

25

Kritéria* Nauzea, zvracení nebo průjem stupně 3 nebo vyššího

Doporučený postup • • • • •

Jiné nehematologické příhody stupně 3 nebo vyššího

•

• • •

Podávání přípravku Azacitidine Accord přerušit. Jakmile se toxicita upraví na stupeň 1 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Zahájit podpůrnou péči jako je léčba antiemetiky a léčit průjem při objevení symptomů (viz bod 4.4). Pokud se příhoda dostaví znovu, přerušit podávání dávek, dokud se stav neupraví na stupeň 1 nebo nižší, a dávku snížit na 200 mg. Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu dostaví, podávání přípravku Azacitidine Accord ukončit. Podávání přípravku Azacitidine Accord přerušit a v souladu s místními doporučeními poskytnout zdravotní péči. Jakmile se toxicita upraví na stupeň 1 nebo nižší, léčebný cyklus znovu zahájit se stejnou dávkou. Pokud se toxicita dostaví znovu, podávání přípravku Azacitidine Accord přerušit, dokud se stav neupraví na stupeň 1 nebo nižší, a dávku snížit na 200 mg. Jestliže toxicita u pacienta přetrvává i po snížení dávky, zkrátit délku léčby o 7 dnů. Pokud po snížení dávky a zkrácení režimu léčby toxicita stále trvá nebo se znovu dostaví, podávání přípravku Azacitidine Accord ukončit.

* Stupeň 1 jsou lehké, stupeň 2 jsou středně těžké, stupeň 3 jsou těžké a stupeň 4 jsou život ohrožující nežádoucí účinky. Stupně toxicity odpovídají National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Vynechání nebo opožděné užití dávek Pokud pacient dávku přípravku Azacitidine Accord vynechá nebo ji neužije v obvyklou dobu, má ji užít co nejdříve v tentýž den. Další plánovanou dávku má pak užít v obvyklý čas následující den. V tentýž den nemá pacient užít dvě dávky. Jestliže pacient dávku vyzvrací, nesmí v tentýž den užít další dávku, ale má pokračovat užitím dávky v obvyklou dobu následující den. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku nad 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin lze přípravek Azacitidine Accord podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin (BIL) ≤ horní hranice normy (ULN) a hodnota aspartátaminotransferázy (AST) > ULN, nebo hodnota BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou (hodnota BIL > 1,5 až 3 × ULN) a těžkou poruchou funkce jater (hodnota BIL > 3 × ULN) je třeba sledovat častěji, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky, a dávku v takovém případě vhodně upravit (viz tabulka 1).

26

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Azacitidine Accord u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Azacitidine Accord je určen k perorálnímu podání. Azacitidine Accord lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Tablety se mají polykat vcelku a zapít sklenicí vody, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se nemají dělit, drtit, rozpouštět ani žvýkat (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita Léčba přípravkem Azacitidine Accord může být spojena s neutropenií, trombocytopenií a febrilní neutropenií (viz bod 4.8, kde je uvedena frekvence výskytu). Ke zvládání hematologické toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Azacitidine Accord. Pacienty je třeba upozornit, aby okamžitě hlásili epizody horečky. Pacienty s nízkým počtem trombocytů je třeba poučit, aby hlásili časné známky nebo příznaky krvácení. Na základě individuálních charakteristik pacienta, odpovědi na léčbu a v souladu se stávajícími doporučenými klinickými postupy je třeba zajistit podpůrnou péči, jako je podání antibiotik a/nebo antipyretik k léčbě infekce/horečky a GCSF k léčbě neutropenie (viz bod 4.2, tabulka 1). Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord nejčastějším nežádoucím účinkem (viz bod 4.8). Během prvních 2 cyklů léčby přípravkem Azacitidine Accord je třeba pacientům podávat profylakticky antiemetika (viz bod 4.2). Průjem je třeba léčit okamžitě, jakmile se objeví symptomy. Ke zvládání gastrointestinální toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Azacitidine Accord (viz bod 4.2). Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Intolerance laktosy Tablety přípravku Azacitidine Accord obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné konvenční klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny. V případě souběžného podání s jinými cytostatiky se doporučuje opatrnost a sledování, jelikož nelze vyloučit antagonistický, aditivní nebo synergický farmakodynamický účinek. Tyto účinky mohou záviset na dávce, pořadí a schématu podávání. 27

Při současném podávání s inhibitorem protonové pumpy (omeprazolem) byla expozice přípravku Azacitidine Accord ovlivněna jen minimálně. Úprava dávky přípravku Azacitidine Accord tedy není nutná, je-li přípravek podáván současně s inhibitory protonové pumpy nebo jinými přípravky ovlivňujícími pH. Studie provedená in vitro s azacitidinem na lidských jaterních frakcích naznačila, že azacitidin nebyl metabolizován izoformami cytochromu P450 (CYP). Z toho důvodu se předpokládá, že interakce s induktory nebo inhibitory CYP nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na metabolismus substrátů cytochromu P450 nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní lékové interakce se nepředpokládají ani při současném podávání přípravku Azacitidine Accord se substráty P-glykoproteinu (P-gp), proteinem rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportéry organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, polypeptidy transportujícími organické anionty (OATP) OATP1B1 a OATP1B3 nebo transportéry organických kationtů (OCT) OCT2. Azacitidin není substrátem P-gp, a proto se neočekává jeho interakce s induktory nebo inhibitory P-gp. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, že po dobu léčby nesmí počít dítě, a že během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie musí používat účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 5.3). Těhotenství Odpovídající údaje o podávání přípravku Azacitidine Accord těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších a potkanech prokázaly reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se podávání přípravku Azacitidine Accord v těhotenství (zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné) a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. V každém individuálním případě je nutné zvážit přínos léčby oproti možnému riziku pro plod. Jestliže pacientka nebo partnerka pacienta během užívání přípravku Azacitidine Accord otěhotní, je nutné pacientku/pacienta informovat o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kojení je během léčby přípravkem Azacitidine Accord v důsledku potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Údaje o vlivu azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky azacitidinu na fertilitu samců (viz bod 5.3). Pacientům, kteří si přejí počít dítě, je třeba doporučit, aby se obrátili na poradenskou službu pro asistovanou reprodukci a zvážili kryokonzervaci oocytů nebo spermatu ještě před zahájením léčby přípravkem Azacitidine Accord. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Azacitidine Accord má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání přípravku Azacitidine Accord byla hlášena únava. Z toho důvodu se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

28

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %), průjem (50,4 %), neutropenie (44,5 %), únava/astenie (44,1 %)5, zácpa (38,6 %), trombocytopenie (33,5 %), bolest břicha (21,6 %)4, infekce dýchacích cest (17 %)2, artralgie (13,6 %), snížená chuť k jídlu (12,7 %), febrilní neutropenie (11,9 %), bolest zad (11,9 %), leukopenie (10,6 %), bolest v končetině (10,6 %) a pneumonie (10,2 %)1. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 16,1 % pacientů užívajících přípravek Azacitidine Accord. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (6,8 %) a pneumonie (5,1 %)1. V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přípravek Azacitidine Accord trvale vysadit u 6,8 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které si trvalé vysazení přípravku vyžádaly, byly nauzea (2,1 %), průjem (1,7 %) a zvracení (1,3 %). V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přerušit podávání u 36,4 % pacientů, kteří přípravek Azacitidine Accord užívali. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly přerušení podávání, zahrnovaly neutropenii (19,9 %), trombocytopenii (8,5 %), nauzeu (5,5 %), průjem (4,2 %), zvracení (3,8 %), pneumonii (3,4 %)1, leukopenii (2,5 %), febrilní neutropenii (2,1 %) a bolest břicha (2,1 %)4. Snížit dávky v důsledku období výskytu nežádoucích účinků bylo nutné u 14 % pacientů, kteří přípravek Azacitidine Accord užívali. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly snížení dávek, zahrnovaly neutropenii (5,5 %), průjem (3,4 %), trombocytopenii (1,7 %) a nauzeu (1,7 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 2 uvádí kategorie frekvence výskytu nežádoucích účinků léčiva (adverse drug reactions, ADR) hlášených v pivotní studii fáze 3 s přípravkem Azacitidine Accord. Přípravek Azacitidine Accord užívalo celkem 236 pacientů. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) v rameni s přípravkem Azacitidine Accord. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle nejvyšší pozorované frekvence výskytu. Tabulka 2:

Nežádoucí účinky léčiva (ADR) u pacientů s AML podstupujících udržovací léčbu přípravkem Azacitidine Accord Třída orgánových systémů Všechny stupněa frekvence Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie1, 6, infekce dýchacích cest2 Časté Chřipka, infekce močových cest3, bronchitida, rinitida Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie6, febrilní neutropenie6, leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Úzkost Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, zácpa, bolest břicha4

29

Třída orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Všechny stupněa frekvence Velmi časté Artralgie, bolest zad, bolest v končetině Velmi časté Únava/astenie5 Časté Snížení tělesné hmotnosti

a

Všechny nežádoucí příhody (adverse events, AE) u alespoň 5,0 % pacientů v rameni s přípravkem Azacitidine Accord a alespoň o 2,0 % vyšší frekvencí výskytu než v rameni s placebem. 1 Seskupené pojmy zahrnující pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, plicní infekci, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, atypickou pneumonii, bakteriální pneumonii a mykotickou pneumonii. 2 Seskupené pojmy zahrnující infekci horních cest dýchacích, infekci dýchacích cest a virovou infekci dýchacích cest. 3 Seskupené pojmy zahrnující infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi Escherichia a cystitidu. 4 Seskupené pojmy zahrnující bolest břicha, bolest v nadbřišku, břišní diskomfort a gastrointestinální bolest. 5 Seskupené pojmy zahrnující únavu a astenii. 6 Nežádoucí účinky, z nichž byl alespoň jeden považován za život ohrožující (pokud bylo důsledkem účinku úmrtí, je zahrnuto do případů úmrtí).

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologická toxicita Často hlášeným nežádoucím účinkem byla u pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord nově vzniklá nebo zhoršující se neutropenie (41,1 %), trombocytopenie (22,5 %) nebo febrilní neutropenie (11,4 %) stupně 3 nebo vyššího. První výskyt neutropenie, trombocytopenie nebo febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 19,9 %, 10,6 %, respektive 1,7 % pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord. Pokyny pro sledování a zvládání těchto nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.2. Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord nejčastějším nežádoucím účinkem. U těchto pacientů byla hlášena nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %) a průjem (50,4 %). Průjem stupně 3 nebo vyššího se vyskytl u 5,1 % pacientů a zvracení a nauzea stupně 3 nebo vyššího se vyskytly u 3,0 %, respektive 2,5 % pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord. První výskyt nauzey, zvracení nebo průjmu stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 1,7 %, 3,0 %, respektive 1,3 % pacientů léčených přípravkem Azacitidine Accord. Pokyny pro sledování a zvládání těchto nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.2. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování má být u pacienta sledován krevní obraz a podle potřeby má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu s místními doporučeními. Na předávkování přípravkem Azacitidine Accord není k dispozici žádné známé specifické antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC07 30

Mechanismus účinku Azacitidin je inhibitor DNA methyltransferáz a epigenetický modifikátor. Po proniknutí do buňky a enzymatické biotransformaci na nukleosid-trifosfáty je azacitidin inkorporován do DNA a RNA. Inkorporace azacitidinu do DNA buněk zasažených AML pozměnila epigenetické dráhy prostřednictvím inhibice DNA methyltransferáz a snížení methylace DNA. Důsledkem toho byla změna exprese genů, včetně opětovné exprese genů regulujících supresi nádorů, imunitní dráhy, buněčný cyklus a diferenciaci buněk. Inkorporace azacitidinu do RNA buněk zasažených AML inhibovala RNA methyltransferázu, snižovala methylaci RNA a stabilitu RNA a omezovala syntézu proteinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Azacitidine Accord byly zkoumány v multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvojitě zaslepeným, randomizovaným uspořádáním v paralelních skupinách; studie hodnotila přípravek Azacitidine Accord jako udržovací léčbu u pacientů s AML ve srovnání s placebem. Zařazeni byli pacienti s de novo AML, sekundární AML po předchozí diagnóze myelodysplastických syndromů (MDS) nebo chronické myelomonocytické leukemie (CMML); pacienti byli ve věku ≥ 55 let a dosáhli první kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi) během 4 měsíců (+/- 7 dnů) po intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační léčbou nebo bez ní. V době randomizace nebyli pacienti způsobilí pro HSCT, takže zahrnuti byli pacienti, kteří neměli dárce transplantátu, nebo kteří se rozhodli HSCT nepodstoupit. Pacientům v obou léčebných ramenech byla věnována nejlepší možná podpůrná péče, jak ji zkoušející pokládal za nezbytnou. Nejlepší možná podpůrná péče spočívala mimo jiné v léčbě transfuzemi erytrocytů (RBC), transfuzemi trombocytů, v použití látek stimulujících erytropoézu, antibiotik, antivirotik a/nebo antimykotik, GCSF, antiemetik a v podpoře výživy. Pacientům, kteří po dokončení intenzivní indukční léčby s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli CR/CRi, byl podáván přípravek Azacitidine Accord v dávce 300 mg (n = 236) nebo placebo (n = 233) jednou denně ve dnech 1 až 14 každého 28denního cyklu. Došlo-li k relapsu onemocnění (5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni), režim podávání dávek byl na základě uvážení lékaře prodloužen na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění (v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů) nebo do nepřijatelné toxicity. Do léčebných ramen s přípravkem Azacitidine Accord a s placebem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno celkem 472 pacientů. V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění populace pacientů s AML, jak je zachycuje tabulka 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) pro rameno s přípravkem Azacitidine Accord versus 5,7 měsíců (rozsah: 0,7 až 68,5 měsíců) pro rameno s placebem. V důsledku relapsu AML byl režim podávání dávek rozšířen na 300 mg jednou denně po dobu 21 dní u celkem 51 pacientů (21 %) užívajících přípravek Azacitidine Accord a u 40 pacientů (17 %) užívajících placebo. Ze 469 pacientů ve studii fáze 3, kteří podstoupili léčbu, bylo 61 % (285/469) ve věku 65 let nebo starších a 11 % (51/469) ve věku 75 let nebo starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Azacitidine Accord.

31

Tabulka 3:

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související s onemocněním ve studii CC-486-AML-001 Azacitidine Accord Placebo (n = 238) (n = 234)

Parametr Věk (roky) Medián (min., max.) Věková kategorie, n (%) < 65 let ≥ 65 let až < 75 let ≥ 75 let Pohlaví, n (%) Muži Ženy Rasa, n (%) Běloši Černoši nebo Afroameričané Asiaté Jiná Nezjištěno nebo nehlášeno Výkonnostní stav dle ECOG, n (%) 0 1 2 3 Stav cytogenetického rizika v době diagnózy, n (%) Střední riziko1 Vysoké riziko2 Úvodní klasifikace AML, n (%) AML s rekurentními genetickými abnormalitami AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií Myeloidní novotvary související s léčbou AML jinak nespecifikovaná Chybí Typ AML, n (%) Primární (de novo) Sekundární Stav MRD při randomizaci3, n (%) Negativní Pozitivní Chybí

68,0 (55, 86)

68,0 (55, 82)

66 (27,7) 144 (60,5) 28 (11,8)

68 (29,1) 142 (60,7) 24 (10,3)

118 (49,6) 120 (50,4)

127 (54,3) 107 (45,7)

216 (90,8) 2 (0,8) 6 (2,5) 12 (5,0) 2 (0,8)

197 (84,2) 6 (2,6) 20 (8,5) 11 (4,7) 0 (0)

116 (48,7) 101 (42,4) 21 (8,8) 0 (0)

111 (47,4) 106 (45,3) 15 (6,4) 2 (0,9)

203 (85,3) 35 (14,7)

203 (86,6) 31 (13,2)

39 (16,4)

46 (19,7)

49 (20,6)

42 (17,9)

2 (0,8) 148 (62,2) 0 (0)

0 (0) 145 (62,0) 1 (0,4)

213 (89,5) 25 (10,5)

216 (92,3) 18 (7,7)

133 (55,9) 103 (43,3) 2 (0,8)

111 (47,4) 116 (49,6) 7 (3,0)

AML = akutní myelogenní leukemie, MDS = myelodysplastický syndrom, CMML = chronická myelomonocytická leukemie, ECOG = Eastern cooperative oncology group, CR = morfologická kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. 1 Střední riziko bylo definováno jako normální cytogenetika +8, t(9;11) nebo jiné nedefinované hodnoty.

32

2 Vysoké riziko bylo definováno jako komplex (≥ 3 abnormality): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23-non-t(9; 11), inv(3), t(3; 3), t(6; 9)

nebo t(9; 22). Zdroj pro střední a vysoké riziko: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology pro AML. 3 Stav MRD v kostní dřeni byl stanoven ve screeningovém období průtokovou cytometrií s úrovní citlivosti 0,1 %.

Většina pacientů absolvovala po indukční léčbě konsolidační léčbu, a to jak v léčebném rameni s přípravkem Azacitidine Accord (78 %), tak v rameni s placebem (82 %); více než 90 % těchto pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo po indukční léčbě 1 nebo 2 cykly konsolidační léčby (tabulka 4). Tabulka 4: Parametr

Konsolidační léčba ve studii CC-486-AML-001 Azacitidine Accord (n = 238) Konsolidační léčba podstoupená po indukci Ano, n (%) 186 (78,2) 1. cyklus, n (%) 110 (46,2) 2. cyklus, n (%) 70 (29,4) 3. cyklus, n (%) 6 (2,5) Ne, n (%) 52 (21,8) Stav CR/CRi při randomizaci CR, n (%) 183 (76,9) CRi, n (%) 50 (21,0) a CR/CRi nedosaženo, n (%) 5 (2,1) Chybí, n (%) 0 (0)

Placebo (n = 234)

192 (82,1) 102 (43,6) 77 (32,9) 13 (5,6) 42 (17,9) 177 (75,6) 44 (18,8) 11 (4,7) 2 (0,9)

CR = kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. a U těchto pacientů byla hodnota blastů v kostní dřeni ve výchozím stavu nižší než 5 % a současně hodnota ANC < 1 × 109 a hodnota trombocytů < 100 × 109.

Účinnost přípravku Azacitidine Accord u dospělých pacientů s AML byla stanovena na základě celkové doby přežití (OS) a doby přežití bez relapsu (RFS). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CC-486-AML-001 (populace ITT) Cílové parametry Azacitidine Placebo Accord (n = 234) (n = 238) Celková doba přežití Příhody OS, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medián OS, měsíce (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Poměr rizika (95% CI) 0,69 (0,55; 0,86) p-hodnota 0,0009 Doba přežití bez relapsu Příhody, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medián RFS, měsíce (95% CI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) Poměr rizika (95% CI) 0,65 (0,52; 0,81) p-hodnota 0,0001 Doba do relapsu Pacienti s relapsem, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Medián doby do relapsu, měsíce (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4)

33

Cílové parametry

Doba do ukončení léčby Ukončení léčby, n (%) Medián doby do ukončení léčby, měsíce (95% CI) Ukončení léčby – relaps onemocnění, n (%)

Azacitidine Accord (n = 238)

Placebo (n = 234)

193 (81,1) 11,4 (9,8; 13,6)

208 (88,9) 6,1 (5,1; 7,4)

143 (60,1)

180 (76,9)

CI = interval spolehlivosti

Analýzy OS a RFS z předem specifikovaných podskupin prokázaly konzistentní léčebný účinek přípravku Azacitidine Accord ve všech podskupinách vymezených na základě demografických parametrů a parametrů souvisejících s onemocněním, včetně cytogenetického rizika ve výchozím stavu, počtu dříve absolvovaných cyklů konsolidační léčby a stavu CR/CRi. Výsledky OS (viz obrázek 1) a RFS (viz obrázek 2) znázorňují Kaplan-Meierovy křivky. Obrázek 1:

Kaplan-Meierova křivka celkového přežití: Azacitidine Accord versus placebo (populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizika: P-hodnota stratifikovaného log_rank testu:

0,9

Pravděpodobnost přežití

0,8 0,7 0,6 Medián OS: 24,7 0,5

Medián OS: 14,8

0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Doba (měsíce) od randomizace

azacitidin Počet rizikových pacientů azacitidin placebo

34

placebo

0,69 (95% CI:0,55–0,86) 0,0009

Obrázek 2:

Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez relapsu: Azacitidine Accord versus placebo (populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizika: P-hodnota stratifikovaného log_rank testu:

0,9

0,65 (95% CI:0,52–0,81) 0,0001

Pravděpodobnost přežití

0,8 0,7 0,6 Medián RFS: 10,2 0,5 0,4

Medián RFS: 4,8

0,3 0,2 0,1 0,0 Doba (měsíce) od randomizace

azacitidin

placebo

Počet rizikových pacientů azacitidin placebo

U pacientů, jimž byl v důsledku relapsu onemocnění rozšířen režim podávání dávek na 300 mg po dobu 21 dnů, byl medián OS (22,8 měsíců u přípravku Azacitidine Accord a 14,6 měsíců u placeba) a medián RFS (7,4 měsíců u přípravku Azacitidine Accord a 4,6 měsíců u placeba) srovnatelný s celkovými výsledky studie. Azacitidine Accord vykázal ve srovnání s placebem příznivý léčebný vliv na OS jak u pacientů s pozitivní (MRD-pozitivní), tak i negativní (MRD-negativní) minimální reziduální nemocí (minimal residual disease, MRD). Léčebný vliv na OS byl výraznější u MRD pozitivních pacientů (HR = 0,69; 95% CI: 0,51, 0,93) než u MRD negativních pacientů (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Kvalita života související se zdravím (HRQoL) HRQoL byla hodnocena pomocí Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale (FACIT – škála únavy), a Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility indexu a vizuální analogové škály (VAS). Ve výchozím stavu vykazovali pacienti nízkou hladinu únavy a slušnou hodnotu HRQoL, jež byly obecně srovnatelné s hodnotami u jedinců běžné populace podobného věku. Hodnota HRQoL se při užívání přípravku Azacitidine Accord v průběhu času udržela na stejné hladině, a to jak ve srovnání s výchozím stavem, tak s hodnotou při užívání placeba. Bylo zjištěno, že jak doba do definitivního zhoršení, tak podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zhoršení, byly u jedinců užívajících přípravek Azacitidine Accord a užívajících placebo podobné. Celkově tato zjištění prokazují, že HRQoL byla v léčebných ramenech s přípravkem Azacitidine Accord i s placebem podobná, a že v průběhu času nedocházelo ke klinicky významnému zhoršování. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Expozice byla zpravidla lineární, u systémové expozice docházelo ke zvýšení úměrnému dávce. Pozorována byla značná variabilita mezi jednotlivci. Geometrický průměr (variační koeficient [% CV]) hodnot Cmax a AUC po perorálním podání jednotlivé dávky ve výši 300 mg byl 145,1 ng/ml (63,7), respektive 241,6 ng.h/ml (64,5). Opakované podání v doporučeném dávkovacím režimu nevedlo k akumulaci léčiva. Absorpce azacitidinu byla rychlá, hodnota mediánu Tmax po podání dávky dosáhla 1 hodiny. Průměrná hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla ve srovnání se subkutánním (s.c.) podáním přibližně 11 %. 35

Vliv jídla Vliv jídla na expozici přípravku Azacitidine Accord byl minimální. Přípravek Azacitidine Accord lze tedy užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Distribuce Po perorálním podání byl u 70kg jedince geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu 12,6 l/kg. Azacitidin se vázal na plazmatické proteiny v 6 až 12 %. Biotransformace Na základě údajů získaných in vitro se zdá, že metabolismus azacitidinu není zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Eliminace Geometrický průměr zdánlivé clearance byl 1 242 l/h, geometrický průměr poločasu dosáhl přibližně 0,5 hodiny. Po intravenózním podání 14C-azacitidinu 5 pacientům s karcinomem bylo močí kumulativně eliminováno 85 % radioaktivní dávky. Stolicí bylo během 3 dnů eliminováno < 1 % podané radioaktivní látky. Průměr exkrece radioaktivní látky močí po subkutánním podání 14 C-azacitidinu byl 50 %. Množství nezměněného azacitidinu zachyceného v moči ve vztahu k dávce bylo po subkutánním (s.c.) nebo perorálním podání < 2 %. Exkrece stolicí nebyla po perorálním podání měřena. Farmakodynamické účinky Epigenetický regulační vliv azacitidinu na snížení celkové methylace DNA v krvi přetrvával při prodloužené expozici dávce 300 mg denně podávané po dobu 14 nebo 21 dnů 28denního cyklu při myeloidních malignitách, včetně pacientů s AML ze studie fáze 1/2. Mezi expozicí azacitidinu v plazmě a farmakodynamickým účinkem snížení celkové methylace DNA v krvi byla zjištěna pozitivní korelace. Zvláštní populace Starší pacienti Z analýzy farmakokinetiky (FK) v populaci 286 pacientů s AML vyplynulo, že věk (46 až 93 let) neměl na FK přípravku Azacitidine Accord klinicky významný účinek. Úprava dávky přípravku Azacitidine Accord tedy není nutná, a to u žádné věkové skupiny pacientů. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné konvenční studie. Není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na FK vliv v klinicky relevantním rozsahu, jelikož azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Z analýzy FK v populaci vyplynulo, že AST (8 až 155 U/l), ALT (5 až 185 U/l) a lehká porucha funkce jater (BIL ≤ ULN a AST > ULN, nebo BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) nemají na FK azacitidinu klinicky významný účinek. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater (BIL > 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) na FK azacitidinu není znám. Porucha funkce ledvin Ve skupině pacientů s karcinomem byla FK azacitidinu srovnávána u 6 pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) a 6 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), a to po každodenním subkutánním podávání dávek (den 1 až den 5) ve výši 75 mg/m2/den. Při těžké poruše funkce ledvin se expozice azacitidinu po subkutánním podání jedné dávky zvýšila o přibližně 70 % a po podání několika dávek o přibližně 41 %. Uvedené zvýšení expozice nesouviselo s nárůstem nežádoucích příhod. Z analýzy FK provedené po podání 300mg dávky přípravku Azacitidine Accord vyplynulo, že u pacientů s lehkou (CLcr ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou (CLcr ≥ 30 až < 60 ml/min) a těžkou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin došlo k 19%, 25%, respektive 38% zvýšení hodnoty AUC 36

azacitidinu v plazmě. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na přípravek Azacitidine Accord byl podobný vlivu ve výše zmíněné klinické studii poruch funkce ledvin s injekčně podávaným azacitidinem (~40% zvýšení hodnoty AUC). Expozice azacitidinu (AUC) je po perorálním podání přibližně o 75 % nižší ve srovnání s expozicí dosaženou po subkutánním (s.c.) podání; zvýšení expozice po perorálním podání o přibližně 40 % se tedy stále považuje za bezpečné a přijatelné. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se z toho důvodu žádná úprava dávky přípravku Azacitidine Accord nedoporučuje. Rasa / etnický původ Vliv rasy / etnického původu na FK přípravku Azacitidine Accord není znám. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 14denní studii toxicity po perorálním podání docházelo u psů k úmrtím při dávkách 8 a 16 mg/m2/den. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 4 mg/m2/den. Při 1 nebo všech dávkách byla pozorována pancytopenie v korelaci s hypoplazií kostní dřeně, lymfoidní deplece, dilatace žlázek/lumenu a nekróza jednotlivých buněk v Lieberkűhnových kryptách tenkého a tlustého střeva a/nebo centrilobulární hepatocelulární vakuolizace. Při MTD se tyto nálezy po 3 týdnech částečně nebo zcela upravily. Po parenterálním podání azacitidinu ve srovnatelném rozmezí dávek byla u hlodavců, psů a opic pozorována mortalita a toxicita pro podobné cílové orgány. Neklinické údaje získané na základě studií toxicity azacitidinu po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Azacitidin indukuje genové mutace i chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podávání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů, byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plicích, mléčné žláze a kůži. Studie kancerogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat. Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% frekvenci nitroděložního odumření embryí (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. U myší byly také po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra zjištěny vývojové abnormality mozku. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nepříznivé reakce při podání v předimplantačním období, avšak při podání během organogeneze byl zjevně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnovaly: anomálie centrálního nervového systému (CNS) (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, koňská noha, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschíza, otoky a abnormality žeber). Podání azacitidinu samcům myší před pářením s neléčenými samicemi myší mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Potahová vrstva Pro 200 mg: Hypromelosa (E 464) 37

Monohydrát laktosy Polyethylenglykol (E 1521) Triacetin (E 1518) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Pro 300 mg: Hypromelosa (E 464) Monohydrát laktosy Polyethylenglykol (E 1521) Triacetin (E 1518) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg potahované tablety Potahované tablety jsou k dispozici v krabičce obsahující 7 a 14 potahovaných tablet v Al-Al blistrech nebo Al/PVC/PCTFE blistru s protlačovací hliníkovou fólií a v krabičce obsahující 7 × 1 a 14 × 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Azacitidine Accord je cytotoxický léčivý přípravek. Pokud se prášek z potahované tablety dostane do styku s kůží, je nutné pokožku okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Pokud se prášek dostane do styku se sliznicí, místo je nutné důkladně opláchnout vodou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

38

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety blistry Al-Al EU/1/19/1413/003 7 tablet EU/1/19/1413/004 14 tablet EU/1/19/1413/005 7 x 1 tableta (jedna dávka) EU/1/19/1413/006 14 x 1 tableta (jedna dávka) blistr Al/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/007 7 tablet EU/1/19/1413/008 14 tablet EU/1/19/1413/009 7 x 1 tableta (jedna dávka) EU/1/19/1413/010 14 x 1 tableta (jedna dávka) Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety blistry Al-Al EU/1/19/1413/011 7 tablet EU/1/19/1413/012 14 tablet EU/1/19/1413/013 7 x 1 tableta (jedna dávka) EU/1/19/1413/014 14 x 1 tableta (jedna dávka) blistr Al/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/015 7 tablet EU/1/19/1413/016 14 tablet EU/1/19/1413/017 7 x 1 tableta (jedna dávka) EU/1/19/1413/018 14 x 1 tableta (jedna dávka) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17 září 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

39

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

40

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko Laboratori Fundació Dau (pouze pro Azacitidine Accord 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi) C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Španělsko Accord Healthcare B.V., (pouze pro Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg potahované tablety) Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 41

42

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

43

A. OZNAČENÍ NA OBALU

44

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi azacitidinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také mannitol. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční suspenzi. 100 mg 150 mg 1 injekční lahvička 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. Suspenzi před podáním rázně protřepte. Subkutánní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické

45

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

46

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

47

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Azacitidine Accord 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi azacitidinum Subkutánní podání (s.c.) 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg 150 mg 6.

JINÉ

48

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety azacitidin 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 200 mg azacitidinu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta 7 tablet 14 tablet 7 × 1 tableta 14 × 1 tableta 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické. 8.

POUŽITELNOST

EXP

49

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

blistry Al-Al EU/1/19/1413/003 EU/1/19/1413/004 EU/1/19/1413/005 EU/1/19/1413/006 blistr Al/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/007 EU/1/19/1413/008 EU/1/19/1413/009 EU/1/19/1413/010

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Azacitidine Accord 200 mg

50

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

51

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY nebo PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTROVÉ BALENÍ

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 200 mg tablety azacitidin 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

Perorální podání.

52

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety azacitidin 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 300 mg azacitidinu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta 7 tablet 14 tablet 7 × 1 tableta 14 × 1 tableta 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické. 8.

POUŽITELNOST

EXP

53

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

blistry Al-Al EU/1/19/1413/011 EU/1/19/1413/012 EU/1/19/1413/013 EU/1/19/1413/014 blistr Al/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/015 EU/1/19/1413/016 EU/1/19/1413/017 EU/1/19/1413/018 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Azacitidine Accord 300 mg

54

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

55

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY nebo PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTROVÉ BALENÍ

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine Accord 300 mg tablety azacitidin 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

Perorální podání.

56

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

57

Příbalová informace: informace pro uživatele Azacitidine Accord 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi azacitidinum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek Azacitidine Accord a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine Accord používat 3. Jak se přípravek Azacitidine Accord používá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak přípravek Azacitidine Accord uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1.

Co je přípravek Azacitidine Accord a k čemu se používá

Co je přípravek Azacitidine Accord Přípravek Azacitidine Accord je přípravek k léčbě nádorových onemocnění, který patří do skupiny léků zvaných antimetabolity. Přípravek Azacitidine Accord obsahuje léčivou látku azacitidin. K čemu se přípravek Azacitidine Accord používá Azacitidine Accord se používá u dospělých, kteří nemohou podstoupit transplantaci kmenových buněk, k léčbě: - myelodysplastických syndromů (MDS) s vyšším rizikem. - chronické myelomonocytární leukemie (CMML). - akutní myeloidní leukemie (AML). Jsou to onemocnění, která postihují kostní dřeň a mohou způsobit problémy s normální tvorbou krvinek. Jak přípravek Azacitidine Accord působí Přípravek Azacitidine Accord působí tak, že zamezuje růstu nádorových buněk. Azacitidin se začleňuje do genetického materiálu buněk (kyselina ribonukleová (RNA) a deoxyribonukleová (DNA)). Pravděpodobně působí tak, že mění způsob, jakým buňka zapíná a vypíná geny, a také tím, že narušuje tvorbu nové RNA a DNA. Zdá se, že tímto působením napravuje problémy se zráním a růstem mladých krvinek v kostní dřeni, které způsobují myelodysplastické poruchy, a zabíjí nádorové buňky při leukemii. Máte-li jakékoliv otázky týkající se působení přípravku Azacitidine Accord nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine Accord používat

Nepoužívejte přípravek Azacitidine Accord jestliže jste alergický(á) na azacitidin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jestliže máte pokročilé nádorové onemocnění jater. jestliže kojíte. 58

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Azacitidine Accord se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou: • jestliže máte snížený počet krevních destiček, červených nebo bílých krvinek. • jestliže máte onemocnění ledvin. • jestliže máte onemocnění jater. • jestliže jste někdy měl(a) onemocnění srdce nebo srdeční příhodu (infarkt), anebo jste měl(a) plicní onemocnění. Přípravek Azacitidine Accord může způsobit závažnou imunitní reakci zvanou “diferenciační syndrom” (viz bod 4). Krevní testy Před zahájením léčby přípravkem Azacitidine Accord a na začátku každé léčebné periody (nazývané „cyklus“) Vám budou provedeny krevní testy. Tím se kontroluje, zda máte dostatek krvinek a zda Vaše játra a ledviny správně fungují. Děti a dospívající Přípravek Azacitidine Accord se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek Azacitidine Accord Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To je proto, že přípravek Azacitidine Accord může ovlivňovat účinek jiných léků. Některé léky mohou také ovlivnit účinek přípravku Azacitidine Accord. Těhotenství, kojení a plodnost Těhotenství Přípravek Azacitidine Accord se nemá používat během těhotenství, protože může být škodlivý pro dítě. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Azacitidine Accord a ještě 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby přípravkem Azacitidine Accord otěhotníte. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Kojení Nesmíte kojit, jestliže používáte přípravek Azacitidine Accord , . Není známo, zda se tento přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Plodnost Muži po dobu léčby přípravkem Azacitidine Accord nesmí počít dítě. Muži musí během léčby přípravkem Azacitidine Accord a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Azacitidine Accord používat účinnou antikoncepční metodu. Před zahájením této léčby se informujte u svého lékaře na možnost uchování spermatu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte ani nepoužívejte nástroje nebo stroje, pokud pocítíte nežádoucí účinky, jako je únava. 3.

Jak se přípravek Azacitidine Accord používá

Před podáním přípravku Azacitidine Accord Vám lékař na začátku každého léčebného cyklu podá další lék, aby se předešlo pocitu na zvracení a zvracení. -

Doporučená dávka přípravku je 75 mg na m2 plochy povrchu těla. Lékař určí dávku tohoto 59

-

přípravku v závislosti na Vašem celkovém stavu, tělesné výšce a hmotnosti. Lékař bude sledovat vývoj a podle potřeby může dávku upravit. Azacitidine Accord se podává každý den po dobu jednoho týdne, potom následuje období 3 týdnů bez podávání přípravku. Tento „léčebný cyklus“ se opakuje každé 4 týdny. Obvykle podstoupíte nejméně 6 léčebných cyklů.

Tento přípravek Vám podá lékař nebo zdravotní sestra jako injekci pod kůži (subkutánně). Injekce může být podána pod kůži na stehně, na břiše nebo na horní části paže. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků: Ospalost, třes, žloutenka, nadýmání a snadná tvorba podlitin. Mohou to být příznaky selhání jater a mohou ohrožovat život. Otok nohou a chodidel, bolest zad, snížené močení, zvýšená žízeň, rychlý puls, závrať a pocit na zvracení, zvracení nebo snížená chuť k jídlu a pocit zmatenosti, neklidu nebo únava. Mohou to být příznaky selhání ledvin a mohou ohrožovat život. Horečka. Může být způsobena infekcí v důsledku sníženého počtu bílých krvinek, což může ohrožovat život. Bolest na hrudi nebo dušnost, což může být doprovázeno horečkou. Může to být způsobeno plicní infekcí, označovanou jako „pneumonie“, a může ohrožovat život. Krvácení. Například krev ve stolici z důvodu krvácení v žaludku nebo ve střevech nebo krvácení v hlavě. Mohou to být příznaky nízkého počtu krevních destiček. Dýchací potíže, otok rtů, svědění nebo vyrážka. Může to být způsobeno alergickou (hypersenzitivní) reakcí. Další nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10) - Snížený počet červených krvinek (anémie). Můžete se cítit unavený(á) a slabý(á). - Snížený počet bílých krvinek. Může to být doprovázeno horečkou. Jste také více náchylný(á) k infekci. - Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie). Jste více náchylný(á) ke krvácení a tvorbě podlitin. - Zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení. - Pneumonie (zápal plic). - Bolest na hrudi, dušnost. - Únava (vyčerpanost). - Reakce v místě vpichu injekce včetně zarudnutí, bolesti nebo kožní reakce. - Ztráta chuti k jídlu. - Bolest kloubů. - Podlitiny. - Vyrážka. - Červené nebo nachové skvrny pod kůží. - Bolest břicha. - Svědění. - Horečka. - Podráždění nosu nebo hrdla. 60

-

Závrať. Bolest hlavy. Potíže se spaním (nespavost). Krvácení z nosu. Bolest svalů. Slabost (astenie). Ztráta tělesné hmotnosti. Nízká hladina draslíku v krvi.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10) Krvácení v hlavě. - Infekce krve způsobená bakteriemi (sepse). To může být způsobeno nízkou hladinou bílých krvinek v krvi. - Selhání kostní dřeně. To může způsobit nízké hladiny červených a bílých krvinek a krevních destiček. - Typ anémie (chudokrevnosti), kdy je snížen počet červených a bílých krvinek a krevních destiček. - Infekce v moči. - Virová infekce způsobující tvorbu oparů (herpes). Krvácení z dásní, krvácení v žaludku nebo ve střevech, krvácení z konečníku způsobené hemoroidy (hemoroidální krvácení), krvácení do oka, podkožní krvácení nebo krvácení do kůže (modřina). Krev v moči. Vředy v ústech nebo na jazyku. Změny kůže v místě vpichu injekce. To může zahrnovat otok, zatvrdlinu, podlitinu, krvácení do kůže (modřina), vyrážku, svědění a změny v barvě kůže. Zarudnutí kůže. Infekce kůže (infekční celulitida-flegmóna). Infekce v nosu a krku nebo bolest v hrdle. Bolest nebo výtok z nosu nebo vedlejších nosních dutin (sinusitida). Vysoký nebo nízký krevní tlak (hypertenze nebo hypotenze). Dušnost při pohybu (námahová dušnost). Bolest v krku a oblasti hlasivek. Špatné trávení. Letargie. Pocit celkové nevolnosti. Úzkost. Zmatenost. Ztráta vlasů. Selhání ledvin. Dehydratace (ztráta a nedostatek vody v těle). Bílý povlak pokrývající jazyk, vnitřní stranu tváře a někdy patro, dásně a mandle (plísňová infekce v dutině ústní). Mdloby. Pokles krevního tlaku při poloze vstoje (ortostatická hypotenze) vedoucí k závrati při vstávání nebo sedání. Ospalost, spavost (somnolence). Krvácení v souvislosti se zavedeným katetrem. Onemocnění postihující střeva, které může vést k horečce, zvracení a bolesti břicha (zánět střevních výchlipek). Tekutina kolem plic (pleurální výpotek). Třesavka (zimnice). Svalové křeče. Vyvýšená svědivá vyrážka na kůži (kopřivka). Hromadění tekutiny kolem srdce (výpotek v osrdečníku).

61

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100) Alergická (hypersenzitivní) reakce. Třes. Selhání jater. Velké, švestkově zbarvené, vystouplé, bolestivé skvrny na kůži doprovázené horečkou. Bolestivé vředy na kůži (pyoderma gangrenosum) Zánět osrdečníku (obalu okolo srdce) (perikarditida). Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 1 000) Suchý kašel. Bezbolestné otoky konečků prstů (paličkovité prsty). Syndrom nádorového rozpadu – metabolické komplikace, které se mohou objevit v průběhu léčby zhoubného onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobené produktem odumírajících nádorových buněk a mohou zahrnovat následující: změny chemického složení krve; zvýšené hodnoty draslíku, fosforu, kyseliny močové a snížené hodnoty vápníku v krvi, což vede ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, epileptickým záchvatům/křečím a někdy k úmrtí. Není známo (z dostupných údajů nelze četnost výskytu určit) Infekce hlubších vrstev kůže, která se rychle šíří, přičemž dochází k poškození kůže a tkáně, a může ohrozit život (nekrotizující fasciitida). Z ávažná imunitní reakce (diferenciační syndrom), která může způsobit horečku, kašel, dýchací potíže, vyrážku, snížené množství moči, nízký krevní tlak (hypotenzi), otoky paží nebo nohou a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti. Zánět krevních cév v kůži, který může mít za následek vyrážku (kožní vaskulitidu). Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Azacitidine Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Za uchovávání přípravku Azacitidine Accord je zodpovědný lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Zodpovídají také za přípravu a správnou likvidaci nespotřebovaného přípravku Azacitidine Accord. Neotevřené injekční lahvičky tohoto přípravku – nevyžadují žádné zvláštní podmínky uchovávání. Při okamžitém použití Jakmile je suspenze připravena, musí být podána do 60 minut. Při pozdějším použití Jestliže je suspenze přípravku Azacitidine Accord připravena za použití nechlazené vody pro injekci, musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky (2 °C – 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 8 hodin. Jestliže je suspenze přípravku Azacitidine Accord připravena za použití vody pro injekci, která byla uchovávaná v chladničce (2 °C – 8 °C), musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky (2 °C – 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 22 hodin. 62

Před podáním se má suspenze nechat po dobu až 30 minut, aby dosáhla pokojové teploty (20 ºC – 25 ºC). Jsou-li v suspenzi přítomné velké částice, je nutné suspenzi zlikvidovat. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Azacitidine Accord obsahuje - Léčivou látkou je azacitidinum. Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg nebo 150 mg. Po rekonstituci ve 4 ml nebo 6 ml vody pro injekci obsahuje rekonstituovaná suspenze azacitidinum 25 mg/ml. - Pomocnou látkou je mannitol (E 421). Jak přípravek Azacitidine Accord vypadá a co obsahuje toto balení Azacitidine Accord je bílý prášek pro injekční suspenzi a dodává se ve skleněné injekční lahvičce, která obsahuje 100 mg nebo 150 mg azacitidinu. Velikosti balení 1 injekční lahvička obsahující 100 mg azacitidinu 1 injekční lahvička obsahující 150 mg azacitidinu Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko Výrobce Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Polsko nebo Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Španělsko nebo Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko Veškeré informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

63

Řecko Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Doporučení pro bezpečné zacházení Přípravek Azacitidine Accord je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Musí být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků. Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, opláchněte je pečlivě vodou. Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže (viz „Postup rekonstituce“). Postup rekonstituce Přípravek Azacitidine Accord je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže. 1.

2.

Je třeba si připravit následující pomůcky: injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampony, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami). Natáhněte odpovídající množství vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch. Injekční lahvička obsahující 100 mg 150 mg

3. 4.

5.

Množství vody pro injekci

Konečná koncentrace

4 ml 6 ml

25 mg/ml 25 mg/ml

Vsuňte jehlu stříkačky obsahující vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml nebo 150 mg/6 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech jsou obsaženy filtry; proto se tyto systémy nesmí používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte 64

6. 7.

8.

se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Teplota suspenze v době podání injekce má být přibližně 20 ºC-25 ºC. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku K okamžitému použití Suspenzi přípravku Azacitidine Accord je možné připravit těsně před použitím, ale rekonstituovaná suspenze se musí aplikovat během 60 minut. Pokud je uplynulá doba delší než 60 minut, rekonstituovaná suspenze se musí vhodně zlikvidovat a připravit nová. Pro pozdější použití Jestliže je k rekonstituci použita nechlazená voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze okamžitě dát do chladničky (2 °C až 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 8 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 8 hodin, suspenze se musí vhodně zlikvidovat a připravit nová. Jestliže je k rekonstituci použita chlazená (2 °C až 8 °C) voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze okamžitě dát do chladničky (2 °C až 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 22 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 22 hodin, suspenze se musí vhodně zlikvidovat a připravit nová. Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut , aby dosáhla teplotu přibližně 20 ºC-25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí vhodně zlikvidovat a připravit nová. Výpočet jednotlivé dávky Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím způsobem: Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2) Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné hodnoty BSA 1,8 m2. Dávka mg/m2 (% doporučené počáteční dávky)

Celková dávka vycházející z BSA 1,8 m2

Potřebný počet injekčních lahviček 100mg injekční lahvička

75 mg/m2 (100 %)

135 mg

37,5 mg/m2 (50 %)

67,5 mg

25 mg/m2 (33 %)

45 mg

2 injekční lahvičky 1 injekční lahvička 1 injekční lahvička 65

Celkové potřebné množství rekonstituované suspenze

150mg injekční lahvička 1 injekční 5,4 ml lahvička 1 injekční 2,7 ml lahvička 1 injekční 1,8 ml lahvička

Způsob podání Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte. Rekonstituovaný přípravek Azacitidine Accord se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod úhlem 45-90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

66

Příbalová informace: informace pro uživatele Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety azacitidin Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Azacitidine Accord a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine Accord užívat Jak se přípravek Azacitidine Accord užívá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Azacitidine Accord uchovávat Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Azacitidine Accord a k čemu se používá

Co je přípravek Azacitidine Accord Přípravek Azacitidine Accord je lék proti nádorovému onemocnění, který patří do skupiny léků nazývaných antimetabolity. Přípravek Azacitidine Accord obsahuje léčivou látku azacitidin. K čemu se přípravek Azacitidine Accord používá Přípravek Azacitidine Accord se používá k léčbě dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML). Jedná se o druh nádorového onemocnění, který postihuje kostní dřeň a může způsobit problémy s tvorbou normálních krvinek. Přípravek Azacitidine Accord se používá k udržení kontroly nad onemocněním (tzv. remise, kdy onemocnění není natolik závažné nebo není aktivní). Jak přípravek Azacitidine Accord působí Přípravek Azacitidine Accord působí tak, že zamezuje růstu nádorových buněk. Léčivá látka přípravku Azacitidine Accord, nazývaná azacitidin, účinkuje tak, že mění způsob, kterým buňka vypíná a zapíná geny. Omezuje také tvorbu nového genetického materiálu (RNA a DNA). Předpokládá se, že tyto účinky brání růstu nádorových buněk při leukemii. Zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry, pokud máte jakékoliv otázky týkající se působení přípravku Azacitidine Accord nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine Accord užívat

Neužívejte přípravek Azacitidine Accord jestliže jste alergický(á) na azacitidin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jestliže kojíte.

67

Upozornění a opatření Krevní testy Než začnete léčbu přípravkem Azacitidine Accord a během léčby tímto přípravkem Vám budou provedeny krevní testy, aby se zkontrolovalo, zda máte dostatek krvinek, a zda Vám správně fungují játra a ledviny. Lékař rozhodne, jak často budete muset krevní testy podstoupit. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Azacitidine Accord vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, ihned to sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře: modřiny nebo krvácení – mohou být způsobeny nízkým počtem krvinek nazývaných „krevní destičky“. horečka – může být způsobena infekcí v důsledku nízkého počtu bílých krvinek, což může být život ohrožující. průjem, zvracení nebo pocit na zvracení (nauzea). Je možné, že Vám lékař bude muset změnit dávku, léčbu přerušit nebo léčbu přípravkem Azacitidine Accord úplně ukončit. Lékař Vám může předepsat další léky, které Vám pomohou uvedené příznaky zvládat. Děti a dospívající Přípravek Azacitidine Accord se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek Azacitidine Accord Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Azacitidine Accord může totiž ovlivnit způsob, jakým účinkují jiné léky. Některé léky mohou také ovlivnit účinek přípravku Azacitidine Accord. Těhotenství, antikoncepce a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Muži nesmí během léčby přípravkem Azacitidine Accord počít dítě. Těhotenství Neužívejte přípravek Azacitidine Accord v těhotenství, protože by mohl být škodlivý pro Vaše nenarozené dítě. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře. Antikoncepce Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Azacitidine Accord a ještě 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Azacitidine Accord používat účinnou antikoncepční metodu. Muži musí během léčby přípravkem Azacitidine Accord a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Azacitidine Accord používat účinnou antikoncepční metodu. Lékař si s Vámi pohovoří o tom, která metoda antikoncepce pro Vás bude nejvhodnější. Kojení V době užívání přípravku Azacitidine Accord nekojte, protože to může uškodit Vašemu dítěti. Plodnost Přípravek Azacitidine Accord může ovlivnit Vaši plodnost. Před jeho použitím se poraďte se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je možné, že se budete cítit unavený(á), slabý(á) nebo budete mít potíže se soustředit. Pokud se u Vás tyto nebo jiné nežádoucí účinky projeví, neřiďte dopravní prostředky, neobsluhujte stroje a nepoužívejte nástroje.

68

Přípravek Azacitidine Accord obsahuje laktosu Přípravek Azacitidine Accord obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Přípravek Azacitidine Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek Azacitidine Accord užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Jaké množství přípravku užívat Doporučená dávka přípravku je 300 mg, užívá se ústy jednou denně. Lékař Vám může dávku snížit na 200 mg jednou denně. Přípravek Azacitidine Accord se užívá v léčebných cyklech po 28 dnech. Prvních 14 dnů každého 28denního cyklu budete Azacitidine Accord užívat každý den. Pak bude následovat 14denní období bez léčby do konce cyklu. Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Azacitidine Accord máte užívat. Může se rozhodnout: prodloužit Vám léčebné období v každém léčebném cyklu na více než 14 dnů, snížit Vám dávku nebo dočasně léčbu zastavit, zkrátit Vám léčebné období na 7 dnů. Přípravek Azacitidine Accord vždy užívejte tak, jak Vám lékař předepsal. Lékař Vám předepíše lék, který pomůže zmírnit pocit na zvracení (nauzeu) a zvracení. Tento lék užívejte během prvního a druhého léčebného cyklu 30 minut před užitím každé tablety přípravku Azacitidine Accord. Bude-li to nutné, lékař Vám sdělí, abyste lék užíval(a) delší dobu. Užívání tohoto přípravku Přípravek Azacitidine Accord užívejte jednou denně, každý den ve stejnou dobu. Tablety polykejte vcelku a zapijte je plnou sklenicí vody. Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte, aby bylo jisté, že jste užil(a) správnou dávku. Přípravek můžete užívat s jídlem nebo mezi jídly. Pokud po užití tablety zvracíte, neberte si v tentýž den další dávku. Počkejte do následujícího dne a další předepsanou dávku užijte tehdy. Neužívejte dvě dávky v tentýž den. Pokud se Vám prášek z poškozené tablety dostane do kontaktu s kůží, ihned pokožku důkladně omyjte mýdlem a vodou. Jestliže se Vám prášek dostane do očí, nosu nebo úst, místo důkladně opláchněte vodou. Jestliže jste užil(a) více přípravku Azacitidine Accord, než jste měl(a) Pokud užijete více tablet, než jste měl(a), ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nemocnici. Je-li to možné, vezměte s sebou balení tohoto přípravku a tuto příbalovou informaci. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Azacitidine Accord Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Azacitidine Accord v obvyklou dobu, užijte obvyklou dávku v tentýž den, jakmile si vzpomenete. Následující dávku užijte v obvyklou dobu další den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou nebo vyzvracenou tabletu.

69

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Azacitidine Accord Přípravek Azacitidine Accord nepřestávejte užívat, pokud Vás k tomu nevyzve lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky Pokud se u Vás během léčby přípravkem Azacitidine Accord vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, ihned to sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře: modřiny nebo krvácení – mohou být způsobeny nízkým počtem krvinek nazývaných „krevní destičky“. horečka – může být způsobena infekcí v důsledku nízkého počtu bílých krvinek, což může být život ohrožující. průjem, zvracení nebo pocit na zvracení (nauzea). Další nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10): zácpa bolest břicha infekce v nose, dutinách a krku infekce v plicích pocit únavy či slabosti ztráta chuti k jídlu bolest postihující různé části těla – může se jednat o různé druhy bolesti, od ostré až po tupou ztuhlé klouby bolest zad Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10): chřipka infekce močových cest senná rýma úzkost úbytek tělesné hmotnosti Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Azacitidine Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

70

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Azacitidine Accord obsahuje Léčivou látkou je azacitidin. Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg nebo 300 mg azacitidinu. Dalšími složkami jsou mannitol, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Potahová vrstva 200mg tablety: hypromelosa (E 464), monohydrát laktosy, polyethylenglykol (E 1521), triacetin (E 1518), oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172). Viz bod 2 „Přípravek Azacitidine Accord obsahuje sodík“. Potahová vrstva 300mg tablety: hypromelosa (E 464), monohydrát laktosy, polyethylenglykol (E 1521), triacetin (E 1518), oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172). Viz bod 2 „Přípravek Azacitidine Accord obsahuje sodík“. Jak přípravek Azacitidine Accord vypadá a co obsahuje toto balení Azacitidine Accord 200 mg potahované tablety jsou růžové tablety oválného tvaru o velikosti přibližně 17 × 7,6 mm s vyraženým označením „MA1“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Azacitidine Accord 300 mg potahované tablety jsou hnědé potahované tablety oválného tvaru o velikosti přibližně 19 × 9 mm s vyraženým označením „MA2“ na jedné straně a hladké na straně druhé. Azacitidine Accord 200 mg a 300 mg potahované tablety jsou k dispozici v krabičce obsahující 7 a 14 potahovaných tablet v Al-Al blistrech nebo Al/PVC/PCTFE blistru s protlačovací hliníkovou fólií a v krabičce obsahující 7 × 1 a 14 × 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko Výrobce Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Polsko Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Nizozemsko Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, 71

Řecko Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

72