Aubagio 14 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 7 mg potahované tablety AUBAGIO 14 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

AUBAGIO 7 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg teriflunomidu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 77 mg laktosy (ve formě monohydrátu). AUBAGIO 14 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 72 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) AUBAGIO 7 mg potahované tablety Velmi světle zeleno-modrošedá až bledě zeleno-modrá šestihranná potahovaná tableta o velikosti 7,5 mm s potiskem na jedné straně („7“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé. AUBAGIO 14 mg potahované tablety Bledě až pastelově modrá pětihranná potahovaná tableta o velikost 7,5 mm s potiskem na jedné straně („14“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek AUBAGIO je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS) (důležité informace týkající se skupin pacientů, pro které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy. Dávkování Dospělí U dospělých je doporučená dávka teriflunomidu 14 mg jednou denně.

Pediatrická populace (10 let a starší) U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti: - Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně. - Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně. Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, by měli být převedeni na 14 mg jednou denně. Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo samostatně. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek AUBAGIO používán s opatrností u pacientů ve věku 65 a více let. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni dialýzou, není nutné provádět žádné úpravy dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace (mladší než 10 let) Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít vodou. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C). Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6). Kojící ženy (viz bod 4.6). Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS). Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií. Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování Před léčbou Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:  krevní tlak  alaninaminotransferázu (ALT)  úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Během léčby Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:  krevní tlak o kontrolovat pravidelně  alaninaminotransferázu (ALT) o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních 6 měsících léčby a poté pravidelně. o Zvážit další sledování, pokud se přípravek AUBAGIO podává pacientům s již existující poruchou funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky nebo pokud je indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby. o Při 2 až 3násobném zvýšení ALT nad horní hranici normy musí být hladina monitorována každý týden.  úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu léčby. Zrychlená eliminace Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2). Účinky na játra U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby. Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI - drug-induced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém užívání. Riziko zvýšených jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům poškození jater pečlivě monitorovat. V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být léčba teriflunomidem ukončena. V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace hladin transamináz. Hypoproteinemie 4

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií. Krevní tlak Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem. Infekce U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení. V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). U teriflunomidu byly hlášeny případy infekcí způsobených herpetickými viry, včetně herpes úst a herpes zoster (viz bod 4.8), přičemž některé z nich byly závažné, včetně herpetické meningoencefalitidy a herpetické diseminace. Mohou se objevit kdykoli během léčby. Pokud se u pacienta rozvine jakákoli závažná infekce, je vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Pacienty užívající přípravek AUBAGIO je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu přípravkem AUBAGIO, dokud není infekce vyléčena. Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby. Respirační reakce Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a plicní hypertenze související s teriflunomidem. Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze. ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby. ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření. Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace. Hematologické účinky Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby. U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu. U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu přípravkem AUBAGIO a veškerou přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce U přípravku AUBAGIO byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné generalizované kožní reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3). Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a zahájit postup zrychlené eliminace. Během léčby přípravkem AUBAGIO se u pacientů mohou potenciálně vyskytnout kožní vředy a zhoršené hojení ran. Při podezření na kožní vřed související s přípravkem AUBAGIO, pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou terapii nebo pokud existuje vysoké riziko zhoršeného hojení ran po operaci, zvažte ukončení léčby přípravkem AUBAGIO a zrychlení eliminace léku. Rozhodnutí o obnovení léčby přípravkem AUBAGIO má být založeno na klinickém posouzení dostatečného hojení rány. Periferní neuropatie Ve skupině pacientů léčených přípravkem AUBAGIO byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8). Stav většiny pacientů se po přerušení léčby přípravkem AUBAGIO zlepšil. Celkový výsledek však byl značně variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u pacienta užívajícího přípravek AUBAGIO rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem AUBAGIO a provedení zrychlené eliminace. Vakcinace Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby přípravkem AUBAGIO. Používání živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout. Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu s leflunomidem není doporučováno. Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy. Frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena. Převedení na léčbu přípravkem AUBAGIO nebo převedení na jiný přípravek Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či glatirameracetátem po přechodu z teriflunomidu. Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby přípravkem AUBAGIO v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na přípravek AUBAGIO nutné postupovat opatrně. 6

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem. Při zahájení léčby přípravkem AUBAGIO v tomto období dojde ke konkomitantní expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně. U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem AUBAGIO, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní expozici přípravkem AUBAGIO. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně. Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin. Pediatrická populace Pankreatitida V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2). Laktosa Protože tablety přípravku AUBAGIO obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp] a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v jedné dávce) vedlo k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné induktory cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně. Kolestyramin nebo aktivní uhlí 7

Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu. Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu (1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon. Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu (1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně) a hodnot Cmax levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC0–24 (1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat. Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, alosetron, theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost. Účinek teriflunomidu na warfarin Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním warfarinu ke 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international normalised ratio) (INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované léčbě warfarinem a teriflunomidem. Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3) Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru (1,43násobně) a AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin. Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu B1 a B3 (OATP1B1/B3) Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu (2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné postupovat opatrně. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice léčivými přípravky, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů

Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3). Těhotenství Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady. Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny neklesnou pod úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období mají ženy jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být informováni o nutnosti kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující léčbu přípravkem AUBAGIO poprvé objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa. Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat přípravek AUBAGIO a uvědomit lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou eliminací (viz níže) při první opožděné menstruaci sníží riziko pro plod. Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže): Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko pro plod. Další informace o testování přípravku Vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zástupce (viz bod 7). Zrychlená eliminace Po ukončení léčby teriflunomidem:  po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;  také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů. Po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění. Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou antikoncepci během zrychlené eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat alternativní metody antikoncepce. Kojení Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován v období kojení (viz bod 4.3). Fertilita

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AUBAGIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny u leflunomidu, tj. výchozí sloučeniny (např. závratě), může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat. V takových případech pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea (8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby. Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu pacientům s RS. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (1155 užívalo teriflunomid v dávce 7 g a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS). Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u přípravku AUBAGIO v placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro teriflunomid 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Chřipka, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, infekce způsobené herpetickými viryb, zubní infekce,

Těžké infekce včetně sepsea

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté laryngitida, tinea pedis Neutropenieb, anemie

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Mírné alergické reakce

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Úzkost Bolest hlavy

Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální Průjem, poruchy nauzea

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy metabolismu a výživy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

Velmi vzácné

Není známo

Mírná trombocytopenie (trombocyty <100 g/l) Hypersenziti vní reakce (okamžité nebo opožděné) včetně anafylaxe a angioedému

Parestezie, ischias, syndrom karpálního tunelu

Hyperestezie, neuralgie, periferní neuropatie

Palpitace Hypertenzeb Intersticiální plicní onemocnění

Pankreatitidab,c, bolest horní části břicha, zvracení, bolest zubů Gamaglutamyltra Zvýšená nsferáza hladina alaninamino- zvýšenáb (GGT), transferázyb aspartátaminotra nsferáza (ALT) zvýšenáb

Vyrážka, akné

Akutní hepatitid a

Poruchy nehtů, psoriáza (včetně pustulózní psoriázy)a,b, závažné kožní reakcea

Muskuloskeletální bolest, myalgie, artralgie 11

Plicní hypertenze

Stomatitida, kolitida

Dyslipidemie Alopecie

Vzácné

Polékové poškození jater (DILI)

Třída orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Polakisurie Menoragie Bolest, astenie Snížení tělesné hmotnosti, snížený počet neutrofilůb, snížený počet leukocytůb, kreatinfosfokináza v krvi zvýšená

Poranění, otravy Bolest po a procedurální traumatu komplikace a : naleznete v podrobném popisu b : viz bod 4.4 c : s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů; s frekvencí „méně časté” u dospělých Popis vybraných nežádoucích účinků Alopecie Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo. Účinky na játra V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti: Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní populace v placebem kontrolovaných studiích Placebo Teriflunomid 14 mg (n = 997) (n = 1002) >3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %) >5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %) >10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %) >20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %) ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %) Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let. 12

Účinky na krevní tlak V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti: systolický krevní tlak byl >140 mm Hg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo; systolický krevní tlak byl >160 mm Hg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo; diastolický krevní tlak byl >90 mm Hg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo. Infekce V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální. Hematologické účinky V placebem kontrolovaných klinických studiích s přípravkem AUBAGIO u dospělých pacientů byl pozorován mírný pokles počtu leukocytů (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a trombocyty (<10 %) byl méně výrazný. Periferní neuropatie V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pilotních placebem kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z 898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy). Závažné kožní reakce V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4). Astenie V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s teriflunomidem 14 mg. Psoriáza Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s placebem, teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg. Gastrointestinální poruchy Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě korigující léčby.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomide denně, byl pozorován celkově podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů: 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili. Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:  Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů léčených placebem.  Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce horních cest dýchacích.  Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným cvičením.  Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených placebem.  Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených placebem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid byl v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS. Léčba Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH), ATC kód: L04AK02 Mechanismus účinku Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení počtu lymfocytů. Farmakodynamické účinky Imunitní systém Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně než 0,3 x 109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do konce léčby. Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms. Účinek na renální tubulární funkce V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; neměly by být spojeny se změnami v glomerulární filtraci. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku AUBAGIO byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg podávaných jednou denně. Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n = 366) nebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu nebo placebo (n = 363) po dobu 108 týdnů. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů měly na snímcích sytících se gadoliniem léze ve výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 let) neprokázaly žádná nová nebo neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n = 408) nebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu nebo placebo (n = 389) po variabilní dobu léčby končící 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4. Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k dispozici. Na začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace)

n Klinické cílové parametry (endpointy) Roční míra relapsů Rozdíl rizik (95% CI) Bez relapsu týden 108 Poměr rizika (95% CI) Progrese 3měsíční trvalé invalidity týden 108 Poměr rizika (95% CI) Progrese 6měsíční trvalé invalidity týden 108 Poměr rizika (95% CI)

Studie TEMSO Teriflunomid Placebo 14 mg 358 363

Studie TOWER Teriflunomid Placebo 14 mg 370 388

0,37 0,54 -0,17 (-0,26; -0,08) 56,5 % 45,6 % 0,72, (0,58; 0,89)

0,32 0,50 -0,18 (-0,27; -0,09) 57,1 % 46,8 % 0,63, (0,50; 0,79)

20,2 %

15,8 %

27,3 % 

0,70 (0,51; 0,97) 13,8 %

18,7 %

0,75 (0,50; 1,11)

19,7 %

0,68 (0,47; 1,00) 11,7 %

11,9 %

0,84 (0,53; 1,33)

Endpointy na MR Změna BOD týden 108(1) 0,72 2,21 Změna oproti placebu 67 % Průměrný počet Gd zvýrazněných lézí 0,38 1,18 Nebylo měřeno v týdnu 108 Změna oproti placebu -0,80 (-1,20; -0,39) (95% CI) Počet ohraničených 0,75 2,46 aktivních lézí / sken Změna oproti placebu 69 %, (59 %; 77 %) (95% CI)  p<0,0001  p<0,001  p<0,01  p<0,05 ve srovnání s placebem (1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění: Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná. Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby 16

a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky. Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk 32,1 let). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95 % interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p = 0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRMS (zahrnující časnou RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených v čase a prostoru). Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce 44 µg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze 111 (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů (4,5 %) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8 %) nebo kvůli nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595). Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17let) Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky teriflunomidu podávané jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu až 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali před zařazením do studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené části studie. Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo placeba (n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 let; průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby. Všichni pacienti měli relapsremitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo, a ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % u teriflunomidu). Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické významnosti (p = 0,29) (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR o 43 % oproti placebu (p = 0,04) (tabulka 2).

Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p=0,0006) (post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p=0,0446) a počet T1 lézí se zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p <0,0001) (tabulka 2). Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS EFC11759 ITT populace

Teriflunomid (n=109)

Placebo (n=57)

0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)

0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)

Klinické cílové parametry Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. týdnu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 48. týdnu Poměr rizika (95% CI)

0,66 (0,39; 1,11)^

Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR, Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity při MR v 96. týdnu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity při MR ve 48. týdnu

0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47)

Poměr rizika (95% CI

0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68)

0,57 (0,37; 0,87)* Klíčové cílové parametry MR

Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí, Odhad (95% CI) Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2

4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)

Relativní riziko (95% CI) Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2 Upravený počet T1 Gd-obohacených lézí, Odhad (95% CI)

10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)

0,45 (0,29; 0,71) 0,67 (0,45; 0,99)*

1,90 (0,66; 5,49)

Relativní riziko (95% CI)

7,51 (2,48; 22,70)

0,25 (0,13; 0,51)***

^p≥0,05 ve srovnání s placebem,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,0001 Pravděpodobnost je založena na Kaplan-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie (EOT).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AUBAGIO u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2) 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností (přibližně 100 %). Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek. Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace v ustáleném stavu). Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je 11 l. Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová distribuce. Biotransformace Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Mezi sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace. Eliminace Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněného léčivé látky, nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí (22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně ve stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu 30,5 ml/h. Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu). Linearita/nelinearita Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně dávce. Charakteristika specifických skupin pacientů Pohlaví a starší pacienti U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto parametrů je však pouze omezený (31 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). Porucha funkce ledvin Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených stejným dávkovacím režimem. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně (na základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně. Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi jednotlivci vysoce variabilní. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované dávce Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka. Genotoxický a karcinogenní potenciál Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli. U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity. Reprodukční toxicita U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace. Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně. Juvenilní toxicita U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomide po dobu 7 týdnů od narození po dosažení sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu B- buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů. Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktosy kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) hyprolosa magnesium-stearát Potahová vrstva tablety 7 mg potahované tablety hypromelosa oxid titaničitý (E171) mastek makrogol 8000 hlinitý lak indigokarmínu (E132) žlutý oxid železitý (E172) 14 mg potahované tablety hypromelosa oxid titaničitý (E171) mastek makrogol 8000 hlinitý lak indigokarmínu (E132) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

AUBAGIO 7 mg potahované tablety PA/Al/PVC-Al blistry v pouzdrech (28 potahovaných tablet) balených v krabičkách po 28 potahovaných tabletách. AUBAGIO 14 mg potahované tablety PA/Al/PVC-Al blistry v pouzdrech (14 a 28 potahovaných tablet) balených v krabičkách po 14, 28, 84 (3 pouzdra po 28) a 98 (7 pouzder po 14) potahovaných tabletách. PA/Al/PVC-Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách obsahujících 10 x 1 potahovanou tabletu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 21

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

AUBAGIO 7 mg potahované tablety EU/1/13/838/006 28 tablet AUBAGIO 14 mg potahované tablety EU/1/13/838/001 14 tablet EU/1/13/838/002 28 tablet EU/1/13/838/003 84 tablet EU/1/13/838/004 98 tablet EU/1/13/838/005 10x 1 tableta 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 28. května 2018 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží AUBAGIO 7 mg film-coated tablets Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie AUBAGIO 14 mg film-coated tablets Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Francie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE



Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU



Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně. 

Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v každém členském státě držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasí s národní regulační autoritou edukační program. Držitel zajistí, aby po diskuzi a shodě s autoritami ve všech členských státech, kde je přípravek AUBAGIO uváděn na trh, obdrželi všichni zdravotníci, u nichž lze očekávat, že budou přípravek AUBAGIO podávat, následující dokumenty v době uvedení na trh a po uvedení přípravku na trh:  Souhrn údajů o přípravku (SmPC)  Edukační materiál pro zdravotníky  Edukační kartu pro pacienty Edukační materiál pro zdravotnické pracovníky bude zahrnovat následující klíčové údaje: 1. Zdravotničtí pracovníci mají při prvním předepsání tohoto přípravku a pravidelně v průběhu léčby s pacienty prodiskutovat specifické informace týkající se bezpečnosti přípravku AUBAGIO podrobně popsané níže, které zahrnují testy a upozornění nutná pro bezpečné používání přípravku:  Riziko postižení jater o Před zahájením léčby a pravidelně opakovaně během léčby je nutné provádět testy pro zhodnocení funkce jater. o Pacienty je třeba poučit o známkách a příznacích jaterního onemocnění a nutnosti hlásit všechny tyto zjištěné účinky svému lékaři.  Potenciální riziko teratogenity o Připomenout ženám ve fertilním věku, včetně dospívajících/jejich rodičů – opatrovníků, že přípravek AUBAGIO je kontraindikován u těhotných žen a u žen s potenciálem otěhotnět, které během léčby a po ní nepoužívají spolehlivou antikoncepci. o Pravidelně vyhodnocovat možnost otěhotnění u pacientek, včetně pacientek mladších 18 let. o Informovat dívky a/nebo rodiče/opatrovníky dívek, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, jakmile se u dívky podstupující léčbu přípravkem AUBAGIO poprvé objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. o Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat, zda pacientka není těhotná. o Pacientky ve fertilním věku mají být poučeny o nutnosti používat účinnou antikoncepci během léčby teriflunomidem a po ní. o Pacientky mají být poučeny, aby okamžitě informovaly lékaře, pokud přestanou používat antikoncepci nebo před změnou antikoncepce. o Pokud pacientka otěhotní navzdory antikoncepčním opatřením, musí ukončit léčbu přípravkem AUBAGIO a okamžitě informovat lékaře, který:  Uváží možnost zrychlené eliminace a prodiskutuje ji s pacientkou.  Nahlásí každý případ těhotenství do <držitel rozhodnutí o registraci> telefonicky na <místní tel. číslo> nebo prostřednictvím <URL> bez ohledu na to, zda se objeví nežádoucí účinky.  Kontaktuje <držitel rozhodnutí o registraci> ohledně informace týkající se měření koncentrace teriflunomidu v lidské plazmě. 25



Riziko hypertenze o Je třeba zkontrolovat anamnézu hypertenze a odpovídající kontrolu krevního tlaku během léčby. o Je zapotřebí měřit krevní tlak před léčbou a periodicky během léčby.  Riziko hematologických účinků o Je třeba prodiskutovat riziko sníženého počtu krvinek (týkající se především bílých krvinek) a potřebu vyšetřit krevní obraz před léčbou a dle přítomných známek a příznaků také v pravidelných intervalech během léčby.  Riziko infekcí/závažných infekcí o Upozornit na nutnost vyhledání lékaře v případě známek/příznaků infekce nebo pokud pacient užívá léčivé přípravky, které mohou ovlivňovat imunitní systém. V případě výskytu závažné infekce je třeba zvážit možnost zrychlené eliminace. 2. Upozornění, že pacient/zákonný zástupce musí obdržet edukační kartu pro pacienta a vyplnit kontaktní údaje. V případě potřeby je nutné poskytnout novou edukační kartu. 3. Upozornění, že je třeba obsah edukační karty s pacienty/zákonnými zástupci pravidelně v průběhu léčby diskutovat, nejlépe během každé návštěvy, ale minimálně jednou ročně. 4. Upozornit pacienty, aby kontaktovali lékaře, který je léčí v souvislosti s RS nebo obvodního lékaře, pokud zaznamenají jakékoli známky a příznaky uvedené v edukační kartě pro pacienta. 5. Informace o možnosti volitelné služby periodického upozorňování pacientek na nutnost nepřetržitého používání antikoncepce během léčby, která je dostupná na webové stránce MS One to One. 6. Při opětovném předepisování léku se zkontrolují nežádoucí účinky, prodiskutují se přetrvávající rizika a jejich prevence. Provedou se kontroly, aby se zajistilo, že probíhá odpovídající monitoring. Edukační karta pro pacienta je v souladu s údaji o přípravku a zahrnuje následující klíčové údaje: 1. Upozornění jak pro pacienta, tak pro všechny zdravotníky o tom, že pacient je léčen teriflunomidem, léčivým přípravkem, který:  nesmí užívat těhotné ženy  u žen ve fertilním věku vyžaduje současné používání účinné antikoncepce  vyžaduje vyloučit před zahájením léčby případné těhotenství  ovlivňuje jaterní funkce  ovlivňuje krevní obraz a imunitní systém 2. Poučení pro pacienta o důležitých nežádoucích účincích:  Je třeba věnovat pozornost určitým známkám a příznakům, které mohou vypovídat o onemocnění jater nebo infekci, a pokud se tyto vyskytnou, kontaktovat neprodleně svého lékaře/zdravotníka.  Upozornění pro pacientky, že mají informovat lékaře, pokud kojí.  Upozornění pro ženy ve fertilním věku včetně dívek a jejich rodičů/opatrovníků: o aby používaly účinnou antikoncepci během léčby teriflunomidem a po ní o že Vám lékař poskytne poradenství ohledně možných rizik pro plod a o potřebě účinné antikoncepce o ihned ukončit léčbu teriflunomidem při podezření na těhotenství a neprodleně kontaktovat lékaře  Upozornění pro rodiče/opatrovníky dívek: o kontaktovat lékaře, když se u dívky poprvé objeví menstruace, za účelem poučení o potenciálním riziku pro plod a o potřebě antikoncepce  Pokud žena ve fertilním věku otěhotní: o Připomenout pacientům a zdravotníkům zrychlenou eliminaci  Upozornění pro pacienty, aby ukázali edukační kartu pro pacienta všem lékařům/zdravotníkům, kteří se podílejí na jejich zdravotnické péči (zejména v případě pohotovosti a náhlých situací vyžadujících zásah lékaře a/nebo pokud jde o nového lékaře/zdravotníka).  Je třeba zaznamenat datum prvního předepsání a kontaktní údaje lékaře, který přípravek předepsal. 3. Upozornění pro pacienty, aby si pozorně přečetli příbalovou informaci.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 7 mg potahované tablety teriflunomid 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 7 mg teriflunomidu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Pro další informace viz Příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/838/006 28 tablet 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

AUBAGIO 7 MG

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU POUZDRO

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 7 mg potahované tablety teriflunomid 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 7 mg teriflunomidu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Pro další informace viz Příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Kalendářní dny Po Út St Čt Pá So Ne Více informací o přípravku Aubagio naleznete zde: Vložený QR kód + www.qr-aubagio-sanofi.eu 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST 31

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR DO POUZDRA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 7 mg 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 14 mg potahované tablety teriflunomid 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Pro další informace viz Příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 84 (3 pouzdra po 28) potahovaných tablet 98 (7 pouzder po 14) potahovaných tablet 10 x 1 potahovaná tableta 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/838/001 14 tablet EU/1/13/838/002 28 tablet EU/1/13/838/003 84 tablet EU/1/13/838/004 98 tablet EU/1/13/838/005 10x1 tableta 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

AUBAGIO 14 MG

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU POUZDRO

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 14 mg potahované tablety teriflunomid 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Pro další informace viz Příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH JEDNODÁVKOVÝ BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 14 mg tablety teriflunomid 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR DO POUZDRA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AUBAGIO 14 mg 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta AUBAGIO 7 mg potahované tablety AUBAGIO 14 mg potahované tablety teriflunomid Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek AUBAGIO a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AUBAGIO užívat 3. Jak se přípravek AUBAGIO užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek AUBAGIO uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1.

Co je přípravek AUBAGIO a k čemu se používá

Co je přípravek AUBAGIO Přípravek AUBAGIO obsahuje léčivou látku teriflunomid, což je imunomodulační látka, která působí na imunitní systém tak, že omezuje jím způsobené ataky (napadání) nervového systému. K čemu se přípravek AUBAGIO používá Přípravek AUBAGIO se používá k léčbě dospělých, dětí a dospívajících (ve věku 10 let a starších) s relapsremitentními formami roztroušené sklerózy (RS). Co je roztroušená skleróza RS je dlouhodobé onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS). CNS sestává z mozku a míchy. Při roztroušené skleróze ničí zánět ochranné pouzdro (nazývané myelin) kolem nervů v CNS, což znemožňuje správnou funkci nervů. Tento proces se nazývá demyelinizace. Pacienti s relabující formou roztroušené sklerózy budou mít opakované ataky (relapsy) fyzických symptomů (příznaků) způsobených nesprávnou funkcí nervů. Tyto symptomy se u jednotlivých pacientů liší, většinou však zahrnují: • potíže s chůzí, • potíže se zrakem, • potíže s rovnováhou. Příznaky mohou po ukončení relapsu zcela vymizet. S postupem času se však některé potíže mohou projevovat i v období mezi relapsy. To může vést k potížím s chůzí, které Vás mohou omezovat ve Vašich každodenních činnostech. Jak přípravek AUBAGIO působí Přípravek AUBAGIO pomáhá bránit centrální nervový systém proti atakám imunitního systému tím, že omezí zvyšování počtu některých typů bílých krvinek (lymfocytů). Tímto způsobem se omezí zánět, který u RS vede k poškození nervů.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek AUBAGIO užívat

Neužívejte přípravek AUBAGIO jestliže jste alergický(á) na teriflunomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), pokud se u Vás po užití teriflunomidu nebo leflunomidu někdy vyskytla závažná kožní vyrážka nebo olupování kůže, puchýře a/nebo vředy v ústech, jestliže máte závažné problémy s játry, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte, pokud máte jakékoli potíže, které ovlivňují Váš imunitní systém, např. syndrom získané imunodeficience (AIDS), pokud máte problémy s kostní dření nebo pokud máte v krvi nízký počet červených či bílých krvinek nebo snížený počet krevních destiček, pokud máte závažnou infekci, jestliže máte závažné problémy s ledvinami, které vyžadují dialýzu, pokud máte velmi nízkou hladinu bílkovin v krvi (hypoproteinemie). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete tento přípravek užívat. Upozornění a opatření Před užitím přípravku AUBAGIO se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud: máte potíže s játry a/nebo jestliže pijete velké množství alkoholu. Váš lékař může provést krevní testy, pomocí kterých zkontroluje, do jaké míry Vaše játra fungují správně. Pokud se při testech zjistí problémy s játry, lékař může Vaši léčbu přípravkem AUBAGIO ukončit. Přečtěte si prosím bod 4. máte vysoký krevní tlak (hypertenzi), ať už je léčen, či nikoli. Přípravek AUBAGIO může způsobit zvýšení krevního tlaku. Lékař Vám bude před zahájením léčby i poté pravidelně kontrolovat krevní tlak. Přečtěte si prosím bod 4. máte infekci. Než začnete přípravek AUBAGIO užívat, Váš lékař se ujistí, že máte v krvi dostatek bílých krvinek a destiček. Protože přípravek AUBAGIO snižuje počet bílých krvinek v krvi, může tím být ovlivněna Vaše odolnost proti infekcím. Pokud si myslíte, že máte jakoukoli infekci, může Váš lékař provést krevní testy pro kontrolu počtu bílých krvinek. Při léčbě teriflunomidem se mohou vyskytnout infekce způsobené herpetickými viry, včetně herpes úst nebo herpes zoster (pásový opar). V některých případech se objevily závažné komplikace. Pokud máte podezření, že máte jakékoli příznaky infekce způsobené herpetickými viry, okamžitě informujte svého lékaře. Přečtěte si prosím bod 4. máte těžké kožní reakce. máte dýchací potíže. pociťujete slabost, necitlivost a bolest v rukou a nohou. máte podstoupit očkování. užíváte leflunomid spolu s přípravkem AUBAGIO. přecházíte na léčbu přípravkem AUBAGIO nebo léčbu tímto přípravkem ukončujete. pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být zjištěny falešně nízké hladiny vápníku. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem: pokud se u Vás během léčby přípravkem AUBAGIO objeví kožní vředy nebo dojde ke zhoršenému hojení ran. pokud podstoupíte nebo jste nedávno podstoupil/a velký chirurgický zákrok nebo pokud máte po chirurgickém zákroku stále se nehojící ránu, protože přípravek AUBAGIO může zhoršit hojení rány. Dechové obtíže Sdělte svému lékaři, pokud máte nevysvětlitelný kašel a dyspnoe (dušnost). Váš lékař může provést další vyšetření. Děti a dospívající Přípravek AUBAGIO není určený k použití u dětí mladších 10 let, jelikož v této věkové skupině pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) nebyl tento přípravek studován.

Výše vyjmenovaná upozornění a opatření platí také pro děti. Následující informace je důležitá pro děti a jejich opatrovníky: - u pacientů užívajících teriflunomid byl pozorován zánět slinivky břišní. Je možné, že ošetřující lékař Vašeho dítěte provede krevní testy, pokud má podezření na zánět slinivky. Další léčivé přípravky a přípravek AUBAGIO Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká také léků dostupných bez lékařského předpisu. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, zejména pokud užíváte některý z následujících přípravků: leflunomid, methotrexát a jiné léky ovlivňující imunitní systém (často nazývané imunosupresiva nebo imunomodulátory) rifampicin (lék k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí) karbamazepin, fenobarbital, fenytoin k léčbě epilepsie třezalka tečkovaná (rostlinný lék k léčbě deprese) repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky daunorubicin, doxorubicin, paklitaxel nebo topotekan k léčbě nádorových onemocnění duloxetin k léčbě deprese, močové inkontinence nebo onemocnění ledvin u pacientů s cukrovkou alosetron k léčbě závažného průjmu theofylin k léčbě astmatu tizanidin na uvolnění svalů warfarin, tzv. antikoagulans používané proti nežádoucímu srážení krve (aby se předešlo tvorbě krevních sraženin) perorální antikoncepce (obsahující ethinylestradiol, levonorgestrel) cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin k léčbě infekcí indometacin, ketoprofen k léčbě bolesti nebo zánětu furosemid k léčbě srdečních onemocnění cimetidin ke snížení žaludeční kyselosti zidovudin k léčbě HIV infekce rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na hypercholesterolemii (vysoká hladina cholesterolu) sulfasalazina k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní artritidy kolestyramin k léčbě vysokou hladinu cholesterolu nebo zmírnění svědění u onemocnění jater aktivní uhlí ke snížení vstřebávání léků nebo jiných látek Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek AUBAGIO, pokud jste nebo se domníváte, že můžete být těhotná. Pokud jste těhotná nebo otěhotníte v průběhu léčby přípravkem AUBAGIO, hrozí vyšší riziko rozvoje vrozených vad u dítěte. Ženy v plodném věku nesmí tento přípravek užívat bez spolehlivé antikoncepce. Pokud se u Vaší dcery během užívání přípravku AUBAGIO objeví první menstruace, měli byste informovat lékaře, který Vám poskytne odborné poradenství ohledně antikoncepce a potenciálních rizik v případě těhotenství. Pokud plánujete po ukončení léčby přípravkem AUBAGIO otěhotnět, informujte o tom svého lékaře. Bude totiž nutné se ujistit, že většina tohoto přípravku byla z Vašeho těla vyloučena před otěhotněním. Může trvat až 2 roky, než se léčivá látka přirozeně vyloučí. Při užívání určitých léků, které urychlují odstranění přípravku AUBAGIO z těla, lze tuto dobu zkrátit na několik týdnů. V každém případě je nutné krevními testy potvrdit, že byla léčivá látka v dostatečné míře z Vašeho těla odstraněna. Váš lékař musí potvrdit, že je hladina přípravku AUBAGIO v krvi dostatečně nízká a že můžete otěhotnět. Další informace o laboratorním testování Vám sdělí Váš lékař. Pokud máte podezření, že jste během léčby přípravkem AUBAGIO nebo do dvou let po ukončení této léčby otěhotněla, musíte přerušit užívání přípravku AUBAGIO a ihned se obrátit na svého lékaře, který provede těhotenský test. Pokud test potvrdí, že jste těhotná, může Váš lékař navrhnout léčbu určitými léky, které rychle a v dostatečné míře přípravek AUBAGIO z Vašeho těla odstraní. Tímto postupem může snížit riziko pro Vaše dítě. 43

Antikoncepce V průběhu léčby přípravkem AUBAGIO a po ní musíte používat účinnou metodu antikoncepce. Teriflunomid zůstává v krvi ještě dlouhou dobu po ukončení léčby. Po ukončení léčby proto nadále používejte účinnou antikoncepci. Nepřestávejte ji používat, dokud hladiny přípravku AUBAGIO ve Vaší krvi dostatečně nepoklesnou – to zkontroluje Váš lékař. Promluvte si se svým lékařem o nejvhodnější metodě antikoncepce, případně o změně antikoncepce, kterou používáte. Přípravek AUBAGIO neužívejte, pokud kojíte, protože teriflunomid přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek AUBAGIO může způsobovat závratě, které mohou narušit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud Vás lék tímto způsobem ovlivňuje, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje. Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu (druh cukru). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Přípravek AUBAGIO obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 3.

Jak se přípravek AUBAGIO užívá

Na léčbu přípravkem AUBAGIO bude dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Dospělí Doporučená dávka je jedna 14 mg tableta denně. Děti a dospívající (ve věku 10 let a starší) Dávka závisí na tělesné hmotnosti: - Děti s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg: jedna 14 mg tableta denně. - Děti s tělesnou hmotností menší nebo rovnou 40 kg: jedna 7 mg tableta denně. Děti a dospívající, jež dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, budou na základě pokynu jejich lékaře převedeni na jednu 14 mg tabletu denně. Cesta / způsob podání Přípravek AUBAGIO je určen k perorálnímu podání (podání ústy). Přípravek AUBAGIO se užívá každý den v jedné denní dávce, a to v jakoukoli denní dobu. Tabletu je třeba polknout vcelku a zapít vodou. Přípravek AUBAGIO lze užívat s jídlem nebo samostatně. Jestliže jste užil(a) více přípravku AUBAGIO, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) příliš velké množství přípravku AUBAGIO, ihned kontaktujte svého lékaře. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky podobné těm, které jsou popsány v bodě 4. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek AUBAGIO Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Vezměte si svou dávku v naplánovanou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek AUBAGIO Přípravek AUBAGIO nepřestávejte užívat ani neměňte dávku bez doporučení svého lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při užívání tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky Některé nežádoucí účinky mohou být závažné nebo se závažnými mohou stát. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři. Časté (mohou se objevit až u 1 z 10 osob) - zánět slinivky břišní, který může zahrnovat příznaky jako bolest v oblasti břicha, pocit na zvracení, nebo zvracení (s frekvencí časté u dětských pacientů a méně časté u dospělých pacientů). Méně časté (mohou se objevit až u 1 ze 100 osob) - alergické reakce, které mohou zahrnovat příznaky jako vyrážka, kopřivka, otok rtů, jazyka nebo obličeje nebo náhlé potíže s dýcháním - závažné kožní reakce, které mohou zahrnovat příznaky jako kožní vyrážka, puchýře, horečka nebo vředy v ústech - závažné infekce nebo sepse (potenciálně život ohrožující typ infekce), které mohou zahrnovat příznaky jako vysoká horečka, třes, zimnice, snížený průtok moči nebo zmatenost - zánět plic, který může zahrnovat příznaky jako dušnost nebo přetrvávající kašel Není známo (z dostupných údajů nelze určit) - závažné onemocnění jater, které může zahrnovat příznaky jako zežloutnutí kůže nebo očního bělma, tmavší moč než obvykle, nevysvětlitelný pocit na zvracení a zvracení nebo bolest břicha Další nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s následující frekvencí: Velmi časté (mohou se objevit u více než 1 z 10 osob) bolest hlavy průjem, pocit na zvracení zvýšení ALT (zvýšení krevních hladin určitých jaterních enzymů) prokázané v testech řídnutí vlasů Časté (mohou se objevit až u 1 z 10 osob) chřipka, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, zánět průdušek, vedlejších nosních dutin, bolest v krku a nepříjemný pocit při polykání, zánět močového měchýře, virový zánět žaludku a střev, zubní infekce, zánět hrtanu, plísňová infekce nohou infekce způsobené herpetickými viry, včetně herpes úst a herpes zoster (pásového oparu) s příznaky, jako jsou puchýře, pálení, svědění, necitlivost nebo bolest kůže, obvykle na jedné straně horní části těla nebo obličeje a s dalšími příznaky, jako je horečka a slabost laboratorní hodnoty: bylo pozorováno snížení počtu červených krvinek (anemie), změny ve výsledcích jaterních testů a testů na bílé krvinky (viz bod 2), stejně jako zvýšení enzymů ve svalech (kreatinfosfokináza) mírné alergické reakce úzkostné pocity mravenčení, pocit slabosti, necitlivosti, brnění nebo bolest dolní části zad nebo nohy (ischias); celková necitlivost, pálení, brnění nebo bolest rukou a prstů (syndrom karpálního tunelu) 45

bušení srdce zvýšení krevního tlaku zvracení, bolest zubů, bolest horní části břicha vyrážka, akné bolest šlach, kloubů, kostí, svalů (muskuloskeletální bolest) potřeba močit častěji, než je běžné silné menstruace bolest nedostatek energie nebo pocit slabosti (astenie) pokles tělesné hmotnosti

Méně časté (mohou se objevit až u 1 ze 100 osob) snížený počet krevních destiček (mírná trombocytopenie) zvýšené vnímání nebo citlivost zejména na kůži, bodavá nebo pulsující bolest podél jednoho nebo více nervů, potíže s nervy horních nebo dolních končetin (periferní neuropatie) postižení nehtů, závažné kožní reakce posttraumatická bolest psoriáza (lupénka) zánět úst/rtů abnormální hladina tuků (lipidů) v krvi zánět tlustého střeva (kolitida) Vzácné (mohou se objevit až u 1 z 1 000 osob) zánět nebo poškození jater Není známo (frekvence nelze z dostupných údajů určit) plicní hypertenze Děti (ve věku 10 let a starší) a dospívající Výše jmenované nežádoucí účinky platí také pro děti a dospívající. Následující dodatečná informace je důležitá pro děti, dospívající a jejich opatrovníky: Časté (mohou se objevit až u 1 z 10 osob) - zánět slinivky břišní Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek AUBAGIO uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a pouzdře za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace 46

Co přípravek AUBAGIO obsahuje Léčivou látkou je teriflunomid. AUBAGIO 7 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 7 mg teriflunomidu. Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hyprolosa, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol 8000, hlinitý lak indigokarmínu (E132) a žlutý oxid železitý (E172) (viz bod 2 „Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu“). AUBAGIO 14 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), hyprolosa, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol 8000, hlinitý lak indigokarmínu (E132) (viz bod 2 „Přípravek AUBAGIO obsahuje laktosu“). Jak přípravek AUBAGIO vypadá a co obsahuje toto balení AUBAGIO 7 mg potahované tablety Potahované tablety jsou velmi světle zeleno-modrošedé až bledě zeleno-modré šestihranné potahované tablety s potiskem na jedné straně („7“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé. Přípravek AUBAGIO 7 mg potahované tablety je k dispozici v krabičkách obsahujících 28 tablet balených v pouzdrech s vloženými blistry. AUBAGIO 14 mg potahované tablety Potahované tablety (tablety) AUBAGIO 14 mg jsou bledě modré až pastelově modré pětihranné potahované tablety s potiskem na jedné straně („14“) a s logem společnosti vyrytým na straně druhé. Přípravek AUBAGIO 14 mg potahované tablety je k dispozici v krabičkách obsahujících: 14, 28, 84 a 98 tablet balených v pouzdrech s vloženými blistry; 10 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie Výrobce: Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie Sanofi Winthrop Industrie 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours France Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tel/Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

България Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel: +36 1 505 0050

Danmark Sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

España sanofi-aventis S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00

France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800536389

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

Sverige 48

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Sanofi AB Tel: +46 (0) 8 634 5000

Latvia Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50 Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Kopii příbalové informace a kartu pacienta s bezpečnostními informacemi najdete také v níže uvedeném QR kódu. QR kód bude vložen + www.qr-aubagio-sanofi.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Aubagio.