Amvuttra 25 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amvuttra 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje vutrisiran sodný v množství odpovídajícím 25 mg vutrisiranu v 0,5 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až žlutý roztok (pH přibližně 7; osmolalita 210 až 390 mOsm/kg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Amvuttra je indikován k léčbě hereditární transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s polyneuropatií v 1. či 2. stadiu (hATTR-PN). Přípravek Amvuttra je indikován k léčbě získané (wild-type, wtATTR) nebo hereditární transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s kardiomyopatií (ATTR-CM). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se znalostmi léčby amyloidózy. Léčba má být zahájena co nejdříve po vzniku onemocnění, aby se předešlo nárůstu (kumulaci) postižení. Dávkování Doporučená dávka přípravku Amvuttra je 25 mg, podávaná subkutánní injekcí jednou za 3 měsíce. U pacientů léčených přípravkem Amvuttra je doporučena suplementace vitamínu A v dávce přibližně 2 500 IU až 3 000 IU (ale ne vyšší) vitamínu A denně (viz bod 4.4). O pokračování léčby u pacientů, jejichž onemocnění progreduje do 3. stadia polyneuropatie, má rozhodnout lékař na základě posouzení celkového přínosu a rizika. U pacientů klasifikovaných do třídy IV podle škály srdečního selhání Newyorské kardiologické asociace (New York Heart Association, NYHA) a u pacientů klasifikovaných do třídy III podle NYHA, kteří jsou současně ve stadiu III podle klasifikace národního centra pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre, NAC), jsou k dispozici jen omezené údaje týkající se vutrisiranu. Pokud však onemocnění pacientů léčených vutrisiranem pokročí do těchto stadií, tyto údaje naznačují, že pacienti mohou v léčbě pokračovat.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Amvuttra, tato dávka má být podána co nejdříve. Dávkování má pokračovat každé 3 měsíce od poslední podané dávky. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (celkový bilirubin ≤ 1násobek horní hranice normálu (ULN; upper limit of normal) a aspartátaminotransferáza (AST) > 1násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5násobek ULN a jakákoli hladina AST) nebo středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Vutrisiran nebyl hodnocený u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos nepřeváží nad potenciálními riziky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky. Vutrisiran nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Amvuttra u dětí nebo dospívajících ve věku < 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Amvuttra je určen pouze k subkutánnímu podání. Přípravek Amvuttra může aplikovat zdravotnický pracovník, pacient nebo pečovatel. Pacienti nebo pečovatelé mohou injekčně aplikovat přípravek Amvuttra po proškolení zdravotnickým pracovníkem ve správné technice aplikace subkutánní injekce. Tento léčivý přípravek je připraven k okamžitému použití a je určen pouze k jednorázovému použití. Vizuálně zkontrolujte, zda roztok neobsahuje částice a zda nezměnil barvu. Pokud došlo ke změně barvy nebo pokud roztok obsahuje částice, nepoužívejte ho. Pokud je předplněná injekční stříkačka uchovávána v chladu, krabička se má před podáním injekce nechat ohřát při pokojové teplotě po dobu asi 30 minut.

Subkutánní injekce má být podána do jednoho z následujících míst: do oblasti břicha, stehen nebo horní části paží. V případě podání injekce do horní části paže má být injekce aplikována zdravotnickým pracovníkem nebo pečovatelem. Přípravek Amvuttra nemá být podáván do zjizvené tkáně nebo do míst, která jsou zarudlá, zanícená nebo oteklá.

Při aplikaci injekce do oblasti břicha je třeba se vyhnout oblasti kolem pupku. 4.3

Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaxe) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Deficit vitamínu A Snížením sérového proteinu transthyretinu (TTR) vede léčba přípravkem Amvuttra ke snížení hladiny vitamínu A (retinolu) v séru (viz bod 5.1). Sérovou hladinu vitamínu A pod spodní hranicí normálu je třeba korigovat a jakékoli oční příznaky nebo známky plynoucí z deficitu vitamínu A je třeba vyšetřit ještě před zahájením léčby přípravkem Amvuttra. Pacienti dostávající přípravek Amvuttra mají dostávat perorální suplementaci přibližně 2 500 IU až 3 000 IU (ale ne vyšší) vitamínu A denně, aby se snížilo možné riziko očních příznaků způsobených deficitem vitamínu A. Pokud se u pacienta objeví oční příznaky svědčící pro deficit vitamínu A, jako je zhoršené noční vidění nebo noční slepota, přetrvávající suché oči, zánět oka, zánět nebo ulcerace rohovky, ztluštění rohovky nebo perforace rohovky, doporučuje se odeslat pacienta na oční vyšetření. V prvních 60 dnech těhotenství mohou být jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitamínu A spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Před zahájením podávání přípravku Amvuttra je proto třeba vyloučit těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6.). Pokud má žena v plánu otěhotnět, léčbu přípravkem Amvuttra a suplementaci vitamínu A je nutné přerušit a je třeba sledovat hladiny vitamínu A v séru, které se mají vrátit k normálu před pokusem o početí. Hladiny vitamínu A v séru mohou zůstat snížené po dobu delší než 12 měsíců po poslední dávce přípravku Amvuttra. Pokud dojde k neplánovanému otěhotnění, podávání přípravku Amvuttra se musí ukončit (viz bod 4.6). Nelze vydat žádné doporučení, zda během prvního trimestru neplánovaného těhotenství pokračovat v suplementaci vitamínu A, nebo zda ji přerušit. Pokud se v podávání vitamínu A pokračuje, nemá denní dávka překročit 3 000 IU denně, protože nejsou k dispozici údaje podporující užívání vyšších dávek. Pokud se sérové hladiny vitamínu A dosud nevrátily do normálního stavu, ve druhém a třetím trimestru je možné znovu zahájit suplementaci vitamínu A v dávce 2 500 IU až 3 000 IU denně, a to z důvodu zvýšeného rizika deficitu vitamínu A ve třetím trimestru. Není známo, zda suplementace vitamínu A v těhotenství postačí k prevenci nedostatku vitamínu A, pokud těhotná žena bude nadále užívat přípravek Amvuttra. Zvýšení suplementace vitamínu A na více než 3 000 IU za den však během těhotenství pravděpodobně nepovede ke korekci plazmatických hladin retinolu vzhledem k mechanismu účinku přípravku Amvuttra, a zároveň by mohlo být škodlivé pro matku a plod. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie klinické interakce nebyly provedeny. Neočekává se, že by vutrisiran způsoboval interakce nebo že by byl ovlivňován inhibitory či induktory enzymů cytochromu P450, nebo že by moduloval aktivitu transportérů. Proto se neočekává, že by vutrisiran měl klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Léčba přípravkem Amvuttra snižuje sérové hladiny vitamínu A. Jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitamínu A mohou být spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Je tedy nutné před zahájením léčby vyloučit těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Pokud žena plánuje otěhotnění, léčbu přípravkem Amvuttra a suplementaci vitamínu A je třeba 4

přerušit a je třeba sledovat sérové hladiny vitamínu A, které se mají vrátit k normálu před pokusem o početí (viz bod 4.4). Hladiny vitamínu A v séru mohou zůstat snížené po dobu delší než 12 měsíců po podání poslední dávky. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Amvuttra těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Vzhledem k možnému teratogennímu riziku, vyplývajícímu z nevyrovnaných hladin vitamínu A, se přípravek Amvuttra nemá používat během těhotenství. Jako preventivní opatření má být na počátku těhotenství zjištěna hladina vitamínu A (viz bod 4.4) a hormonu stimulujícího štítnou žlázu. Je třeba provádět pečlivé sledování plodu, zejména během prvního trimestru. Kojení Není známo, zda se vutrisiran vylučuje do lidského mateřského mléka. O vylučování vutrisiranu do mléka zvířat není k dispozici dostatek informací (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Amvuttra. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Amvuttra na lidskou fertilitu. Ve studiích u zvířat nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu samců nebo samic (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Amvuttra nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnostní profil přípravku Amvuttra byl charakterizován na základě údajů z randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze 3. Nežádoucí účinky hlášené v souhrnném souboru dat ze studií HELIOS-A a HELIOS--B jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle preferovaných termínů MedDRA a podle třídy orgánových systémů (SOC) MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je uvedena pro následující kategorii: Časté (≥ 1/100 až < 1/10). Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Amvuttra Třídy orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Nežádoucí účinek Reakce v místě vpichua

Frekvence Časté

Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladiny alkalické fosfatázy v krvi

Časté Časté

Hlášené příznaky zahrnovaly modřiny, erytém, bolest, pruritus a horkost. Reakce v místě vpichu byly mírné, přechodné, a nevedly k přerušení léčby. a

Popis vybraných nežádoucích účinků Vyšetření funkce jater Ve studii HELIOS-B mělo 97 (30 %) pacientů léčených přípravkem Amvuttra a 78 (24 %) pacientů léčených placebem mírně zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než ULN a nižší

5. nebo rovnou 3 × ULN. Všichni pacienti léčení přípravkem Amvuttra s mírným zvýšením ALT byli

asymptomatičtí a u většiny z nich došlo při pokračování v léčbě k normalizaci hladin ALT. Imunogenita V rámci studií HELIOS-A a HELIOS-B se u 4 (3,3 %) pacientů a 1 (0,3 %) pacienta, kteří byli léčeni přípravkem Amvuttra, objevily protilátky proti léčivu (ADA; anti-drug antibodies). V obou studiích byly titry ADA nízké a přechodné, bez známek vlivu na klinickou účinnost, bezpečnost nebo farmakokinetický či farmakodynamický profil vutrisiranu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient podle lékařských pokynů sledován, zda se u něj objeví jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků, a aby byla zahájena vhodná symptomatická léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému; ATC kód: N07XX18 Mechanismus účinku Přípravek Amvuttra obsahuje vutrisiran, chemicky stabilizovanou dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu (siRNA), která je specificky zaměřena na variantní a/nebo získaný typ transthyretinové (TTR) messengerové RNA (mRNA) a je kovalentně spojena s ligandem obsahujícím tři N-acetylgalaktosaminová (GalNAc) rezidua, která umožňují doručení siRNA do hepatocytů. Prostřednictvím přirozeného procesu zvaného RNA interference (RNAi) způsobuje vutrisiran v játrech katalytickou degradaci TTR mRNA, což vede ke snížení sérové hladiny variantního a získaného typu amyloidogenního proteinu TTR, čímž se snižuje ukládání amyloidu TTR ve tkáních. Farmakodynamické účinky Ve studii HELIOS-A se průměrná hodnota sérového TTR rychle snížila již 22. den, přičemž v 6. týdnu došlo k průměrnému snížení TTR o 73 %. Při opakovaném dávkování 25 mg jednou za 3 měsíce bylo průměrné snížení TTR v séru po 9 a 18 měsících léčby 83 % a 88 %. Podobné snížení TTR bylo pozorováno bez ohledu na genotyp (V30M nebo non-V30M), na předchozí užívání stabilizátoru TTR, tělesnou hmotnost, pohlaví, věk nebo rasu. Ve studii HELIOS-B byl průměrný profil snížení sérového TTR konzistentní s profilem pozorovaným ve studii HELIOS-A a podobný ve všech hodnocených podskupinách (věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost, stav protilátek proti léku [ADA], typ onemocnění ATTR [získaný nebo hereditární typ], třída NYHA a počáteční používání tafamidů). TTR v séru je nosičem retinol-vazebného proteinu 4, který je hlavním nosičem vitamínu A v krvi. Ve studii HELIOS-A vedlo podávání přípravku Amvuttra ke snížení hladin vitamínu A v séru s průměrným nejvyšším a nejnižším poklesem v rovnovážném stavu o 70 % a 63 % (viz body 4.4 a

6. 4.5). Ve studii HELIOS-B bylo snížení hladin vitamínu A v séru konzistentní s výsledky

pozorovanými ve studii HELIOS-A. Ve studii HELIOS-B srdeční biomarkery NT-proBNP a troponin I, které jsou spojené se srdečním selháním, vykazovaly u pacientů léčených přípravkem Amvuttra relativní stabilitu mediánu změny oproti výchozímu stavu do 30. měsíce v celkové populaci (NT-proBNP: zvýšení o 9 %; troponin I: snížení o 10 %), zatímco u pacientů užívajících placebo došlo ke zhoršení (NT-proBNP: zvýšení o 52 %; troponin I: zvýšení o 22 %). V populaci léčené monoterapií byly pozorovány konzistentní trendy. Ve studii HELIOS-B centrálně hodnocené echokardiogramy prokázaly v celkové populaci snížení tloušťky stěny levé komory (LS průměrný rozdíl: -0,4 mm [95% CI -0,8; -0,0]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -1,23 % [95% CI -1,73; -0,73]) ve srovnání s placebem ve prospěch přípravku Amvuttra. Výsledky v populaci léčené monoterapií byly konzistentní. Klinická účinnost a bezpečnost hATTR amyloidóza s polyneuropatií Účinnost přípravku Amvuttra byla studována v globální, randomizované, otevřené klinické studii (HELIOS-A) u dospělých pacientů s hATTR-PN. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra (n = 122) subkutánně jednou za 3 měsíce nebo 0,3 mg/kg patisiranu (n = 42) subkutánně jednou za 3 týdny. Léčebné období studie trvalo 18 měsíců se dvěma analýzami v 9. a 18. měsíci. Devadesát sedm procent (97 %) pacientů léčených přípravkem Amvuttra dokončilo alespoň 18 měsíců přidělené léčby (vutrisiran nebo patisiran). Hodnocení účinnosti vycházelo ze srovnání větve studie s vutrisiranem s externí placebovou skupinou (placebová větev studie fáze 3 APOLLO), složenou z podobné populace pacientů s hATTR-PN. Hodnocení noninferiority snížení sérového TTR bylo založeno na srovnání větve s vutrisiranem s větví s patisiranem v rámci studie. U pacientů, kteří dostávali přípravek Amvuttra, byl medián věku pacienta na začátku léčby 60 let (rozmezí 34 až 80 let), 38 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 65 % pacientů byli muži. Zastoupeno bylo dvacet dva (22) různých variant TTR: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) a ostatní (18 %). Dvacet procent (20 %) pacientů mělo genotyp V30M a časný začátek příznaků (věk < 50 let). Na začátku studie mělo 69 % pacientů onemocnění ve stadiu 1 (nezhoršená schopnost pohybu; mírná senzorická, motorická a autonomní neuropatie dolních končetin) a 31 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu 2 (nutná pomoc při pohybu; středně těžké postižení dolních končetin, horních končetin a trupu). Žádní pacienti neměli onemocnění ve stadiu 3. Šedesát jedna procent (61 %) pacientů bylo předtím léčeno stabilizátory tetrameru TTR. Podle klasifikace srdečního selhání NYHA patřilo 9 % pacientů do třídy I a 35 % do třídy II. Třicet tři procent (33 %) pacientů splňovalo předem definovaná kritéria pro postižení srdce (výchozí tloušťka stěny LK ≥ 13 mm bez anamnézy hypertenze nebo onemocnění aortální chlopně). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického poškození (modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) za 18 měsíců od výchozího stavu. Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní neuropatie, včetně vyšetření motorické síly, reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření, vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre v rozmezí od 0 do 304 bodů, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se postižení. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena změna celkového skóre Norfolk Quality of LifeDiabetic Neuropathy (QoL-DN) za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN (hlášený pacientem) zahrnuje domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků polyneuropatie a každodenních činností s celkovým skóre v rozmezí od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se kvalitu života.

7. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly rychlost chůze (desetimetrový test chůze), nutriční stav

(mBMI) a pacientem udávanou schopnost vykonávat každodenní činnosti a zapojení do společnosti (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]). Léčba přípravkem Amvuttra ve studii HELIOS-A prokázala statisticky významné zlepšení ve všech cílových parametrech (tabulka 2 a obrázek 1) měřených od výchozího stavu do 9. a 18. měsíce ve srovnání s externí placebovou skupinou ze studie APOLLO (vše p < 0,0001). Časově zprůměrovaný procentuální nejnižší pokles hladiny TTR do 18. měsíce byl 84,7 % u vutrisiranu a 80,6 % u patisiranu. Procentuální pokles sérových hladin TTR v rameni s vutrisiranem byl non-inferiorní (podle předdefinovaných kritérií) vůči rameni s patisiranem v rámci studie do 18. měsíce s mediánem rozdílu 5,3 % (95 % CI 1,2 %, 9,3 %). Tabulka 2: Souhrn výsledků klinické účinnosti ze studie HELIOS-A

Cílový parametr a

Výchozí stav, průměr (SD) Amvuttra n=122

Placebob n=77

Změna od výchozího stavu, LS průměr (SEM) Amvuttra

Placebob

-2,2 (1,4)

14,8 (2,0)

-3,3 (1,7)

12,9 (2,2)

0 (0,02)

-0,13 (0,03)

-0,5 (1,6)

28,1 (2,3)

-1,2 (1,8)

19,8 (2,6)

-0,02 (0,03)

-0,26 (0,04)

25,0 (9,5)

-115,7 (13,4)

-1,5 (0,6)

-9,9 (0,8)

Amvuttra Placebob Léčebný rozdíl, LS průměr (95% CI)

p-hodnota

Měsíc 9 mNIS+7c Norfolkský QoL-DNc desetimetrový test chůze (m/s)d Měsíc 18 mNIS+7c Norfolk QoL-DNc desetimetrový test chůze (m/s)d

60,6 (36,0) 47,1 (26,3) 1,01 (0,39)

60,6 (36,0) 47,1 (26,3) 1,01 (0,39)

mBMIe

1057,5 (233,8)

R-ODSf

34,1 (11,0)

74,6 (37,0) 55,5 (24,3) 0,79 (0,32) 74,6 (37,0) 55,5 (24,3) 0,79 (0,32) 989,9 (214,2) 29,8 (10,8)

-17,0 (-21,8; -12,2) -16,2 (-21,7; -10,8) 0,13 (0,07; 0,19) -28,5 (-34,0; -23,1) -21,0 (-27,1; -14,9) 0,24 (0,15; 0,33) 140,7 (108,4; 172,9) 8,4 (6,5; 10,4)

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; LS průměr = průměr nejmenších čtverců; mBMI = modifikovaný index tělesné hmotnosti; mNIS = modifikované skóre nárůstu (kumulaci) neuropatie; QoL-DN = kvalita života - diabetická neuropatie; SD = standardní odchylka; SEM = standardní chyba průměru. a Všechny cílové parametry v 9. měsíci analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s metodou vícenásobné imputace (MI; multiple imputation) a všechny cílové parametry v 18. měsíci analyzovány pomocí modelu smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM; mixed-effects model for repeated masures). b Externí placebová skupina z randomizované kontrolované studie APOLLO. c Nižší číslo znamená menší poruchu funkce / méně příznaků d Vyšší číslo znamená menší postižení/menší poruchu funkce e mBMI: index tělesné hmotnosti (BMI; kg/m2) vynásobený sérovým albuminem (g/l); vyšší číslo znamená lepší nutriční stav. f Vyšší číslo znamená menší postižení / menší poruchu funkce.

8. Obrázek 1: Změna oproti výchozímu stavu v mNIS+7 (9. a 18. měsíc)

28,1 2,3

LS průměr (SE) Změna v mNIS+7

Placeboa

14,8 2,0

17,0 95% Cl -21,8; -12,2 p 3,5x10-12 Amvuttra

-2,2 1,4

N hodnotitelné Placeboa Amvuttra

-28,5 95% Cl -34,0; -23,1 p 6,5x10-20

Výchozí hodnota

9. měsíc

-0,5 1,6

18. měsíc

Pokles mNIS+7 znamená zlepšení  označuje rozdíl mezi léčebnými skupinami, zobrazený jako LS průměrný rozdíl (95% CI) pro AMVUTTRA – externí placebo Všechny cílové parametry v 9. měsíci analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s metodou vícenásobné imputace (MI) a všechny cílové parametry v 18. měsíci analyzovány pomocí modelu smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM). a Externí placebová skupina z randomizované kontrolované studie APOLLO.

Pacienti, kteří dostávali přípravek Amvuttra, měli ve srovnání s placebem podobný příznivý vliv na celkové skóre mNIS+7 a Norfolk QoL-DN v 9. a 18. měsíci ve všech podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, regionu, skóre NIS, stavu genotypu V30M, předchozího užívání stabilizátoru TTR, stadia onemocnění a pacientů s předem definovanými kritérii pro postižení srdce nebo bez nich. N-terminální prohormon typu B natriuretického peptidu (NT-proBNP) je prognostický biomarker srdeční dysfunkce. Výchozí hodnoty NT-proBNP (geometrický průměr) byly 273 ng/l u pacientů léčených přípravkem Amvuttra a 531 ng/l u pacientů léčených placebem. V 18. měsíci se geometrický průměr hladin NT-proBNP u pacientů léčených přípravkem Amvuttra snížil o 6 %, zatímco u pacientů užívajících placebo došlo k jeho zvýšení o 96 %. Centrálně hodnocené echokardiografické snímky prokázaly změny tloušťky stěny LK (LS průměrný rozdíl: -0,18 mm [95% CI: -0,74; 0,38]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -0,4 % [95% CI: 1,2; 0,4]) při léčbě přípravkem Amvuttra oproti placebu.

wtATTR nebo hATTR amyloidóza s kardiomyopatií Účinnost přípravku Amvuttra byla prokázána v globální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (HELIOS-B) u dospělých pacientů s ATTR-CM. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra subkutánně jednou za 3 měsíce nebo odpovídajícího placeba. Na začátku studie bylo 40 % pacientů léčeno tafamidisem. Přidělení léčby bylo stratifikováno podle počáteční léčby tafamidisem, typu onemocnění ATTR (wtATTR nebo hATTR amyloidóza) a podle počáteční závažnosti onemocnění a věku (třída I nebo II podle NYHA a věk < 75 let oproti všem ostatním). 9

U pacientů, kteří dostávali přípravek Amvuttra, byl na začátku léčby medián věku 77 let (rozmezí 45 až 85 let) a 92 % pacientů byli muži. Osmdesát pět procent (85 %) pacientů byli běloši, 7 % byli černoši nebo Afroameričané a 6 % byli Asijci. Osmdesát devět procent (89 %) pacientů mělo wtATTR amyloidózu a 11 % mělo hATTR amyloidózu. Podle klasifikace srdečního selhání (SS) NYHA mělo 15 % pacientů třídu I, 77 % třídu II a 8 % třídu III a bylo podle klasifikace Národního centra pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre, NAC) ve stadiu onemocnění ATTR 1 nebo 2. Demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných skupinách podobné. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl složený výsledek mortality ze všech příčin a rekurentních kardiovaskulárních (KV) příhod (hospitalizace z KV příčin a z důvodu akutního srdeční selhání [ASS]) během období dvojitě zaslepené léčby trvajícího až 36 měsíců, hodnocený v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (definované jako pacienti, kteří na počátku studie nedostávali tafamidis). Podávání přípravku Amvuttra vedlo k významnému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod ve srovnání s placebem v celkové populaci o 28,2 % a v monoterapii o 32,8 % (tabulka 3). Přibližně 77 % všech úmrtí ve studii HELIOS-B souviselo s KV onemocněním. Míra KV úmrtí i úmrtí jiných než KV byla nižší u pacientů léčených přípravkem Amvuttra ve srovnání s placebem. Z celkového počtu KV příhod tvořily 87,9 % hospitalizace z KV příčin a 12,1 % návštěvy z důvodu ASS. Kaplanova-Meierova křivka znázorňující dobu do první KV příhody nebo úmrtí ze všech příčin je uvedena na obrázku 2. Obě součásti primárního složeného cílového parametru přispěly jednotlivě k účinku léčby v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (tabulka 3). V analýze sekundárního cílového parametru mortality ze všech příčin zahrnující údaje až do 42. měsíce, v níž byly zahrnuty údaje z dvojitě zaslepeného období a údaje o přežití všech pacientů po dobu až 6 měsíců, vedlo podávání přípravku Amvuttra ke snížení rizika úmrtí o 35,5 % ve srovnání s placebem v celkové populaci (poměr rizik: 0,645; 95% CI: 0,463, 0,898; p = 0,0098) a ke snížení o 34,5 % v populaci léčené monoterapií (poměr rizik: 0,655; 95% CI: 0,440, 0,973; p = 0,0454). Tabulka 3: Primární složený cílový parametr a jeho jednotlivé součásti ve studii HELIOS-B Cílový parametr

Primární složený cílový parametra Mortalita ze všech příčin Hospitalizace z KV příčin a návštěvy z důvodu ASS

Celková populace Amvuttra Placebo (n=326) (n=328)

Populace s monoterapií Amvuttra Placebo (n=196) (n=199)

Poměr rizik (95% CI)b 0,718 (0,555; 0,929) p-hodnotab 0,0118 Součásti primárního složeného cílového parametru

0,672 (0,487; 0,929) 0,0162

Poměr rizik (95% CI)c

0,694 (0,490; 0,982)

0,705 (0,467; 1,064)

Poměr relativní četnosti (95% CI)d

0,733 (0,610; 0,882)

0,676 (0,533; 0,857)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí. a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární

analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů. b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu. c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika. d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.

10. bezEvents

Pravděpodobnost přežití výskytu KV příhody reenebo or Mortality ( ) úmrtí (%) o CV Probability

Obrázek 2: Doba do první KV příhody nebo úmrtí ze všech příčin (celková populace) 100 90 80 70 AMVUTTRA AM VUTTRA

Placebo Placebo

HR:0,716(0.566, (0,566,0.905), 0,905),p-value:0.0062 p-hodnota: 0,0062 HR:0.716

Month Měsíc

Počet osob v riziku (Celkový počet případů)

No. at Risk (Cumulative No. of Events) Placebo AMVUTTRA

328 (0) 326 (0)

317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125)

0 (159) 0 (125)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik. Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Kaplanovy-Meierovy křivky jsou upraveny podle výchozích charakteristik onemocnění pomocí metody inverzního vážení pravděpodobnosti léčby. HR a 95% CI jsou založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika a p-hodnota je založena na log-rank testu.

Výsledky analýzy podskupin pro primární složený cílový parametr vyzněly ve prospěch přípravku Amvuttra ve všech předem specifikovaných podskupinách v celkové populaci i v populaci léčené monoterapií. V podskupině pacientů léčených tafamidisem vedlo podávání přípravku Amvuttra k numerickému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod o 21,5 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,785; 95% CI: 0,511, 1,207) (obrázek 3).

Obrázek 3: Analýza podskupin pro primární složený cílový parametr (celková populace) HR HR

9 CI CI 95%

O ve rall(m=654) (N=6 ) Celkem Ta amidis amidisnause at base line Ta počátku

0,718 0.718

(0,555; 0,929) (0.555, 0.929)

No (N=395) Ne (n=395) (N=259) AnoYes (n=259) Věk A ena atpočátku base line < 75 75 (n=257) (N=257) ≥ 75 75 (n=397) (N=397) Typ onemocnění ATTR ATTR dise ase type hATTR (n=76) hATTR (N=76) wATTR (n=578) wtATTR (N=578) Třída N HA na počátku N HA class at base line I/II (n=592) I/II (N=592) III (n=62) III (N=62) NT-pro NP na počátku pro(n=342) NP at base line ≤NT 2000

0.672 0,672 0,785 0.785

(0.487, 0.929) (0,487; 0,929) (0,511, 1,207) (0.511, 1.207)

0,545 0.545 0,806 0.806

(0,348; 0,854) (0.348, 0.854) (0,584; 1,114) (0.584, 1.114)

0,922 0.922

(0,494; 1,724) (0.494, 1.724)

0,674

(0.506, 0.898)

0,727 0.727 0,681 0.681

(0,552; 0,958) (0.552, 0.958) (0,330; 1,406) (0.330, 1.406)

2000 (N=342) > 2000 (n=312)

0.525 0,798 0.798

0,525

(0.349, 0.788) (0,562; 1,133) (0.562, 1.133)

2000 (N=312)

(0,506; 0,898)

(0,349; 0,788)

0,5 Pro přípravekAmvuttra avours Amvuttra

Pro Placebo avours Placebo

Zkratky: ATTR = transthyretinová amyloidóza; CI = interval spolehlivosti; hATTR = hereditární transthyretinová amyloidóza; HR = poměr rizik; NT-proBNP = N-terminální prohormon natriuretického peptidu typu B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = získaná (wild-type) transthyretinová amyloidóza. HR a 95% CI vycházejí z analýz modifikovaného Andersenova-Gillova modelu.

Účinky léčby přípravkem Amvuttra na funkční kapacitu, zdravotní stav a kvalitu života hodnocenou pacientem a závažnost symptomů srdečního selhání byly hodnoceny na základě změny výsledků 6minutového testu chůzí (6-Minute Walk Test, 6-MWT), celkového souhrnného skóre dle kansaského dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) a třídy NYHA od výchozího stavu do 30. měsíce. Dotazník KCCQ-OS se skládá ze čtyř oblastí, mezi něž patří celkové příznaky (frekvence příznaků a zatížení příznaky), fyzické omezení, kvalita života a sociální omezení. Celkové souhrnné skóre a skóre v jednotlivých oblastech se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav. Statisticky významný účinek léčby ve prospěch přípravku Amvuttra byl pozorován u výsledné vzdálenosti 6-MWT, skóre KCCQ-OS a stabilitě nebo zlepšení třídy NYHA, a to jak u celkové populace, tak u populace léčené monoterapií (tabulka 4), přičemž výsledky byly konzistentní ve všech studovaných podskupinách. Účinek léčby na skóre KCCQ-OS byl konzistentní ve všech čtyřech oblastech hodnocení.

Tabulka 4. Změna oproti výchozímu stavu ve vzdálenosti při 6-MWT, skóre KCCQ-OS a třídě N HA ve 30. měsíci Celková populace Amvuttra Placebo (n=326) (n=328)

Populace s monoterapií Amvuttra Placebo (n=196) (n=199)

Výchozí stav, průměr (SD) Změna od výchozího stavu do 30. měsíce, průměr LS (SE)a Rozdíl v léčbě oproti placebu, LS průměr (95% CI) p-hodnotaa,b KCCQ-OS (body)

372 (104)

377 (96)

363 (103)

373 (98)

-45 (5)

-72 (5)

-60 (7)

-92 (6)

Výchozí stav, průměr (SD) Změna od výchozího stavu do 30. měsíce, průměr LS (SE)a Rozdíl v léčbě oproti placebu, průměr LS (95% CI) p-hodnotaa,b Třída N HA % pacientů se stabilní nebo lepší třídou NYHA ve 30. měsíci Rozdíl oproti placebu, (%) (95% CI)c

73 (19)

72 (20)

70 (20)

70 (21)

-10 (1)

-15 (1)

-11 (2)

-19 (2)

6-MWT (metry)

p-hodnotac

26 (13, 40)

32 (14, 50)

<0,0001

0,0005

6 (2, 9)

9 (4, 13)

0,0008

0,0003

9 (1, 16)

13 (3, 22)

0,0217

0,0121

Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)

a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn. b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem). c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vutrisiranem u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Amvuttra byly popsány měřením plazmatických a močových koncentrací vutrisiranu. Absorpce Po subkutánním podání se vutrisiran rychle vstřebává a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) je 3,0 hodiny (rozmezí: 2,0 až 6,5 hodiny). Při doporučeném dávkovacím režimu 25 mg jednou za 3 měsíce subkutánně byly průměrné (% variační koeficient [% CV]) maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plocha pod časovou křivkou koncentrace od 0 do 24 hodin (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %) a 0,80 μg-h/ml (35,0 %). Po opakovaném čtvrtletním dávkování nedošlo ke kumulaci vutrisiranu v plazmě. Distribuce 13

Vutrisiran je z více než 80 % vázán na plazmatické bílkoviny v koncentračním rozmezí sledovaném u lidí v dávce 25 mg jednou za 3 měsíce subkutánně. Vazba vutrisiranu na plazmatické bílkoviny byla závislá na koncentraci a klesala se zvyšující se koncentrací vutrisiranu (ze 78 % při 0,5 µg/ml na 19 % při 50 µg/ml). Populační odhad zdánlivého centrálního kompartmentového distribučního objemu (Vd/F) vutrisiranu u lidí byl 10,2 l (% relativní standardní chyba [RSE]=5,71 %). Vutrisiran se po subkutánním podání šíří především do jater. Biotransformace Vutrisiran se v játrech metabolizuje endo- a exonukleázami na krátké nukleotidové fragmenty různé délky. U lidí nebyly zjištěny žádné významné cirkulující metabolity. Studie in vitro naznačují, že vutrisiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450. Eliminace Po jednorázovém subkutánním podání dávky 25 mg byl medián zdánlivé plazmatické clearance 21,4 l/h (rozmezí: 19,8 až 30,0 l/h). Medián terminálního eliminačního poločasu (t1/2) vutrisiranu byl 5,23 hodin (rozmezí: 2,24 až 6,36 hodin). Po jednorázové subkutánně podané dávce 5 až 300 mg se průměrná frakce nezměněné léčivé látky vyloučené v moči pohybovala v rozmezí od 15,4 do 25,4 % a průměrná renální clearance vutrisiranu kolísala v rozmezí od 4,45 do 5,74 l/h. Linearita/nelinearita Po jednorázových subkutánně podávaných dávkách v rozmezí 5 až 300 mg se ukázalo, že Cmax vutrisiranu je úměrná dávce, zatímco oblast pod křivkou koncentrace v čase od okamžiku podání dávky extrapolované do nekonečna (AUCinf) a oblast pod křivkou koncentrace v čase od okamžiku podání dávky do poslední měřitelné koncentrace (AUClast) byly mírně vyšší nežli úměrné dávce. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy u zdravých osob a pacientů s hATTR amyloidózou (n=202) ukázaly vztah mezi předpokládanými jaterními koncentracemi vutrisiranu a snížením sérového TTR v závislosti na dávce. Modelově predikovaný medián nejvyššího poklesu, nejnižšího poklesu a průměrného poklesu sérového TTR v době dosažení ustáleného stavu byl 88 %, 86 % a 87 %, což potvrzuje minimální variabilitu mezi nejvyšším a nejnižším poklesem v průběhu 3měsíčního dávkovacího intervalu. Kovariátová analýza ukázala podobné snížení TTR u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou poruchou funkce jater, stejně jako v závislosti na pohlaví, rase, předchozím užívání stabilizátorů TTR, genotypu (V30M nebo non-V30M), věku a tělesné hmotnosti. Zvláštní populace Pohlaví a rasa Klinické studie neidentifikovaly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR podle pohlaví nebo rasy. Starší pacienti Ve studii HELIOS-A bylo 46 (38 %) pacientů léčených vutrisiranem ve věku ≥ 65 let a z toho 7 (5,7 %) pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Ve studii HELIOS-B bylo 299 (91,7 %) pacientů léčených vutrisiranem ve věku ≥ 65 let, přičemž medián věku činil 77,0 let, a z toho 203 (62,3 %) pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Nevyskytly se žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR. Porucha funkce jater Klinické studie neprokázaly žádný vliv lehké (celkový bilirubin ≤ 1násobek ULN a AST > 1násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0násobek až 1,5násobek ULN a jakákoli hladina AST) nebo středně těžké (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) poruchy funkce jater na 14

expozici vutrisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí jater. Vutrisiran nebyl hodnocený u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin Klinické studie neprokázaly žádný vliv lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) na expozici vutrisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Vutrisiran nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie Opakované subkutánní podávání vutrisiranu jednou měsíčně v dávce ≥ 30 mg/kg opicím vedlo k očekávanému trvalému snížení cirkulujícího TTR (až o 99 %) a vitamínu A (až o 89 %) bez zjevných toxikologických nálezů. Po opakovaném podávání jednou měsíčně po dobu až 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic byly zjištěny mírné a konzistentní neškodné histologické změny v játrech (hepatocyty, Kupfferovy buňky), ledvinách (ledvinové tubuly), lymfatických uzlinách a v místech vpichu (makrofágy), které byly projevem hlavní distribuce a kumulace vutrisiranu. Nebyly však zjištěny žádné toxické účinky při až více než 1 000násobně a 3 000násobně vyšší plazmatické AUC, pokud se normalizují na čtvrtletní dávkování a porovnají se s předpokládanou expozicí při maximální doporučené dávce pro člověka [MRHD; maximum recommended human dose]. Genotoxicita/kancerogenita Vutrisiran nevykazoval genotoxický potenciál in vitro ani in vivo. Vutrisiran nebyl kancerogenní u potkanů a myších samců. U myších samic, kterým byl vutrisiran podáván jednou měsíčně v dávkách 3, 9 nebo 18 mg/kg, byl v závislosti na dávce pozorován statisticky významný trend vzniku kombinovaných hepatocelulárních adenomů a karcinomů, jehož relevance pro člověka není známa. Kancerogenní potenciál vutrisiranu se po zohlednění všech údajů o toxicitě považuje za nízký. Reprodukční toxicita Vutrisiran není farmakologicky účinný u potkanů a králíků, což omezuje prediktivitu těchto studií. Nicméně jednorázová dávka ortologu vutrisiranu specifického pro potkany neměla v kombinované studii na potkanech vliv na fertilitu a časný embryonální vývoj. Při týdenním subkutánním podávání vutrisiranu nebyla ovlivněna fertilita a časný embryonální vývoj při více než 300násobku normalizované MRHD. V embryofetální studii s denním subkutánním podáváním vutrisiranu u březích potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na tělesnou hmotnost matky, spotřebu potravy, zvýšený počet předčasných porodů a postimplantační ztráty při mateřské hodnotě NOAEL 10 mg/kg/den, která byla více než 300násobkem normalizované MRHD 0,005 mg/kg/den. Na základě nepříznivého snížení tělesné hmotnosti plodu a zvýšených kosterních odchylek při ≥ 10 mg/kg/den byla hodnota NOAEL vutrisiranu u plodu 3 mg/kg/den, což je 97násobek normalizované MRHD. Ve studii embryo-fetálního vývoje u březích králíků nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embrya ani plodu při dávce vutrisiranu ≤ 30 mg/kg/den, což je více než 1900násobek normalizované MRHD. V prenatálně-postnatální vývojové studii nemělo subkutánní podávání vutrisiranu každý 6. den žádný vliv na růst a vývoj potomků při hodnotě NOAEL 20 mg/kg, což je více než 90násobek normalizované MRHD.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Voda pro injekci Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná (na úpravu pH). 6.2

Inkompatibility

Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo třídy I) s jehlou 29 G z nerezové oceli s krytem jehly. Amvuttra je k dispozici v baleních obsahujících jednu předplněnou injekční stříkačku určenou k jednorázovému použití. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškeré nepoužité léčivé přípravky nebo odpadní materiál mají být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1681/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.