Adempas 2 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 0,5 mg potahované tablety Adempas 1 mg potahované tablety Adempas 1,5 mg potahované tablety Adempas 2 mg potahované tablety Adempas 2,5 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Adempas 0,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,5 mg riocigvátu. Adempas 1 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg riocigvátu. Adempas 1,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,5 mg riocigvátu. Adempas 2 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg riocigvátu. Adempas 2,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg riocigvátu. Pomocné látky se známým účinkem: Adempas 0,5 mg potahované tablety Jedna 0,5mg potahovaná tableta obsahuje 37,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu), Adempas 1 mg potahované tablety Jedna 1mg potahovaná tableta obsahuje 37,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu), Adempas 1,5 mg potahované tablety Jedna 1,5mg potahovaná tableta obsahuje 36,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu), Adempas 2 mg potahované tablety Jedna 2mg potahovaná tableta obsahuje 36,3 mg laktózy (ve formě monohydrátu), Adempas 2,5 mg potahované tablety Jedna 2,5mg potahovaná tableta obsahuje 35,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). • • •

0,5mg tableta: bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 0,5 a „R“ na druhé straně. 1mg tableta: světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1 a „R“ na druhé straně. 1,5mg tableta: žlutooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1,5 a „R“ na druhé straně.

• •

2mg tableta: světle oranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2 a „R“ na druhé straně. 2,5mg tableta: červenooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm označená křížem Bayer na jedné straně a 2,5 a „R“ na druhé straně.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) Přípravek Adempas je indikován k léčbě dospělých pacientů s funkční třídou II až III dle WHO s • inoperabilní CTEPH, • perzistentní nebo rekurentní CTEPH po chirurgické léčbě pro zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1). Plicní arteriální hypertenze (PAH) Dospělí Přípravek Adempas, v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin, je indikován k léčbě dospělých pacientů s PAH funkční třídou II až III dle WHO ke zlepšení funkční zdatnosti (viz bod 5.1). Pediatričtí pacienti Přípravek Adempas je v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin indikován k léčbě PAH u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let funkční třídou II až III dle WHO (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou CTEPH nebo PAH. Dávkování Úvodní dávka Doporučená úvodní dávka je 1 mg 3krát denně po dobu 2 týdnů. Tablety se mají užívat 3krát denně přibližně s odstupem 6 až 8 hodin (viz bod 5.2). Titrace Dospělí pacienti Dávka se má zvyšovat ve 2týdenních intervalech o 0,5 mg 3krát denně na maximální dávku 2,5 mg 3krát denně, pokud je systolický krevní tlak ≥ 95 mmHg a pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. U některých pacientů s PAH může být dosaženo adekvátní odpovědi v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) při dávce 1,5 mg 3krát denně (viz bod 5.1) Pokud klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg, má být dávka udržována za předpokladu, že pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během titrační fáze klesne systolický krevní tlak pod 95 mmHg a pacient má známky nebo příznaky hypotenze, má být aktuální dávka snížena o 0,5 mg 3krát denně. Pediatričtí pacienti s PAH ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 50 kg Přípravek Adempas je k dispozici jako tableta pro použití u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg. Titrace dávky riocigvátu se má provádět na základě systolického krevního tlaku pacienta a celkové snášenlivosti dle úvahy ošetřujícího lékaře / poskytovatele zdravotní péče. Pokud pacient nemá žádné známky ani příznaky hypotenze a hodnota systolického krevního tlaku je ≥ 90 mmHg ve věkové

skupině 6 až < 12 let nebo ≥ 95 mmHg ve věkové skupině 12 až < 18 let, dávku je třeba zvyšovat ve 2týdenních intervalech o 0,5 mg 3krát denně na maximální denní dávku 3krát 2,5 mg. Pokud klesne systolický krevní tlak pod výše specifikované hodnoty, má být dávkování zachováno, dokud pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během fáze titrace směrem nahoru klesne systolický krevní tlak pod výše specifikované hodnoty a pacient vykazuje známky nebo příznaky hypotenze, má být aktuální dávka snížena o 0,5 mg 3krát denně. Udržovací dávka Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, má být zachována stanovená individuální dávka. U dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je maximální celková denní dávka 7,5 mg (to je 2,5 mg 3krát denně). Pokud dojde k vynechání dávky, má léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou. Při intoleranci má být vždy zváženo snížení dávky. Pediatričtí pacienti s PAH s tělesnou hmotností menší než 50 kg Přípravek Adempas je k dispozici ve formě granulí pro perorální suspenzi k léčbě pediatrických pacientů s PAH ve věku od 6 let a s tělesnou hmotností menší než 50 kg – další pokyny viz souhrn údajů o přípravku Adempas granule pro perorální suspenzi. V průběhu léčby mohou pacienti v důsledku změn tělesné hmotnosti přecházet mezi tabletami a perorální suspenzí. Přerušení léčby V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, léčba má být znovu zahájena dávkou 1 mg 3krát denně po dobu 2 týdnů a pokračujte v režimu titrace dávky, který je popsán výše. Přechod mezi inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5) a riocigvátem Užívání sildenafilu musí být u dospělých a dětí přerušeno nejméně 24 hodin před podáním riocigvátu. Užívání tadalafilu musí být přerušeno u dospělých nejméně 48 hodin před podáním riocigvátu a u dětí 72 hodin před podáním riocigvátu. Užívání riocigvátu musí být u dospělých a dětí přerušeno alespoň 24 hodin před podáním inhibitoru PDE5. Po jakémkoli přechodu se doporučuje sledovat známky a symptomy hypotenze (viz body 4.3, 4.5 a 5.1). Zvláštní populace Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta. Starší pacienti U starších pacientů (ve věku 65 let nebo starších) je vyšší riziko hypotenze, a proto je třeba zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyli hodnoceni, a proto je použití riocigvátu u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) měli vyšší expozici tomuto léčivému přípravku (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba věnovat individuální titraci dávky. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje. Porucha funkce ledvin Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití riocigvátu u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto léčivému přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pacienti se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP/P glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) Současné podávání riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), zvyšuje expozici riocigvátu (viz bod 4.5). Při zahájení léčby riocigvátem u pacientů se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP zvažte počáteční dávku 0,5 mg 3krát denně ke zmírnění rizika hypotenze. Monitorujte známky a příznaky hypotenze při zahájení léčby a během léčby. Zvažte snížení dávky u pacientů s dávkami riocigvátu vyššími nebo rovnými 1,0 mg, pokud se u nich objeví známky nebo příznaky hypotenze (viz bod 4.5). U dětí a dospívajících ve věku do 18 let, kteří současně podstupují systémovou léčbu silnými inhibitory CYP/P-gp a BCRP, nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost riocigvátu nebyla stanovena u následujících pediatrických populací: • děti ve věku < 6 let (viz bod 4.1), z důvodu bezpečnosti. Neklinické údaje ukazují nežádoucí účinky na rostoucí kost (viz bod 5.3). • děti s PAH ve věku 6 až < 12 let se systolickým krevním tlakem < 90 mmHg při zahájení léčby (viz bod 4.3), • děti a dospívající s PAH ve věku 12 až < 18 let se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby (viz bod 4.3), • děti a dospívající s CTEPH ve věku < 18 let (viz bod 4.1). Nejsou dostupné žádné údaje z klinických hodnocení. Proto se použití riocigvátu u těchto populací nedoporučuje. Kuřáci Současným kuřákům má být doporučeno ukončit kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku 2,5 mg 3krát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz body 4.5 a 5.2). Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit. Způsob podání Perorální podání. Jídlo Riocigvát se obecně může užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání riocigvátu po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plazmě je na lačno vyšší oproti stavu po požití jídla (viz bod 5.2). Rozdrcené tablety U pacientů, kteří nejsou schopni polknout celé tablety, mohou být tablety přípravku Adempas rozdrceny a smíchány s vodou nebo měkkým jídlem bezprostředně před použitím a podávány perorálně (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz body 4.2 a 4.5). Těžká porucha funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Těhotenství (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5). Současné podávání s jinými stimulátory rozpustné guanylátcyklázy. Zahájení léčby o u dětí ve věku 6 až < 12 let se systolickým krevním tlakem < 90 mmHg, o u pacientů ve věku ≥ 12 let se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg. Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP) (viz bod 5.1). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1). U chronické tromboembolické plicní hypertenze je metodou volby plicní endarterektomie (PEA), protože jde o potenciálně léčebnou metodou. Podle standardní lékařské praxe by odborné posouzení možnosti operace mělo předcházet léčbě riocigvátem. Plicní venookluzivní nemoc Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje. V případě, že se objeví známky plicního edému, má se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem má být ukončena. Krvácení z dýchacího traktu U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe. Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě. Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné krvácivé příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením. Hypotenze Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, mají lékaři pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitým základním onemocněním nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí). Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Pacienti ve věku nad 65 let mají zvýšené riziko hypotenze. Proto je třeba věnovat opatrnost při podávání riocigvátu těmto pacientům.

Porucha funkce ledvin Údaje u dospělých pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů nedoporučuje. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů bylo zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost. Porucha funkce jater U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky. Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje. Těhotenství/antikoncepce Riocigvát je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Proto pacientky, u kterých je riziko otěhotnění, musí používat účinnou antikoncepční metodu. Doporučuje se každý měsíc provést těhotenský test. Kuřáci Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz body 4.2 a 5.2). Pomocné látky se známým účinkem Adempas obsahuje laktózu Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Adempas obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Absolutní rozsah interakcí u pediatrické populace proto není znám. U pediatrické populace je třeba vzít v úvahu údaje o interakcích zjištěných u dospělých a upozornění uvedená v bodě 4.4. Farmakodynamické interakce Nitráty V klinické studii zvýšila nejvyšší dávka riocigvátu (tablety 2,5 mg 3krát denně hypotenzní účinek sublingválně podávaného nitroglycerinu (0,4 mg) užívaného s odstupem 4 a 8 hodin. Současné podávání riocigvátu s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, 7

včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“, je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory PDE-5 Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení systémového krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak. V explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg 3krát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny. Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg 3krát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg 3krát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání sildenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3). RESPITE byla 24 týdenní nekontrolovaná studie určená ke sledování převodu z inhibitorů PDE-5 na riocigvát u 61 dospělých pacientů s PAH na stabilní dávce inhibitorů PDE-5. Všichni pacienti ve studii měli funkční třídu III dle WHO a 82 % pacientů dostávalo základní léčbu antagonistou receptoru pro endotelin (ERA). Při převodu z inhibitorů PDE-5 na riocigvát byl medián doby bez léčby 1 den pro sildenafil a 3 dny pro tadalafil. Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný ve studii srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným v pivotních studiích, přičemž během přechodného období nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Šest pacientů (10 %) mělo alespoň jednu příhodu klinického zhoršení včetně 2 úmrtí nesouvisejících se studijním lékem. Změny oproti výchozím hodnotám ukázaly příznivý účinek u vybraných pacientů, např. zlepšení 6MWD (+ 31 m), hladin N-terminálního fragmentu natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) (-347 pg/ml), procentuálního zastoupení funkčních tříd I / II / III / IV dle WHO (2 % / 52 % / 46 % / 0 %) a srdečního indexu (+ 0,3 l/min/m2). Stimulátory rozpustné guanylátcyklázy Současné podávání riocigvátu s jinými stimulátory rozpustné guanylátcyklázy je kontraindikováno (viz bod 4.3). Warfarin/fenprokumon Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas. Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo. Kyselina acetylsalicylová Riocigvát neprodlužoval krvácivost způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka. Účinky dalších látek na riocigvát Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku žlučí/stolicí a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací. Současné podávání se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP Současné užívání riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např.ritonavir) vedou k výraznému zvýšení expozice riocigvátu: současné podávání kombinací HAART vede ke zvýšení průměrné AUC riocigvátu až přibližně o 160 % a ke zvýšení průměrné Cmax přibližně o 30 %. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s HIV, kteří užívali jednu dávku 0,5 mg 8

riocigvátu spolu s různými kombinacemi léků proti HIV používaných v HAART, byl obecně srovnatelný s ostatními populacemi pacientů. Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně vedlo ke 150% (rozmezí až 370%) zvýšení průměrné AUC riocigvátu a 46% zvýšení průměrné Cmax riocigvátu. Terminální poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodin a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h. Před předepsáním riocigvátu pacientům se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP posuďte individuálně poměr přínosů a rizik pro každého pacienta. Ke zmírnění rizika hypotenze při zahájení léčby riocigvátem u pacientů na stabilních dávkách silných vícecestných inhibitorů CYP (zejména CYP1A1 a CYP3A4) a P-gp/BCRP zvažte snížení úvodní dávky. U těchto pacientů se doporučuje sledovat známky a příznaky hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů na stabilních dávkách riocigvátu se zahájení podávání silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP nedoporučuje, protože vzhledem k omezeným údajům nelze dát žádné doporučení ohledně dávkování. Je třeba zvážit alternativní léčby Současné podávání s inhibitory CYP1A2, UGT1A1 a UGT1A9 Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Třída inhibitorů tyrosinkinázy byla identifikována jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 se mají používat s opatrností. Inhibitory UDP-glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu). Pro současné podávání s těmito látkami dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2). Současné podávání s dalšími inhibitory CYP a P-gp/BCRP Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, se mají používat s opatrností (viz bod 5.2). Současné podávání s léčivými přípravky zvyšujícími žaludeční pH Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současná léčba léčivými přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti. Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida mají být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití. Současné podávání s induktory CYP3A4 Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu v ustáleném stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1). Pro současné podávání s bosentanem dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2). Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu. Pro současné podávání se silnými induktory CYP3A4 dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2).

Kouření U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2). Účinky riocigvátu na další látky Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron. Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Během léčby riocigvátem pacientka nesmí otěhotnět (viz bod 4.3). Riocigvát (2,5 mg 3krát denně) neměl klinicky významný účinek na plazmatické hladiny kombinované perorální antikoncepce obsahující levonogestrel a ethinylestradiol při současném podávání zdravým ženám dobrovolnicím. Na základě této studie, a protože riocigvát není induktor žádného z příslušných metabolických enzymů, se neočekávají žádné farmakokinetické interakce ani s jinými hormonálními kontraceptivy. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce Ženy a dospívající dívky ve fertilním věku musí během léčby riocigvátem používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Riocigvát je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test. Kojení Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se riocigvát v období kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. Ve studii reprodukční toxicity u potkanů byla pozorována nižší hmotnost varlat, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Riocigvát má mírný vliv na schopnost jezdit na kole, řídit nebo obsluhovat stroje. Závratě byly hlášeny jako nežádoucí účinek a mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Před jízdou na kole, řízením nebo obsluhou strojů si pacienti mají být vědomi, jak reagují na tento léčivý přípravek.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost riocigvátu u dospělých byla hodnocena ve studiích fáze III u 650 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1). Při delším pozorování v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích byl bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému v placebem kontrolovaných studiích fáze III. Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10 % pacientů léčených riocigvátem (až do dávky 2,5 mg 3krát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení. Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucím k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených riocigvátem (viz bod 4.4). Bezpečnostní profil riocigvátu u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se souhrnnou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 1). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u riocigvátu jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u riocigvátu u dospělých pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií CHEST 1 a PATENT 1) Velmi časté

Časté

Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Méně časté

Gastroenteritida Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů) Závrať Bolest hlavy Palpitace Hypotenze Hemoptýza Epistaxe Nazální kongesce Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze

Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení

Plicní hemoragie *

Celkové poruchy a Periferní edém reakce v místě aplikace * fatální plicní hemoragie byla hlášena v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích Pediatričtí pacienti Bezpečnost riocigvátu byla hodnocena po dobu 24 týdnů u 24 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let v otevřeném nekontrolovaném klinickém hodnocení (PATENT-CHILD), jež tvořilo 8týdenní období individuální titrace dávky počínající dávkou 1 mg (upravennou podle k tělesné hmotnosti) a až 16týdenní udržovací období (viz bod 4.2), následované volitelným obdobím dlouhodobého prodloužení studie. Nejčastějšími nežádoucími účinky, a to i v období dlouhodobého prodloužení studie, byla hypotenze a bolest hlavy, k nimž došlo u 4/24, respektive 2/24 pacientů. Celkově údaje o bezpečnosti odpovídaly bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování má být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření. V případě výrazné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva (antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze). ATC kód: C02KX05 Mechanismus účinku Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý naváže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět. Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací dráhy NO-sGC-cGMP. Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO. Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP. Farmakodynamické účinky Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti. Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost u dospělých pacientů s CTEPH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (CHEST-1) u 261 dospělých pacientů s inoperabilní chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) (72 %) nebo perzistentní či rekurentní CTEPH po plicní endarterektomii (PEA;28 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle hodnot systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg 3krát denně), která pak byla udržována dalších 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byl rozdíl v šestiminutovém testu chůzí (6MWD), který byl hodnocen při poslední návštěvě (týden 16) vůči výchozímu stavu, ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Při poslední návštěvě bylo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u pacientů léčených riocigvátem 46 m (95% interval spolehlivosti (IS): 25 m až 67 m; p < 0,0001) v porovnání s placebem. Výsledky byly shodné v hlavních hodnocených podskupinách (ITT analýza, viz tabulka 2).

Tabulka 2: Účinky riocigvátu v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě Celková populace pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS, [p-hodnota] Populace pacientů funkční třídy III

Riocigvát (n=173) 342 [82] 39

Placebo (n=88) 356 [75] -6

[79]

[84] 46 25 až 67 [< 0,0001]

Riocigvát (n=107)

Placebo (n=60)

Výchozí stav (m) [SD]

326 [81]

345 [73]

Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS

-17

[75]

[95]

Populace pacientů funkční třídy II

Riocigvát (n=55)

Placebo (n=25)

Výchozí stav (m) [SD]

387 [59]

386 [64]

Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS

[82]

[51]

Populace inoperabilních pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Populace pacientů s CTEPH po PEA Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD]

56 29 až 83

25 -10 až 61 Riocigvát (n=121) 335 [83] 44

Placebo (n=68) 351 [75] -8

[84]

[88] 54 29 až 79

Riocigvát (n=52) 360 [78] 27

Placebo (n=20) 374 [72] 1,8

[68]

[73]

Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS

27 -10 až 63

Současně se zvýšením zátěžové kapacity došlo ke zlepšení několika klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech. Tabulka 3: Účinky riocigvátu na PVR, NT-proBNP a funkční třídu dle WHO ve studii CHEST-1 při poslední návštěvě

PVR Výchozí stav (dyn·s·cm-5) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (dyn·s·cm-5) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (dyn·s·cm-5) 95% IS, [p-hodnota] NT-proBNP Výchozí stav (ng/l) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (ng/l) 95% IS, [p-hodnota] Změna funkční třídy dle WHO Zlepšená Stabilní Zhoršená p-hodnota PVR: plicní vaskulární rezistence

Riocigvát (n=151) 790,7 [431,6] -225,7

Placebo (n=82) 779,3 [400,9] 23,1

[247,5]

[273,5] -246,4

-303,3 až -189,5 [< 0,0001] Riocigvát Placebo (n=150) (n=73) 1 508,3 1 705,8 [2 337,8] [2 567,2] -290,7 76,4 ¨ [1 716,9] [1 446,6] -444,0 -843,0 až -45,0 [< 0,0001] Riocigvát Placebo (n=173) (n=87) 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) 0,0026

Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly v podobné frekvenci v obou léčebných skupinách (individuální titrace dávky riocigvátu (IDT) 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %). Dlouhodobá léčba CTEPH Otevřená prodloužená studie (CHEST-2) zahrnovala 237 dospělých pacientů, kteří dokončili studii CHEST-1. Na konci studie byla průměrná délka (SD) léčby v celkové skupině 1285 (709) dní a medián trvání byl 1174 dní (rozmezí 15 až 3512 dní). Celkem 221 pacientů (93,2 %) mělo délku léčby přibližně jeden rok (nejméně 48 měsíců), 205 pacientů (86,5 %) přibližně 2 roky (nejméně 96 týdnů) a 142 pacientů (59,9 %) přibližně 3 roky (nejméně 144 týdnů). Expozice při léčbě byla celkově 834 osoboroků.

Bezpečnostní profil ve studii CHEST-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích. Po léčbě riocigvátem došlo ke zlepšení v 6MWD v celkové populaci o 53 metrů ve 12 měsících (n= 208), o 48 metrů ve 24 měsících (n=182) a o 49 metrů ve 36 měsících (n=117) ve srovnání se základní hodnotou. Zlepšení v 6MWD přetrvávalo do konce studie. Tabulka 4 ukazuje podíl pacientů* se změnami WHO funkční třídy během léčby riocigvátem ve srovnání s výchozí hodnotou.

Table 4: CHEST-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO Změny funkční třídy dle klasifikace WHO (n (%) pacientů) Zlepšeno Stabilní Zhoršeno

Trvání léčby ve studii CHEST-2 1 rok (n=217) 100 (46%) 109 (50%) 6 (3%) 2 roky (n=193) 76 (39%) 111 (58%) 5 (3%) 3 roky (n=128) 48 (38%) 65 (51%) 14 (11%) *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve svých zemích. Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 89 % po 3 letech léčby riocigvátem. Účinnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg 3krát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „s omezením“ na dávku 1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení ERA (43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo dědičné PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg 3krát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) oproti výchozímu stavu hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k placebu. Při poslední návštěvě činilo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95% IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 5). Další explorativní analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95% IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95% IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27). Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na šestiminutový test chůzí (6MWD) při poslední návštěvě Celková populace pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS, [p-hodnota] Populace pacientů s funkční třídou III Výchozí stav (m) [SD]

Riocigvát IDT (n=254)

Placebo (n=126)

Riocigvát CT (n=63)

361 [68] 30

368 [75] -6

363 [67] 31

[86]

[79]

Placebo (n=58) 347 [78]

Riocigvát CT (n=39) 351 [68]

[66] 36 20 až 52 [< 0,0001] Riocigvát IDT (n=140) 338 [70] 16

Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Populace pacientů s funkční třídouo II Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Populace dosud neléčených pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Předléčená populace pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS

31 [64]

-27

[98]

[94]

Placebo (n=60) 393 [61] 19

Riocigvát CT (n=19) 378 [64] 43

[63]

[50]

Placebo (n=66) 360 [80] -6

Riocigvát CT (n=32) 347 [72] 49

[88]

[47]

Placebo (n=60) 376 [68] -5

Riocigvát CT (n=31) 380 [57] 12

[83]

[100]

58 35 až 81 Riocigvát IDT (n=108) 392 [51] 29 [69] 10 -11 až 31 Riocigvát IDT (n=123) 370 [66] 32 [74] 38 14 až 62 Riocigvát IDT (n=131) 353 [69] 27 [58] 36 15 m až 56 m

Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 NA PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě

PVR Výchozí stav (dyn·s·cm-5) [SD]

Riocigvát IDT (n=232) 791

Placebo (n=107) 834,1

Riocigvát CT (n=58) 847,8

[452,6] -223

[476,7] -8,9

[548,2] -167,8

[260,1]

[316,6]

[320,2]

Průměrná změna od PVR výchozího stavu (dyn·s·cm-5) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (dyn·s·cm-5) 95% IS, [p-hodnota] NT-proBNP Výchozí stav (ng/l) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (ng/l) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (ng/l) 95% IS, [p-hodnota] Změna funkční třídy dle WHO Zlepšeno Stabilní Zhoršeno p-hodnota

-225,7 -281,4 až -170,1[< 0,0001] Riocigvát IDT Placebo (n=228) (n=106) 1 026,7 1 228,1 [1 799,2] [1 774,9] -197,9 232,4 [1 721,3] [1 011,1] -431,8

Riocigvát CT (n=54) 1189,7 [1 404,7] -471,5 [913,0]

-781,5 až -82,1 [< 0,0001] Riocigvát IDT Placebo (n=254) (n=125) 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 0,0033

Riocigvát CT (n=63) 15 (23,8 %) 43 (68,3 %) 5 (7,9 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacienty na placebu (p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 7). Tabulka 7: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení Příhody klinického zhoršení Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením Úmrtí Hospitalizace v důsledku PH Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH Začátek nové léčby PH

Riocigvát IDT (n=254) 3 (1,2 %)

Placebo (n=126) 8 (6,3 %)

Riocigvát CT (n=63) 2 (3,2 %)

2 (0,8 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %)

3 (2,4 %) 4 (3,2 %) 2 (1,6 %)

1 (1,6 %) 0 1 (1,6 %)

1 (0,8 %)

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Dlouhodobá léčba PAH Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 396 dospělých pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1. Ve studii PATENT-2 byla průměrná délka (SD) léčby v celkové skupině (nezahrnující expozici ve studii PATENT-1) 1375 (772) dní a medián trvání byl 1331 dní (rozmezí 1 až 3565 dní). Celkově byla expozice při léčbě přibližně 1 rok (nejméně 48 týdnů) u 90 % pacientů, 2 roky (nejméně 96 týdnů) u 85 % pacientů a 3 roky (nejméně 144 týdnů) u 70 % pacientů. Expozice při léčbě byla celkově 1491 osoboroků. Bezpečnostní profil ve studii PATENT-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích. Po léčbě riocigvátem se průměrná hodnota v 6MWD v celkové populaci zlepšila o 50 metrů ve 12 měsících (n= 347), o 46 metrů ve 24 měsících (n=311) a o 46 metrů ve 36 měsících (n=238) ve srovnání s výchozí hodnotou. Zlepšení v 6MWD přetrvávalo do konce studie. Tabulka 8 ukazuje podíl pacientů* se změnami funkční třídy dle klasifikace WHO během léčby riocigvátem ve srovnání s výchozí hodnotou. Tabulka 8: PATENT-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO Změny funkční třídy dle klasifikace WHO (n (%) pacientů) Zlepšeno Stabilní Zhoršeno

Trvání léčby ve studii PATENT-2 1 rok (n=358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%) 2 roky (n=321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 roky (n=257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve svých zemích. Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 88 % po 3 letech léčby riocigvátem. Účinnost u pediatrických pacientů s PAH Studie PATENT-CHILD Bezpečnost a snášenlivost riocigvátu užívaného po dobu 24 týdnů 3krát denně byla hodnocena v otevřené nekontrolované studii u 24 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 6 do 18 let (medián 9,5 roku). Zařazeni byli pouze pacienti, jimž byly podávány stabilní dávky ERA (n = 15; 62,5 %) nebo ERA + analog prostacyklinu (PCA) (n = 9; 37,5 %), a léčbu PAH podstupovali i nadále během studie. Hlavním explorativním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla funkční zdatnost (6MWD). Etiologie PAH byla následující: idiopatická PAH (n = 18; 75,0 %), perzistující vrozená PAH navzdory uzávěru zkratu (n = 4; 16,7 %), dědičná PAH (n = 1; 4,2 %) a plicní hypertenze související s vývojovými abnormalitami (n = 1; 4,2 %). Zařazeny byly dvě odlišné věkové skupiny (≥ 6 až < 12 let [n = 6] a > 12 až < 18 let [n = 18]). Ve výchozím stavu spadala většina pacientů do funkční třídy II dle WHO (n = 18; 75 %), jeden pacient (4,2 %) do funkční třídy I dle WHO a pět pacientů (20,8 %) do funkční třídy III dle WHO. Průměrná hodnota 6MWD ve výchozím stavu byla 442,12 m. Období léčby trvající 24 týdnů dokončilo 21 pacientů, 3 pacienti ze studie odstoupili v důsledku nežádoucích účinků.

U pacientů s hodnoceními ve výchozím stavu a v týdnu 24 byly : • průměrná změna hodnoty 6MWD od výchozího stavu +23,01 m (SD 68,8) (n = 19) • funkční třída dle WHO zůstala ve srovnání s výchozím stavem stabilní (n = 21) • medián změny NT-proBNP byl -12,05 pg/ml (n = 14) Dva pacienti byli hospitalizováni z důvodu pravostranného srdečního selhání. Dlouhodobé údaje byly získány od 21 pacientů, kteří dokončili prvních 24 týdnů léčby ve studii PATENT-CHILD. Všem pacientům byl i nadále podáván riocigvát v kombinaci buď s ERA nebo ERA + PCA. Průměrná celková délka expozice léčbě riocigvátem byla 109,79 ± 80,38 týdne (maximálně 311,9 týdne); 37,5 % (n = 9) pacientů bylo léčeno alespoň 104 týdny a 8,3 % (n = 2) alespoň 208 týdnů. Během období dlouhodobého prodloužení studie (long-term extension, LTE) se u léčených pacientů udrželo zlepšení nebo stabilizace hodnot 6MWD; od výchozího stavu (před zahájením léčby ve studii PATENT-CHILD) byly pozorovány průměrné změny +5,86 m v 6. měsíci, -3,43 m ve 12. měsíci, +28,98 m v 18. měsíci a -11,80 m ve 24. měsíci. Mezi výchozím stavem a 24. měsícem zůstala většina pacientů stabilní, pokud jde o o funkční třídu II dle WHO. Klinické zhoršení bylo pozorováno celkem u 8 (33,3 %) pacientů, včetně hlavního období. Hospitalizace z důvodu pravostranného srdečního selhání byla hlášena u 5 (20,8 %) pacientů. V průběhu období sledování nedošlo k žádným úmrtím. Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP) Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II (RISE-IIP), která hodnotí účinnost a bezpečnost riocigvátu u dospělých pacientů se symptomatickou plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP), byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika mortality a závažných nežádoucích účinkůí u pacientů, kteří byli léčeni riocigvátem, a z důvodu nedostatečné účinnosti. Více pacientů dostávajících riocigvát zemřelo (11 % vs 4 %) a mělo závažné nežádoucí účinky (37 % vs 23 %) během hlavní fáze studie. V dlouhodobém prodloužení studie zemřelo více pacientů, kteří byli převedeni z placebo skupiny na riocigvát (21 %), než těch, kteří pokračovali ve skupině dostávající riocigvát (3 %). Riocigvát je proto kontraindikovan u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (viz bod 4.3). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Dospělí Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %. Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u riocigvátu podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná ve vodě nebo v měkkém jídle v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2). Pediatrická populace Dětem byl riocigvát podáván ve formě tablet nebo perorální suspenze podáván s jídlem nebo bez jídla. Populační FK model ukázal, že po perorálním podání ve formě tablet nebo ve formě perorální suspenze se riocigvát u dětí absorbuje stejně dobře jako u dospělých. Mezi tabletami a perorální suspenzí nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani v rozsahu absorpce.

Distribuce Dospělí Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 95 %, přičemž hlavní vazebnou složkou je sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a v ustáleném stavu je přibližně 30 l. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se vazby riocigvátu na plazmatické proteiny u dětí. Hodnota objemu v ustáleném stavu (Vss), odhadnutá prostřednictvím populačního farmakokinetického modelu u dětí (věkové rozmezí 6 až < 18 let), činí po perorálním podání riocigvátu průměrně 26 l. Biotransformace Dospělí N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid. CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je indukována polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se metabolismu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Eliminace Dospělí Celkový riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak žlučí/stolicí (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici. Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (protein rezistence karcinomu prsu). Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l/hod, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých dobrovolníků a asi 12 hodin u pacientů. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se studie hmotnostní bilace a metabolismu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Odhad hodnoty clearance (CL), provedený prostřednictvím populačního FK modelu u dětí (věkové rozmezí 6 až < 18 let), činí po perorálním podání riocigvátu průměrně 2,48 l/hod. Hodnota geometrického průměru poločasu (t1/2), odhadnutá prostřednictvím populačního FK modelu, činila 8,24 h. Linearita Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %. FK profil u dětí je podobný FK profilu u dospělých. Zvláštní populace Pohlaví Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Starší populace Starší pacienti (65 let a starší) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti, a to s průměrnými hodnotami AUC přibližně o 40 % vyššími u starších pacientů, což bylo hlavně v důsledku snížené (zjevné) celkové a renální clearance. Rozdíly mezi rasami U dospělých neodhalily farmakokinetické údaje žádné významné rozdíly v závislosti na rase. Různé hmotnostní kategorie U dospělých neodhalily farmakokinetické údaje žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater U dospělých pacientů s cirhózou (nekuřáci) s lehkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída A dle Childa a Pugha) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída B dle Childa a Pugha) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída C dle Childa a Pugha) nejsou dostupné žádné údaje. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. U nekuřáků s lehkou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % resp. 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné klinické údaje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka. Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo). U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů změny zahrnovaly ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo při dávkách 10násobně vyšších, než je hodnota AUC nevázané látky u pediatrické populace, pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Takové účinky nebyly při dávkách ≤ 2násobně vyšších, než je hodnota AUC nevázané látky u pediatrické populace, pozorovány u juvenilních ani dospělých potkanů. Nebyly zjištěny žádné nové cílové orgány.

Ve studii fertility u potkanů došlo ke snížení hmotnosti varlat při systémové expozici asi 7krát vyšší než u člověka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců a samic. Byl pozorován středně silný přechod přes placentární bariéru. Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků odhalily reprodukční toxicitu riocigvátu. U potkanů byl pozorován zvýšený výskyt srdečních malformací a rovněž snížená míra gestace v důsledku časné resorpce při maternální systémové expozici přibližně 8krát vyšší než u člověka (2,5 mg 3krát denně). U králíků od systémové expozice přibližně 4krát vyšší než u člověka (2,5 mg 3krát denně) byl pozorován výskyt potratů a fetální toxicity.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza Krospovidon (typ B) Hypromelóza 2910/5 Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát Potahová vrstva tablety: Hyprolóza Hypromelóza 2910/3 Propylenglykol (E 1520) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E172) (pouze v 1mg, 1,5mg, 2mg a 2,5mg tabletě) Červený oxid železitý (E172) (pouze v 2mg a 2,5mg tabletě) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

5 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

PP/Al blistr Velikosti balení: 42, 84, 90 nebo 294 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Adempas 0,5 mg potahované tablety EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg potahované tablety EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg potahované tablety EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg potahované tablety EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg potahované tablety EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014 Datum posledního prodloužení: 18. ledna 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adempas 0,15 mg/ml granule pro perorální suspenzi

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci vodou obsahuje perorální suspenze 0,15 mg riocigvátu na ml. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml perorální suspenze obsahuje 1,8 mg natrium-benzoátu (E 211) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální suspenzi Bílé až téměř bílé granule.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Adempas je v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let s funkční třídou (FC) II až III dle WHO (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a sledována pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH. Je třeba sledovat tělesnou hmotnost a systolický krevní tlak dítěte a pravidelně kontrolovat dávku. Dávkování Pediatričtí pacienti s PAH (ve věku od 6 do 18 let s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) Úvodní dávka Pacienti začínají s dávkou riocigvátu upravenou vzhledem k tělesné hmotnosti podávanou ve formě perorální suspenze (viz tabulka 1), aby bylo dosaženo systémové expozice odpovídající úvodní dávce u dospělých (1,0 mg 3krát denně). Perorální suspenze se má užívat 3krát denně s odstupem přibližně 6 až 8 hodin. Titrace Schéma titrace Titrace dávky riocigvátu se má provádět na základě systolického krevního tlaku pacienta dle úvahy ošetřujícího lékaře. Dávka se má u perorální suspenze zvyšovat o dávku upravenou podle tělesné hmotnosti odpovídající 0,5 mg 3krát denně ve 2týdenních intervalech až na maximální dávku upravenou podle tělesné 25

hmotnosti odpovídající 2,5 mg 3 krát denně, pokud pacient nemá žádné známky ani příznaky hypotenze a pokud je hodnota systolického krevního tlaku ≥ 90 mmHg ve věkové skupině 6 až < 12 let, ≥ 95 mmHg ve věkové skupině 12 až < 18 let. Pokud klesne systolický krevní tlak pod výše specifikované hodnoty, má být dávkování zachováno, dokud pacient nemá žádné známky nebo příznaky hypotenze. Pokud kdykoli během fáze titrace směrem nahoru klesne systolický krevní tlak pod výše specifikované hodnoty a pacient vykazuje známky nebo příznaky hypotenze, má se aktuální dávka postupně snížit o dávku upravenou podle tělesné hmotnosti odpovídající 0,5 mg 3krát denně. Udržovací dávka Pokud se neobjeví žádné známky a příznaky hypotenze, má být zachována stanovená individuální dávka. Maximální dávka závisí na tělesné hmotnosti a je uvedena v tabulce 1. Při intoleranci má být vždy zváženo snížení dávky. Tabulka 1: Dávkování přípravku Adempas upravené podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností menší než 50 kg na dosažení expozice ekvivalentní dospělým. Tělesná Dávka Dávka Dávka Dávka hmotnost (kg) odpovídající odpovídající odpovídající odpovídající 1,0 mg* (ml) 1,5 mg* (ml) 2,0 mg* (ml) 2,5 mg* (ml) 12 kg až < 14 kg 1,8 2,6 3,4 4,2 14 kg až < 16 kg 1,8 2,8 3,8 4,6 16 kg až < 18 kg 2,0 3,2 4,2 5,0 18 kg až < 20 kg 2,2 3,4 4,4 5,5 20 kg až < 25 kg 2,6 3,8 5,0 6,5 25 kg až < 30 kg 3,0 4,4 6,0 7,5 30 kg až < 35 kg 3,4 5,0 6,5 8,5 35 kg až < 40 kg 3,8 5,5 7,5 9,5 40 kg až < 50 kg 4,4 6,5 9,0 11,0 *jednotlivá dávka (v ml) se má podávat 3krát denně.

Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání dávky, má léčba přípravkem pokračovat další plánovanou dávkou. Přerušení léčby V případě, že musí být léčba přerušena na dobu 3 dnů nebo delší, léčba má být znovu zahájena dávkou upravenou podle tělesné hmotnosti odpovídající 1 mg 3krát denně po dobu 2 týdnů a pokračovat v režimu titrace dávky, který je popsán výše.

Přechod mezi inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5) a riocigvátem Užívání sildenafilu musí být přerušeno nejméně 24 hodin před podáním riocigvátu. Užívání tadalafilu musí být přerušeno nejméně 72 hodin před podáním riocigvátu. Užívání riocigvátu musí být přerušeno alespoň 24 hodin před podáním inhibitoru PDE5. Po jakémkoli přechodu se doporučuje sledovat známky a symptomy hypotenze (viz body 4.3, 4.5 a 5.1). Pacienti s PAH s tělesnou hmotností 50 kg a více Přípravek Adempas je k dispozici také ve formě tablet pro léčbu pediatrických pacientů s PAH s tělesnou hmotností 50 kg a více – další pokyny viz souhrn údajů o přípravku Adempas tablety. V průběhu léčby mohou pacienti v důsledku změn tělesné hmotnosti přecházet mezi tabletami a perorální suspenzí. Zvláštní populace Individuální titrace dávky při zahájení léčby umožní úpravu dávky podle potřeb pacienta. Porucha funkce jater Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyli hodnoceni, a proto je použití riocigvátu u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) měli vyšší expozici tomuto léčivému přípravku (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je nutná v průběhu individuální titrace dávky. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje. Porucha funkce ledvin Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití riocigvátu u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80-30 ml/min) měli vyšší expozici tomuto léčivému přípravku (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin je vyšší riziko hypotenze, a proto je nutná zvláštní opatrnost v průběhu individuální titrace dávky. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pacienti se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP/P glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) Současné podávání riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), zvyšuje expozici riocigvátu (viz bod 4.5). Při zahájení léčby riocigvátem u pacientů se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP zvažte počáteční dávku perorální suspenze upravenou podle tělesné hmotnosti odpovídající 0,5 mg 3krát denně (viz tabulka 2) ke zmírnění rizika hypotenze. Monitorujte známky a příznaky hypotenze při zahájení léčby a během léčby. Zvažte snížení dávky u pacientů s dávkami riocigvátu vyššími nebo rovnými dávce upravené podle tělesné hmotnosti odpovídající 1,0 mg perorální suspenze(viz tabulka 1 a tabulka 2), pokud se u nich objeví známky nebo příznaky hypotenze (viz bod 4.5). U dětí a dospívajících ve věku do 18 let, kteří současně podstupují systémovou léčbu silnými inhibitory CYP/P-gp a BCRP, nejsou dostupné žádné klinické údaje.

Tabulka 2: Dávka přípravku Adempas upravená podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností menší než 50 kg na dosažení expozice odpovídající 0,5 mg u dospělých. Tělesná hmotnost

12 kg až < 20 kg 1,0

20 kg až < 25 kg 1,2

25 kg až < 30 kg 1,4

30 kg až < 40 kg 1,8

40 kg až < 50 kg 2,2

Dávka odpovídající 0,5 mg (ml)* *jednotlivá dávka (v ml) se má podávat 3krát denně Kuřáci Současným kuřákům má být doporučeno ukončit kouření z důvodu rizika nižší odpovědi. Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Zvýšení dávky na maximální denní dávku upravenou podle tělesné hmotnosti odpovídající 2,5 mg 3krát denně může být nutné u pacientů, kteří kouří nebo začnou během léčby kouřit (viz body 4.5 a 5.2). Snížení dávky může být nutné u pacientů, kteří přestali kouřit. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost riocigvátu nebyla stanovena u následujících pediatrických populací: - děti ve věku < 6 let (viz bod 4.1), z důvodu bezpečnosti. Neklinické údaje ukazují nežádoucí účinky na rostoucí kost (viz bod 5.3). - děti s PAH ve věku 6 až < 12 let se systolickým krevním tlakem < 90 mmHg při zahájení léčby (viz bod 4.3), - děti a dospívající s PAH ve věku 12 až < 18 let se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg při zahájení léčby (viz bod 4.3), - děti a dospívající s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) ve věku < 18 let (viz bod 4.1). Způsob podání Perorální podání. Lékař má uvést individuální dávku v „ml“ na krabičce za „Dávka:“. Aby bylo zajištěno přesné dávkování, zdravotnický pracovník má poradit pacientovi nebo pečovateli, kterou modrou stříkačku (zařízení na dávkování tekutiny bez přípojky Luer) má použít: -

Dávky až do 5 ml mají být podávány pomocí 5ml stříkačky. Dávky větší než 5 ml mají být podávány pomocí 10ml stříkačky. Dávky 11 ml mají být podávány pomocí 10ml stříkačky (2x 5,5 ml).

Návod na rekonstituci přípravku před podáním viz bod 6.6. Pacienti, rodiče a/nebo pečovatelé mají být poučeni, aby si návod k použití pečlivě přečetli před prvním použitím přípravku Adempas a před podáním každé dávky. Pacient musí spolknout celou dávku léku. Podrobný „Návod k použití“ je uveden na konci příbalové informace.

Jídlo Riocigvát se obecně může užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří mají sklony k hypotenzi, se preventivně nedoporučuje střídat užívání riocigvátu po jídle a na lačno, protože hladina riocigvátu v plazmě je na lačno vyšší oproti stavu po jídle (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace -

Současné podávání s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz body 4.2 a 4.5). Těžká porucha funkce jater (třída C podle Childa a Pugha). 28

4.4

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). Současné podávání s nitráty nebo donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrit) v jakékoli formě, včetně rekreačních drog, takzvaných „poppers“ (viz bod 4.5). Současné podávání s jinými stimulátory rozpustné guanylátcyklázy. Zahájení léčby o u dětí ve věku 6 až < 12 let se systolickým krevním tlakem < 90 mmHg, o u pacientů ve věku ≥ 12 až < 18 let se systolickým krevním tlakem < 95 mmHg. Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PHIIP) (viz bod 5.1). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Studie s riocigvátem byly provedeny především u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s idiopatickou nebo vrozenou PAH a PAH související s onemocněním pojivové tkáně. Použití riocigvátu u jiných forem PAH, které nebyly hodnoceny, se nedoporučuje (viz bod 5.1). Plicní venookluzivní nemoc Plicní vazodilatační látky mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav u pacientů s plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Proto se podávání riocigvátu takovým pacientům nedoporučuje. V případě, že se objeví známky plicního edému, má se zvážit možnost související PVOD a léčba riocigvátem má být ukončena. Krvácení z dýchacího traktu U pacientů s plicní hypertenzí je zvýšená pravděpodobnost krvácení z dýchacího traktu, zvláště u pacientů, kteří dostávají antikoagulační léčbu. Doporučuje se pečlivé monitorování pacientů užívajících antikoagulancia podle standardní lékařské praxe. Při léčbě riocigvátem může být riziko závažného a fatálního krvácení z dýchacího traktu zvýšené, zvláště při výskytu rizikových faktorů, jako jsou nedávné epizody závažné hemoptýzy, včetně případů léčených bronchiální arteriální embolizací. Podávání riocigvátu je třeba se vyvarovat u pacientů s anamnézou závažné hemoptýzy nebo u pacientů, kteří podstoupili bronchiální arteriální embolizaci. V případě krvácení z dýchacího traktu má předepisující lékař pravidelně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika pokračování v léčbě. Závažné krvácení se vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientů užívajících riocigvát v porovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažná hemoptýza, včetně jedné fatální příhody, se vyskytla u 1 % (5/490) pacientů užívajících riocigvát ve srovnání s 0/214 pacienty užívajícími placebo. Závažné hemoragické příhody zahrnovaly také 2 pacientky s vaginálním krvácením, 2 pacienty s krvácením v místě katetru a po 1 pacientovi se subdurálním hematomem, hematemezí a nitrobřišním krvácením. Hypotenze Riocigvát má vazodilatační účinky, které mohou vést ke snížení krevního tlaku. Předtím, než je riocigvát předepsán, mají lékaři pečlivě zvážit, zda mohou být pacienti s určitými základními onemocněními nežádoucím způsobem ovlivněni vazodilatačními účinky (např. pacienti na antihypertenzívní léčbě nebo s klidovou hypotenzí, hypovolémií, závažnou obstrukcí výtokového traktu levé komory nebo autonomní dysfunkcí). Riocigvát nesmí být používán u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 95 mmHg (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin Údaje u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje, proto se riocigvát u těchto pacientů 29

nedoporučuje. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do pivotních studií. U těchto pacientů byla zvýšená expozice riocigvátu (viz bod 5.2). U těchto pacientů je zvýšené riziko hypotenze a během individuální titrace dávky je třeba zvláštní opatrnost. Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné zkušenosti; riocigvát je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Farmakokinetické údaje ukazují, že vyšší expozice riocigvátu byla pozorována u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) (viz bod 5.2). Zvláštní opatrnost je třeba v průběhu individuální titrace dávky. Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s riocigvátem u pacientů se zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (>3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)) nebo se zvýšenou hladinou konjugovaného bilirubinu (>2násobek ULN) před zahájením léčby riocigvátem; riocigvát se u těchto pacientů nedoporučuje. Těhotenství/antikoncepce Přípravek Adempas je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Proto pacientky, u kterých je riziko otěhotnění, musí používat účinnou antikoncepční metodu. Doporučuje se každý měsíc provést těhotenský test. Kuřáci Plazmatické koncentrace riocigvátu u kuřáků jsou v porovnání s nekuřáky snížené. Úprava dávky může být nezbytná u pacientů, kteří začnou nebo přestanou kouřit během léčby riocigvátem (viz body 4.2 a 5.2). Pomocné lítky se známým účinkem Adempas obsahuje natrium-benzoát Granule pro perorální suspenzi obsahují 1,8 mg natrium-benzoátu (E 211) v jednom ml perorální suspenze. Adempas obsahuje sodík Granule pro perorální suspenzi obsahují 0,5 mg sodíku v jednom ml perorální suspenze. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml perorální suspenze, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory PDE5 Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly aditivní účinek na snížení systémového krevního tlaku při kombinaci riocigvátu buď se sildenafilem nebo vardenafilem. Se zvýšením dávek byly v některých případech pozorovány zvýšené aditivní účinky na systémový krevní tlak. V explorativní studii interakcí u 7 pacientů s PAH se stabilní léčbou sildenafilem (20 mg 3krát denně) měly jednotlivé dávky riocigvátu (0,5 mg a 1 mg sekvenčně) aditivní hemodynamické účinky. Dávky riocigvátu nad 1 mg nebyly v této studii hodnoceny. Byla provedena 12 týdenní kombinovaná studie u 18 pacientů s PAH na stabilní léčbě sildenafilem (20 mg 3krát denně) a riocigvátem (1,0 mg až 2,5 mg 3krát denně) v porovnání se sildenafilem v monoterapii. V prodlouženém sledování studie (nekontrolovaná část) vedlo současné užívání sildenafilu a riocigvátu k vysoké míře ukončení léčby převážně v důsledku hypotenze. U sledované populace se neprokázal žádný příznivý klinický účinek při podávání této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE-5 (jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3). RESPITE byla 24 týdenní nekontrolovaná studie určená ke sledování převodu z inhibitorů PDE-5 na riocigvát u 61 dospělých pacientů s PAH na stabilní dávce inhibitorů PDE-5. Všichni pacienti ve studii měli funkční třídu III dle WHO a 82 % pacientů dostávalo základní antagonistou receptoru pro endotelin (ERA). Při převodu z inhibitorů PDE-5 na riocigvát byl medián doby bez léčby 1 den pro sildenafil a 3 dny pro tadalafil. Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný ve studii srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným v pivotních studiích, přičemž během přechodného období nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Šest pacientů (10 %) mělo alespoň jednu příhodu klinického zhoršení včetně 2 úmrtí nesouvisejících se sudijním lékem. Změny oproti výchozím hodnotám ukázaly příznivý účinek u vybraných pacientů, např. zlepšení 6MWD (+ 31 m), hladin N-terminálního fragmentu natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) (-347 pg/ml), procentuálního zastoupení funkčních tříd I / II / III / IV dle WHO (2 % / 52 % / 46 % / 0 %) a srdečního indexu (+ 0,3 l/min/m2). Stimulátory rozpustné guanylátcyklázy Současné podávání riocigvátu s jinými stimulátory rozpustné guanylátcyklázy je kontraindikováno (viz bod 4.3). Warfarin/fenprokumon Současná léčba riocigvátem a warfarinem neměla vliv na protrombinový čas indukovaný antikoagulační látkou. Také se neočekává, že by současné užívání riocigvátu s dalšími kumarinovými deriváty (např. fenprokumon) mělo vliv na protrombinový čas. Byl prokázán nedostatek farmakokinetických interakcí mezi riocigvátem a warfarinem, substrátem CYP2C9 in vivo. Kyselina acetylsalicylová Riocigvát neprodlužoval dobu krvácení způsobenou acetylsalicylovou kyselinou a neměl vliv na agregaci trombocytů u člověka. Účinky dalších látek na riocigvát Riocigvát je metabolizován hlavně oxidačním metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), přímým vylučováním nezměněného léku ve žluči/stolici a renálním vylučováním nezměněného léku glomerulární filtrací. Současné podávání se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP Současné užívání riocigvátu se silnými vícecestnými inhibitory CYP a P-gp/BCRP, jako jsou azolová antimykotika (např. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) nebo inhibitory HIV proteázy (např.ritonavir) vedou k výraznému zvýšení expozice riocigvátu: Současné podávání kombinací HAART vedlo ke zvýšení průměrné AUC riocigvátu až přibližně o 160 % a ke zvýšení průměrné Cmax přibližně o 30 %. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s HIV, kteří užívali jednu dávku 0,5 mg riocigvátu spolu s různými kombinacemi léků proti HIV používaných v HAART, byl obecně srovnatelný s ostatními populacemi pacientů. Současné podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně 31

vedlo ke 150% (rozmezí až 370%) zvýšení průměrné AUC riocigvátu a 46% zvýšení průměrné Cmax. riocigvátu. Terminální poločas se zvýšil ze 7,3 na 9,2 hodin a celková tělesná clearance se snížila z 6,1 na 2,4 l/h. Před předepsáním riocigvátu pacientům se stabilními dávkami silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP posuďte individuálně poměr přínosů a rizik pro každého pacienta. Ke zmírnění rizika hypotenze při zahájení léčby riocigvátem u pacientů na stabilních dávkách silných vícecestných inhibitorů CYP (zejména CYP1A1 a CYP3A4) a P-gp/BCRP zvažte snížení úvodní dávky. U těchto pacientů se doporučuje sledovat známky a příznaky hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů na stabilních dávkách riocigvátu se zahájení podávání silných vícecestných inhibitorů CYP a P-gp/BCRP nedoporučuje, protože vzhledem k omezeným údajům nelze dát žádné doporučení ohledně dávkování. Je třeba zvážit alternativní léčby Současné podávání s inhibitory CYP1A2, UGT1A1 a UGT1A9 Z rekombinantních isoforem CYP hodnocených in vitro katalyzoval CYP1A1 tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu nejúčinněji. Třída inhibitorů tyrosinkinázy byla identifikována jako silné inhibitory CYP1A1, které spolu s erlotinibem a geftinibem vykazují nejvyšší inhibiční potenciál in vitro. Proto by lékové interakce mohly prostřednictvím inhibice CYP1A1 vést ke zvýšení expozice riocigvátu, zvláště u kuřáků (viz bod 5.2). Silné inhibitory CYP1A1 se mají používat s opatrností (viz bod 4.4). Inhibitory UDP-glykosyltransferázy (UGT) 1A1 a 1A9 mohou potencionálně zvyšovat expozici metabolitu riocigvátu M1, který je farmakologicky aktivní (1/10 až 1/3 farmakologické aktivity riocigvátu). Pro současné podávání s těmito látkami dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2). Současné podávání s dalšími inhibitory CYP a P-gp/BCRP Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp/BCRP, jako je imunosupresivum cyklosporin A, se mají používat s opatrností (viz bod 5.2).

Současné podávání s léčivými přípravky zvyšujícími žaludeční pH Riocigvát vykazuje sníženou rozpustnost v neutrálním pH oproti kyselému prostředí. Současná léčba léčivými přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH může vést k nižší perorální biologické dostupnosti. Současné podávání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý snižovalo průměrnou AUC riocigvátu o 34 % a průměrnou Cmax o 56 % (viz bod 4.2). Antacida mají být užívána nejméně 2 hodiny před užitím riocigvátu nebo 1 hodinu po jeho užití. Současné podávání s induktory CYP3A4 Bosentan, který je středně silným induktorem CYP3A4, vedl ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu v ustáleném stavu u pacientů s PAH o 27 % (viz body 4.1 a 5.1). Pro současné podávání s bosentanem dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2). Současné užívání riocigvátu se silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací riocigvátu. Pro současné podávání se silnými induktory CYP3A4 dodržujte doporučení pro titraci dávky (viz bod 4.2).

Kouření U kuřáků cigaret je snížena expozice riocigvátu o 50-60 % (viz bod 5.2). Proto je pacientům doporučeno přestat kouřit (viz bod 4.2). Účinky riocigvátu na další látky Riocigvát a jeho hlavní metabolit jsou silnými inhibitory CYP1A1 in vitro. Proto není možné vyloučit klinicky významné lékové interakce se současně užívanými léky, které podstupují významnou biotransformaci zprostředkovanou CYP1A1, jako je erlotinib nebo granisetron. Riocigvát a jeho hlavní metabolit nejsou při terapeutických plazmatických koncentracích in vitro inhibitory nebo induktory hlavních isoforem CYP (včetně CYP 3A4) nebo transportérů (např. P-gp/BCRP). Během léčby riocigvátem pacientka nesmí otěhotnět (viz bod 4.3). Riocigvát (2,5 mg 3krát denně) neměl klinicky významný účinek na plazmatické hladiny kombinované perorální antikoncepce obsahující levonogestrel a ethinylestradiol při současném podávání zdravým dobrovolnicím.. Na základě této studie, a protože riocigvát není induktor žádného z příslušných metabolických enzymů, se neočekávají žádné farmakokinetické interakce ani s jinými hormonálními kontraceptivy. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce Ženy a dospívající dívky ve fertilním věku musí během léčby riocigvátem používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání riocigvátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a placentární přenos (viz bod 5.3). Riocigvát je proto v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Doporučuje se provádět každý měsíc těhotenský test. Kojení Údaje o použití riocigvátu u kojících žen nejsou k dispozici. Údaje získané ze studií provedených na zvířatech naznačují, že riocigvát je vylučován do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí se riocigvát v obdobíe kojení nemá podávat. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání riocigvátu u člověka s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. Ve studii reprodukční toxicity u potkanů byla pozorována nižší hmotnost varlat, ale nevyskytly se žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Význam tohoto zjištění u člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost riocigvátu u dospělých byla hodnocena ve studiích fáze III u 650 pacientů s diagnózou CTEPH a PAH, léčených minimálně jednou dávkou riocigvátu (viz bod 5.1). Při delším pozorování v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích byl bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému v placebem kontrolovaných studiích fáze III. Většina nežádoucích účinků je způsobena relaxací buněk hladkého svalstva cév nebo gastrointestinálního traktu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10 % pacientů léčených riocigvátem (až do dávky 2,5 mg 3krát denně) byly bolest hlavy, závratě, dyspepsie, periferní edém, nauzea, průjem a zvracení. Závažná hemoptýza a plicní krvácení, včetně případů vedoucích k úmrtí, byly pozorovány u pacientů s diagnózou CTEPH nebo PAH léčených riocigvátem (viz bod 4.4). Bezpečnostní profil riocigvátu u pacientů s diagnózou CTEPH a PAH byl podobný, a proto jsou nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných 12- a 16 týdenních klinických studiích uvedeny se souhrnnou (poolovanou) frekvencí v tabulce uvedené níže (viz tabulka 3). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u riocigvátu jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u riocigvátu u dospělých pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií CHEST 1 a PATENT 1) Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Závrať Bolest hlavy

Časté

Méně časté

Gastroenteritida Anémie (včetně příslušných laboratorních parametrů)

Palpitace Hypotenze Hemoptýza Epistaxe Nazální kongesce Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Dysfagie Gastrointestinální a abdominální bolest Zácpa Abdominální distenze

Dyspepsie Průjem Nauzea Zvracení

Plicní hemoragie *

Celkové poruchy a Periferní edém reakce v místě aplikace * fatální plicní hemoragie byla hlášena v nekontrolovaných dlouhodobých prodloužených studiích Pediatričtí pacienti Bezpečnost riocigvátu byla hodnocena po dobu 24 týdnů u 24 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let v otevřeném nekontrolovaném klinickém hodnocení (PATENT-CHILD), jež tvořilo 8týdenní období individuální titrace dávky počínající dávkou 1 mg (upravenou podle tělesné hmotnosti) a až 16týdenní udržovací období (viz bod 4.2), následované volitelným obdobím dlouhodobého prodloužení studie. Nejčastějšími nežádoucími účinky, a to i v období dlouhodobého prodloužení studie, byla hypotenze a bolest hlavy, k nimž došlo u 4/24, respektive 2/24 pacientů. Celkově údaje o bezpečnosti odpovídaly bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

U dospělých bylo hlášeno náhodné předávkování celkovými denními dávkami 9 až 25 mg riocigvátu mezi 2 až 32 dny. Nežádoucí účinky byly podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek (viz bod 4.8). V případě předávkování by měla být dle potřeby učiněna standardní podpůrná opatření. 35

V případě závažné hypotenze může být nutná aktivní kardiovaskulární podpora. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva (antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze). ATC kód: C02KX05 Mechanismus účinku Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO). Když se oxid dusnatý naváže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět. Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací dráhy NO-sGC-cGMP. Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO. Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP. Farmakodynamické účinky Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti. Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg 3krát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku 1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení ERA (43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo dědičné PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg 3krát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) oproti výchozímu stavu hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k placebu. Při poslední návštěvě činilo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95% IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další explorativní analýza podskupiny odhalila 36

léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95% IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95% IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27). Tabulka 4: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na šestiminutový test chůzí (6MWD) při poslední návštěvě Celková populace pacientů

Riocigvát IDT (n=254)

Placebo (n=126)

Riocigvát CT (n=63)

Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS, [p-hodnota]

361 [68] 30

368 [75] -6

363 [67] 31

[86]

[79]

Populace pacientů s funkční třídou III Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Populace pacientů s funkční třído II Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Populace dosud neléčených pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS Předléčená populace pacientů Výchozí stav (m) [SD] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD]

Riocigvát IDT (n=140) 338 [70] 31

Placebo (n=58) 347 [78] -27

Riocigvát CT (n=39) 351 [68] 29

[98]

[94]

Placebo (n=60) 393 [61] 19

Riocigvát CT (n=19) 378 [64] 43

[63]

[50]

Placebo (n=66) 360 [80] -6

Riocigvát CT (n=32) 347 [72] 49

[88]

[47]

Riocigvát IDT (n=131) 353 [69] 27

Placebo (n=60) 376 [68] -5

Riocigvát CT (n=31) 380 [57] 12

[58]

[83]

[100]

[66] 36 20 až 52 [< 0,0001]

[64] 58 35 až 81 Riocigvát IDT (n=108) 392 [51] 29 [69] 10 -11 až 31 Riocigvát IDT (n=123) 370 [66] 32 [74] 38 14 až 62

Rozdíl vztažený k placebu (m) 95% IS

36 15 až 56

Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5). Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě Riocigvát IDT Placebo Riocigvát CT PVR (n=232) (n=107) (n=58) -5 Výchozí stav (dyn·s·cm ) 791 834,1 847,8 [SD] [452,6] [476,7] [548,2] Průměrná změna od PVR -223 -8,9 -167,8 výchozího stavu (dyn·s·cm-5) [SD] [260,1] [316,6] [320,2] Rozdíl vztažený k placebu -225,7 (dyn·s·cm-5) 95% IS, [p-hodnota] -281,4 až -170,1[< 0,0001] NT-proBNP Riocigvát IDT Placebo Riocigvát CT (n=228) (n=106) (n=54) Výchozí stav (ng/l) 1 026,7 1 228,1 1189,7 [SD] [1 799,2] [1 774,9] [1 404,7] Průměrná změna od -197,9 232,4 -471,5 výchozího stavu (ng/l) [SD] [1 721,3] [1 011,1] [913,0] Rozdíl vztažený k placebu -431,8 (ng/l) 95% IS, [p-hodnota] -781,5 až -82,1 [< 0,0001] Změna funkční třídy dle Riocigvát IDT Placebo Riocigvát CT WHO (n=254) (n=125) (n=63) Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilní 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) p-hodnota 0,0033 Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacientyužívajícími placebo(p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6). Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení Příhody klinického zhoršení Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením Úmrtí Hospitalizace v důsledku PH Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH Trvalé zhoršení funkční třídy v důsledku PH Začátek nové léčby PH

Riocigvát IDT (n=254) 3 (1,2 %)

Placebo (n=126) 8 (6,3 %)

Riocigvát CT (n=63) 2 (3,2 %)

2 (0,8 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %)

3 (2,4 %) 4 (3,2 %) 2 (1,6 %)

1 (1,6 %) 0 1 (1,6 %)

1 (0,8 %)

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %). Dlouhodobá léčba PAH Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 396 dospělých pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1. Ve studii PATENT-2 byla průměrná délka (SD) léčby v celkové skupině (nezahrnující expozici ve studii PATENT-1) 1375 (772) dní a medián trvání byl 1331 dní (rozmezí 1 až 3565 dní). Celkově byla expozice při léčbě přibližně 1 rok (nejméně 48 týdnů) u 90 % pacientů, 2 roky (nejméně 96 týdnů) u 85 % pacientů a 3 roky (nejméně 144 týdnů) u 70 % pacientů. Expozice při léčbě byla celkově 1491 osoboroků. Bezpečnostní profil ve studii PATENT-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích. Po léčbě riocigvátem se průměrná hodnota 6MWD v celkové populaci zlepšila o 50 metrů ve 12 měsících (n= 347), o 46 metrů ve 24 měsících (n=311) a o 46 metrů ve 36 měsících (n=238) ve srovnání s výchozí hodnotou. Zlepšení v 6MWD přetrvávalo do konce studie. Tabulka 6 ukazuje podíl pacientů* se změnami funkční třídy dle klasifikace WHO během léčby riocigvátem ve srovnání s výchozí hodnotou. Tabulka 7: PATENT-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO Změny funkční třídy dle klasifikace WHO (n (%) pacientů) Zlepšeno Stabilní Zhoršeno

Trvání léčby ve studii PATENT-2 1 rok (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 roky (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 roky (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve svých zemích. Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 88 % po 3 letech léčby riocigvátem. Účinnost u pediatrických pacientů s PAH Studie PATENT-CHILD Bezpečnost a snášenlivost riocigvátu užívaného po dobu 24 týdnů 3krát denně byla hodnocena v otevřené nekontrolované studii u 24 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 6 do 18 let (medián 9,5 roku). Zařazeni byli pouze pacienti, jimž byly podávány stabilní dávky ERA (n = 15; 62,5 %) nebo ERA + analog prostacyklinu (PCA) (n = 9; 37,5 %), a léčbu PAH podstupovali i nadále během studie. Hlavním explorativním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla funkční zdatnost (6MWD). Etiologie PAH byla následující: idiopatická PAH (n = 18; 75,0 %), perzistující vrozená PAH navzdory uzávěru zkratu (n = 4; 16,7 %), dědičná PAH (n = 1; 4,2 %) a plicní hypertenze související s vývojovými abnormalitami (n = 1; 4,2 %). Zařazeny byly dvě odlišné věkové skupiny (≥ 6 až < 12 let [n = 6] a > 12 až < 18 let [n = 18]).

Ve výchozím stavu spadala většina pacientů do funkční třídy II dle WHO (n = 18; 75 %), jeden pacient (4,2 %) do funkční třídy I dle WHO a pět pacientů (20,8 %) do funkční třídy III dle WHO. Průměrná hodnota 6MWD ve výchozím stavu byla 442,12 m. Období léčby trvající 24 týdnů dokončilo 21 pacientů, 3 pacienti ze studie odstoupili v důsledku nežádoucích účinkůU pacientů s hodnoceními ve výchozím stavu a v týdnu 24 byly: • průměrná změna hodnoty 6MWD od výchozího stavu +23,01 m (SD 68,8) (n = 19) • funkční třída dle WHO zůstala ve srovnání s výchozím stavem stabilní (n = 21) • medián změny NT-proBNP byl -12,05 pg/ml (n = 14) Dva pacienti byli hospitalizováni z důvodu pravostranného srdečního selhání. Dlouhodobé údaje byly získány od 21 pacientů, kteří dokončili prvních 24 týdnů léčby ve studii PATENT-CHILD. Všem pacientům byl i nadále podáván riocigvát v kombinaci buď s ERA nebo ERA + PCA. Průměrná celková délka expozice léčbě riocigvátem byla 109,79 ± 80,38 týdne (maximálně 311,9 týdne); 37,5 % (n = 9) pacientů bylo léčeno alespoň 104 týdny a 8,3 % (n = 2) alespoň 208 týdnů. Během období dlouhodobého prodloužení studie (long-term extension, LTE) se u léčených pacientů udrželo zlepšení nebo stabilizace hodnot 6MWD; od výchozího stavu (před zahájením léčby ve studii PATENT-CHILD) byly pozorovány průměrné změny +5,86 m v 6. měsíci, -3,43 m ve 12. měsíci, +28,98 m v 18. měsíci a -11,80 m ve 24. měsíci. Mezi výchozím stavem a 24. měsícem zůstala většina pacientů stabilní, pokud jde o funkční třídu II dle WHO. Klinické zhoršení bylo pozorováno celkem u 8 (33,3 %) pacientů, včetně hlavního období. Hospitalizace z důvodu pravostranného srdečního selhání byla hlášena u 5 (20,8 %) pacientů. V průběhu období sledování nedošlo k žádným úmrtím. Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP) Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II (RISE-IIP), která hodnotí účinnost a bezpečnost riocigvátu u dospělých pacientů se symptomatickou plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP), byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika mortality a závažných nežádoucích účinků u pacientů, kteří byli léčeni riocigvátem, a z důvodu nedostatečné účinnosti. Více pacientů dostávajících riocigvát zemřelo (11 % vs 4 %) a mělo závažné nežádoucí účinky (37 % vs 23 %) během hlavní fáze studie. V dlouhodobém prodloužení studie zemřelo více pacientů, kteří byli převedeni z placebo skupiny na riocigvát (21 %), než těch, kteří pokračovali ve skupině dostávající riocigvát (3 %). Riocigvát je proto kontraindikovan u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (viz bod 4.3). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Dospělí Absolutní biologická dostupnost riocigvátu je vysoká (94 %). Riocigvát je rychle absorbován, maximální koncentrace (Cmax) se objeví za 1-1,5 hodiny po užití tablety. Užívání s jídlem mírně snížilo AUC riocigvátu, Cmax se snížila o 35 %. Biologická dostupnost (AUC a Cmax) je srovnatelná u riocigvátu podávaného perorálně jako rozdrcená tableta rozmíchaná ve vodě nebo v měkkém jídle v porovnání s celou tabletou (viz bod 4.2). Pediatrická populace Dětem byl riocigvát ve formě tablet nebo perorální suspenze podáván s jídlem nebo bez jídla. Populační FK model ukázal, že po perorálním podání ve formě tablet nebo perorální suspenze se

riocigvát u dětí absorbuje stejně dobře jako u dospělých. Mezi tabletami a perorální suspenzí nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani v rozsahu absorpce. Distribuce Dospělí Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 95 %, přičemž hlavní vazebnou složkou je sérový albumin a alfa 1-kyselý glykoprotein. Distribuční objem je střední a v ustáleném stavu je přibližně 30 l. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se vazby riocigvátu na plazmatické proteiny u dětí.Hodnota objem vi ustáleném stavu (Vss), odhadnutá prostřednictvím populačního farmakokinetického modelu u dětí (věkové rozmezí 6 až < 18 let), činí po perorálním podání riocigvátu průměrně 26 l. Biotransformace Dospělí N-demetylace, katalyzovaná CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 a CYP2J2, je hlavní cesta biotransformace riocigvátu a jejím hlavním cirkulujícími aktivním metabolitem je M-1 (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riocigvátu), který je dále metabolizován na farmakologicky neaktivní N-glukuronid. CYP1A1 katalyzuje tvorbu hlavního metabolitu riocigvátu v játrech a plících a je známo, že je indukována polycyklickými aromatickými uhlovodíky, které jsou například přítomny v cigaretovém kouři. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se metabolismu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Eliminace Dospělí Celkový riocigvát (mateřská látka a metabolity) je vylučován jak ledvinami (33-45 %), tak ve žluči/stolici (48-59 %). Přibližně 4-19 % podané dávky riocigvátu je vyloučeno v nezměněné formě ledvinami. Přibližně 9-44 % podané dávky riocigvátu bylo nalezeno v nezměněné formě ve stolici. Na základě in vitro dat jsou riocigvát a jeho hlavní metabolit substráty transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (protein rezistence karcinomu prsu). Riocigvát, se systémovou clearance přibližně 3-6 l/hod, může být klasifikován jako lék s nízkou clearance. Eliminační poločas je přibližně 7 hodin u zdravých dobrovolníků a asi 12 hodin u pacientů. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné specifické údaje týkající se studie hmotnostní bilace a metabolismu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Odhad hodnoty clearance (CL), provedený prostřednictvím populačního FK modelu u dětí (věkové rozmezí 6 až < 18 let), činí po perorálním podání riocigvátu průměrně 2,48 l/hod. Hodnota geometrického průměru poločasu (t1/2), odhadnutá prostřednictvím populačního FK modelu, činila 8,24 h. Linearita Farmakokinetika riocigvátu je lineární od 0,5 do 2,5 mg. Interindividuální variabilita (CV) expozice riocigvátu (AUC) napříč všemi dávkami je přibližně 60 %. FK profil u dětí je podobný FK profilu u dospělých. Zvláštní populace Pohlaví 41

Farmakokinetické údaje neodhalily žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v závislosti na pohlaví.

Rozdíly mezi rasami U dospělých neodhalily farmakokinetické údaje žádné významné rozdíly v závislosti na rase. Různé hmotnostní kategorie U dospělých neodhalily farmakokinetické údaje žádné významné rozdíly v expozici riocigvátu v důsledku tělesné hmotnosti. Porucha funkce jater U dospělých pacientů s cirhózou (nekuřáci) s lehkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída A dle Childa a Pugha) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 35 % v porovnání se zdravými kontrolami, což je v rámci normální intra-individuální variability. U pacientů s cirhózou (nekuřáci) se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída B dle Childa a Pugha) se průměrná AUC riocigvátu zvýšila o 51 % v porovnání se zdravými kontrolami. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (klasifikována jako třída C dle Childa a Pugha) nejsou dostupné žádné údaje. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje. Pacienti s hladinou ALT >3násobek ULN a bilirubinu >2násobek ULN nebyli hodnoceni (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Celkové hodnoty expozice riocigvátu, upravené pro průměrnou dávku a tělesnou hmotnost, byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Odpovídající hodnoty pro hlavní metabolit byly vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravýmidobrovolníky. U nekuřáků s lehkou (clearance kreatininu 80-50 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu < 50-30 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin se plazmatické koncentrace riocigvátu (AUC) zvýšily o 53 %, 139 % resp. 54 %, v uvedeném pořadí. Údaje u pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min jsou omezené a u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u riocigvátu neočekává možnost odstranění dialýzou. U dětí a dospívajících ve věku do 18 let s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné klinické údaje. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu neodhalily žádné specifické riziko pro člověka. Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakodynamickou aktivitou riocigvátu (hemodynamické účinky a relaxační účinky na hladké svalstvo). U rostoucích mláďat a dospívajících potkanů byly pozorovány účinky na tvorbu kosti. U juvenilních potkanů změny zahrnovaly ztluštění trabekulární kosti a hyperostózu a remodelaci metafyzální a diafyzální kosti, zatímco u dospívajících potkanů bylo při dávkách 10násobně vyšších, než je hodnota AUC nevázané látky u pediatrické populace, pozorováno celkové zvýšení kostní hmoty. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Takové účinky nebyly při dávkách ≤ 2násobně vyšších, než je hodnota AUC nevázané látky u pediatrické populace, pozorovány u juvenilních ani dospělých potkanů. Nebyly zjištěny žádné nové cílové orgány.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Kyselina citronová bezvodá (E 330) Jahodová příchuť: skládá se z maltodextrinu , propylenglykolu (E 1520), triethyl-citrátu (E 1505), aromatických látek a přísad Hypromelóza Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karmelózy Natrium-benzoát (E 211) Sukralóza (E 955) Xanthanová klovatina (E 415)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po rekonstituci je suspenze stabilní po dobu 14 dnů při uchovávání při pokojové teplotě. Rekonstituovanou suspenzi uchovávejte ve svislé poloze. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Jedna krabička obsahuje: jedna 250ml lahev z jantarového skla (sklo třídy III) s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem (polypropylen) jedna 100ml stříkačka na vodu (polypropylen) jeden adaptér na lahev (polypropylen/polyethylen/silikon) dvě 5ml modré stříkačky pro perorální podání se stupnicí (polypropylen). Stupnice 5ml modré stříkačky začíná na 1 ml. Dělicí značky jsou po 0,2 ml. dvě 10 ml modré stříkačky pro perorální podání (polypropylen). . Stupnice 10ml modré stříkačky začíná na 2 ml. Dělicí značky jsou po 0,5 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobnosti o zacházení s perorální suspenzí, o její přípravě a podávání jsou uvedeny v „Návodu k použití“, který je na konci příbalové informace.

Instrukce pro rekonstituci Před přípravou si má pacient, rodič a/nebo pečovatel pečlivě umýt ruce mýdlem a poté je osušit. Před podáním musí být granule rekonstituovány neperlivou pitnou vodou na homogenní suspenzi. Podrobnosti jsou uvedeny v „Návodu k použití“, který je na konci příbalové informace.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/907/021

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2014 Datum posledního prodloužení: 18. ledna 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Adempas 0,5 mg potahované tablety Adempas 1 mg potahované tablety Adempas 1,5 mg potahované tablety Adempas 2 mg potahované tablety Adempas 2,5 mg potahované tablety riocigvát

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg nebo 2,5 mg riocigvátu.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další podrobnosti najdete v příbalové informaci.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

42 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 294 potahovaných tablet

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo Bayer (logo)

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Adempas 0,5 mg – balení obsahující 42 potahovaných tablet- EU/1/13/907/001 Adempas 0,5 mg – balení obsahující 84 potahovaných tablet- EU/1/13/907/002 Adempas 0,5 mg – balení obsahující 90 potahovaných tablet- EU/1/13/907/003 Adempas 0,5 mg – balení obsahující 294 potahovaných tablet- EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg – balení obsahující 42 potahovaných tablet- EU/1/13/907/004 Adempas 1 mg – balení obsahující 84 potahovaných tablet- EU/1/13/907/005 Adempas 1 mg – balení obsahující 90 potahovaných tablet- EU/1/13/907/006 Adempas 1 mg – balení obsahující 294 potahovaných tablet- EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg – balení obsahující 42 potahovaných tablet- EU/1/13/907/007 Adempas 1,5 mg – balení obsahující 84 potahovaných tablet- EU/1/13/907/008 Adempas 1,5 mg – balení obsahující 90 potahovaných tablet- EU/1/13/907/009 Adempas 1,5 mg – balení obsahující 294 potahovaných tablet- EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg – balení obsahující 42 potahovaných tablet- EU/1/13/907/010 Adempas 2 mg – balení obsahující 84 potahovaných tablet- EU/1/13/907/011 Adempas 2 mg – balení obsahující 90 potahovaných tablet- EU/1/13/907/012 Adempas 2 mg – balení obsahující 294 potahovaných tablet- EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg – balení obsahující 42 potahovaných tablet- EU/1/13/907/013 Adempas 2,5 mg – balení obsahující 84 potahovaných tablet- EU/1/13/907/014 Adempas 2,5 mg – balení obsahující 90 potahovaných tablet- EU/1/13/907/015 Adempas 2,5 mg – balení obsahující 294 potahovaných tablet- EU/1/13/907/020

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg nebo 2,5 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 50

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR – BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 42, 84, 90, 294 POTAHOVANÝCH TABLET

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Adempas 0,5 mg tablety Adempas 1 mg tablety Adempas 1,5 mg tablety Adempas 2 mg tablety Adempas 2,5 mg tablety riocigvát

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer (logo)

POUŽITELNOST

EXP

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

JINÉ

PO ÚT ST ČT PÁ SO NE

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA NA SKLENĚNOU LAHEV (GRANULE)

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Adempas 0,15 mg/ml granule pro perorální suspenzi riocigvát

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Po rekonstituci obsahuje 1 ml perorální suspenze 0,15 mg riocigvátu.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje natrium-benzoát (E 211). Další podrobnosti najdete v příbalové informaci.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule pro perorální suspenzi Lahev obsahuje 10,5 g granulí nebo e 208 ml po rekonstituci. 1 stříkačka na vodu 100 ml 2 modré stříkačky po 5 ml 2 modré stříkačky po 10 ml 1 adaptér na lahev

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Požádejte svého lékaře nebo lékárníka, aby vyplnil následující údaje: Dávka: ………….ml 3krát denně Pro děti do 50 kg. Během rekonstituce protřepávajte alespoň 60 sekund.Protřepávejte alespoň 10 sekund před každým použitím.

Perorální podání pouze po rekonstituci. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP Po rekonstituci je suspenze stabilní po dobu 14 dnů při uchovávání při pokojové teplotě.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Připravenou suspenzi uchovávejte ve svislé poloze.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/907/021

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Adempas 0,15 mg/ml

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK NA SKLENĚNOU LAHEV (GRANULE)

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Adempas 0,15 mg/ml granule pro perorální suspenzi riocigvát

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

L. Lahev obsahuje 10,5 g granulí, které se rekonstituují ve 200 ml vody. Po rekonstituci obsahuje 1 ml perorální suspenze 0,15 mg riocigvátu

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje natrium-benzoát (E 211). Další podrobnosti najdete v příbalové informaci.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Granule pro perorální suspenzi. Jedna lahev obsahuje 10,5 g granulí nebo 208 ml po rekonstituci. 1 stříkačka na vodu 100 ml 2 modré stříkačky po 5 ml 2 modré stříkačky po 10 ml 1 adaptér na lahev

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání pouze po rekonstituci. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Během rekonstituce protřepávejte alespoň 60 sekund. Protřepávejte alespoň 10 sekund před každým použitím.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

Datum použitelnosti (= datum rekonstituce + 14 dní): EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Připravenou suspenzi uchovávejte ve svislé poloze.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/13/907/021

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Adempas 0,5 mg potahované tablety Adempas 1 mg potahované tablety Adempas 1,5 mg potahované tablety Adempas 2 mg potahované tablety Adempas 2,5 mg potahované tablety riocigvát Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Příbalová informace byla napsána tak, aby oslovovala osobu, která léčivý přípravek užívá. Pokud podáváte přípravek dítěti, nahraďte v celém textu slovo „Vy“ slovem „dítě“. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Adempas a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Adempas užívat Jak se přípravek Adempas užívá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Adempas uchovávat Obsah balení a další informace

Co je přípravek Adempas a k čemu se používá

Přípravek Adempas obsahuje léčivou látku riocigvát, stimulátor enzymu guanylátcyklázy (sGC). Přípravek se užívá k léčbě dospělých a dětí od 6 let u určitých typů plicní hypertenze (vysoký krevní tlak v plicích): • Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH). Přípravek Adempas se používá k léčbě dospělých pacientů s CTEPH. U pacientů s CTEPH jsou krevní cévy v plicích ucpány nebo zúženy krevními sraženinami. Přípravek může být užíván u pacientů s CTEPH, které nelze operovat nebo u pacientů po operaci, u kterých plicní hypertenze po operaci zůstává nebo se vrátí. • Plicní arteriální hypertenze (PAH). Přípravek Adempas se používá k léčbě dospělých a dětí ve věku 6 let nebo starších s plicní arteriální hypertenzí. U těchto pacientů je stěna krevních cév v plicích zbytnělá a cévy jsou zúžené. U pacientů s PAH se přípravek Adempas užívá spolu s některými dalšími léky (nazývanými antagonisté receptoru pro endotelin). U dospělých může být lék užíván také samotný (monoterapie). U pacientů s plicní hypertenzí, dochází ke zúžení krevních cév, které vedou krev ze srdce do plic, takže pro srdce je těžší pumpovat krev do plic, což vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v těchto cévách. Protože srdce je takto namáháno více než obvykle, lidé s plicní hypertenzí se cítí unavení, mají závratě a dušnost. Adempas rozšiřuje krevní cévy, které vedou ze srdce do plic, zmírňuje příznaky onemocnění a umožňuje pacientům lépe vykonávat fyzickou aktivitu.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Adempas užívat

Neužívejte přípravek Adempas, jestliže užíváte inhibitory PDE5, jako je sildenafil, tadalafil, vardenafil. Tyto léky se používají k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních tepnách nebo k léčbě erektilní dysfunkce. máte výrazně zhoršenou funkci jater. jste alergický(á) na riocigvát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). jste těhotná. užíváte nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit. Tyto léky se často používají k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi nebo onemocnění srdce. Patří sem také rekreační drogy, takzvané „poppers“. užíváte jiné léky podobné přípravku Adempas zvané stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, jako je vericigvát. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. máte nízký krevní tlak, než začnete léčbu přípravkem Adempas. Abyste mohl(a) přípravek Adempas začít užívat, je nutné, aby měl Váš systolický krevní tlak hodnotu 90 mmHg nebo více, pokud jste ve věku 6 až 11 let, 95 mmHg nebo více, pokud je Vám 12 let nebo více. máte zvýšený krevní tlak v plicích v souvislosti se zjizvením plic z neznámé příčiny, které se nazývá idiopatická plicní pneumonie. Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, poraďte se nejprve se svým lékařem a neužívejte přípravek Adempas. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Adempas se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud máte plicní venookluzivní nemoc, tedy onemocnění, které způsobuje pocit dušnosti, protože se v plicích hromadí tekutina. Lékař se může rozhodnout předepsat Vám jiný lék. jste měl(a) v nedávné době závažné krvácení z plic a z dýchacích cest jste podstoupil(a) léčbu s cílem zastavit vykašlávání krve (bronchiální arteriální embolizace). užíváte léky, které brání srážení krve, protože to může způsobit krvácení z plic. Váš lékař Vám bude pravidelně vyšetřovat krev a měřit krevní tlak. Lékař se může rozhodnout sledovat Váš krevní tlak, pokud máte příznaky nízkého krevního tlaku, jako jsou závrať, točení hlavy nebo mdloby, užíváte léky ke snížení krevního tlaku nebo ke zvýšení močení, máte problémy se srdcem nebo krevním oběhem, jste starší než 65 let, protože v této věkové skupině je pravděpodobnější výskyt nízkého krevního tlaku. Informujte svého lékaře, pokud jste na dialýze nebo Vaše ledviny nepracují správně, protože v takovém případě se užívání tohoto přípravku nedoporučuje. Vaše játra nepracují správně. Při užívání přípravku Adempas se poraďte se svým lékařem, pokud během léčby tímto přípravkem pociťujete dušnost. To může být způsobeno nahromaděním tekutiny v plicích. Pokud je toto způsobeno plicní venookluzivní nemocí, lékař může ukončit léčbu přípravkem Adempas. začnete nebo přestanete kouřit během léčby tímto přípravkem, protože to může ovlivnit množství riocigvátu v krvi. Děti a dospívající Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) Použití přípravku Adempas se nedoporučuje u pacientů s CTEPH mladších 18 let.

Plicní arteriální hypertenze (PAH) Byl Vám předepsán přípravek Adempas ve formě tablet. Pro pacienty s onemocněním PAH ve věku od 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je přípravek Adempas dostupný také jako granule pro perorální suspenzi. Pacienti mohou v průběhu léčby přecházet mezi tabletami a perorální suspenzí podle změn v tělesné hmotnosti. Účinnost a bezpečnost nebyly prokázány u následujících pediatrických populací: děti ve věku do 6 let z důvodu bezpečnostních rizik.

Další léčivé přípravky a přípravek Adempas Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, zvláště: Neužívejte níže uvedené léky s přípravkem Adempas inhibitory PDE5, jako je sildenafil, tadalafil nebo vardenafil. Jedná se o léky určené k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních tepnách nebo k léčbě erektilní dysfunkce. nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit. Tyto léky se často používají k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi nebo onemocnění srdce. Patří sem také rekreační drogy, takzvané „poppers“. ostatní stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, jako je vericigvát. Léky, které mohou změnit hladinu přípravku Adempas v krvi, například ketokonazol, posakonazol, itrakonazol, k léčbě plísňových infekcí. abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, rilpivirin, ritonavir, k léčbě HIV infekce. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, k léčbě epilepsie. třezalka tečkovaná, k léčbě deprese. cyklosporin, k prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů. erlotinib, gefitinib, k léčbě rakoviny. bosentan, k léčbě plicní arteriální hypertenze. antacida, jako je hydroxid hlinitý / hydroxid hořečnatý, k léčbě zažívacích problémů nebo pálení žáhy. Antacida je třeba užít nejméně 2 hodiny před užitím nebo 1 hodinu po užití přípravku Adempas. Pokud užíváte tyto léky, je možné, že se u Vás může vyskytnout více nežádoucích účinků nebo přípravek Adempas nemusí působit tak, jak se očekává. Léky, jejichž účinek může přípravek Adempas ovlivnit, například granisetron, k léčbě pocitu na zvracení či zvracení. erlotinib, k léčbě rakoviny. Pokud užíváte tyto léky, zeptejte se svého lékaře, zda bude nutné změnit jejich dávku. Přípravek Adempas s jídlem Přípravek Adempas se obecně může užívat s jídlem nebo bez jídla. Pokud však máte sklon k nízkému krevnímu tlaku, užívejte přípravek Adempas buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla. Těhotenství a kojení Antikoncepce: Ženy a dospívající dívky ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. O vhodných antikoncepčních metodách, které můžete používat, abyste zabránila otěhotnění, se poraďte se svým lékařem. Kromě toho je třeba, abyste každý měsíc podstoupila těhotenské testy. Těhotenství: Neužívejte přípravek Adempas během těhotenství. Kojení: Kojení se při užívání tohoto léku nedoporučuje, protože lék může poškodit dítě. Pokud momentálně kojíte nebo plánujete kojit, informujte před užitím tohoto léku svého lékaře. Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda buď přestanete kojit nebo ukončíte užívání přípravku Adempas.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost jezdit na kole, řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit nežádoucí účinky, jako jsou závratě. Měl(a) byste vědět o nežádoucích účincích tohoto přípravku před jízdou na kole, řízením nebo obsluhou strojů (viz bod 4). Přípravek Adempas obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Přípravek Adempas obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Jak se přípravek Adempas užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Adempas je k dispozici ve formě tablet nebo granulí pro perorální suspenzi. Tablety jsou dostupné pro použití u dospělých a děti, které váží nejméně 50 kg. Granule pro perorální suspenzi jsou dostupné pro děti, které váží méně než 50 kg. Léčba má být zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou vysokého krevního tlaku v plicních tepnách, a který Vás bude sledovat během léčby. Během prvních týdnů léčby Vám bude lékař měřit krevní tlak v pravidelných intervalech. Přípravek Adempas je k dispozici v různých silách a pomocí pravidelné kontroly krevního tlaku na začátku léčby lékař zajistí, že budete užívat vhodnou dávku. Jak zahájit léčbu Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Adempas máte užívat. Léčba obvykle začíná nízkou dávkou. Lékař bude dávku pomalu zvyšovat podle toho, jak budete na léčbu reagovat. Během prvních týdnů léčby Vám lékař bude muset měřit krevní tlak nejméně jednou za dva týdny. To je nutné k tomu, aby mohl rozhodnout o správné dávce léku. Jak se tento přípravek užívá Přípravek Adempas je určen k podání ústy. Tablety se mají užívat 3krát denně každých 6 až 8 hodin. Rozdrcené tablety: Pokud máte problémy s polknutím celé tablety, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Adempas. Tableta může být rozdrcena a smíchána s vodou nebo měkkým jídlem bezprostředně před jejím užitím. Kolik přípravku se má užívat Doporučená úvodní dávka je 1mg tableta užívaná 3krát denně po dobu 2 týdnů. Lékař bude zvyšovat dávku každé 2 týdny na maximální dávku 2,5 mg 3krát denně (maximální denní dávka 7,5 mg), pokud se u Vás nevyskytne velmi nízký krevní tlak. V tomto případě Vám lékař předepíše přípravek Adempas v nejvyšší dávce, která pro Vás bude vhodná. Tuto nejvhodnější dávku zvolí lékař. U některých pacientů mohou být dostačující nižší dávky užívané 3krát denně. Pokud je Vám 65 let nebo více Může u Vás existovat vyšší riziko nízkého krevního tlaku. Lékař může dávku upravit.

Pokud kouříte Pokud kouříte, doporučuje se přestat kouřit, než začnete s léčbou, protože kouření může snížit účinnost těchto tablet. Informujte lékaře, pokud kouříte nebo přestanete kouřit během léčby. Lékař může Vaši dávku upravit. Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a), a objeví se u Vás nežádoucí účinky (viz bod 4), kontaktujte prosím svého lékaře. Pokud Váš krevní tlak klesne (což Vám může způsobit závratě), je nutné okamžitě kontaktovat lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Adempas Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, pokračujte s další dávkou podle plánu. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Adempas Nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek bez porady se svým lékařem. Pokud přestanete tento lék užívat, Vaše onemocnění se může zhoršit Pokud jste tento lék neužíval(a) 3 dny nebo déle, informujte prosím svého lékaře, než užívání znovu zahájíte. Jestliže přecházíte z léčby přípravkem Adempas k sildenafilu nebo tadalafilu a naopak Aby se předešlo vzájemnému ovlivnění léků, nesmíte přípravek Adempas a inhibitory PDE-5 (sildenafil, tadalafil) užívat současně. Pokud přecházíte na přípravek Adempas nezačínejte užívat přípravek Adempas nejméně 24 hodin po poslední dávce sildenafilu a nejméně 48 hodin po poslední dávce tadalafilu, pokud jste dospělí. nezačínejte užívat přípravek Adempas dříve než 24 hodin po poslední dávce sildenafilu a nejméně 72 hodin po poslední dávce tadalafilu, pokud jste dítě. -

Pokud přecházíte z přípravku Adempas Přípravek Adempas přestaňte užívat nejméně 24 hodin předtím, než začnete užívat sildenafil nebo tadalafil, ať už jste dospělý nebo dítě.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u dospělých jsou: vykašlávání krve (hemoptýza) (časté, může postihnout až 1 osobu z 10), akutní krvácení z plic (plicní krvácení), které může způsobit vykašlávání krve, a může vést k úmrtí (méně časté, může postihnout až 1 osobu ze 100). Pokud se objeví, kontaktujte ihned svého lékaře, protože může být nutná akutní léčba.

Celkový seznam možných nežádoucích účinků (u dospělých pacientů) Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10 - závrať - bolesti hlavy - porucha trávení (dyspepsie) - průjem - pocit na zvracení (nauzea) - zvracení - otok končetin (periferní edém) Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10 zánět trávicího systému (gastroenteritis) snížení počtu červených krvinek (anémie) projevující se příznaky jako je bledá kůže, slabost nebo dušnost pocit nepravidelného, silného nebo rychlého srdečního tepu (palpitace) nízký krevní tlak (hypotenze) krvácení z nosu (epistaxe) obtížné dýchání nosem (nosní kongesce) zánět žaludku (gastritida) pálení žáhy (gastroesofageální refluxní choroba) problémy s polykáním (dysfagie) bolest žaludku, střeva nebo břicha (gastrointestinální bolest, bolest břicha) zácpa nadýmání (břišní distenze) Nežádoucí účinky u dětí Obecně byly nežádoucí účinky pozorované u dětí ve věku 6 až méně než 18 let léčených přípravkem Adempas podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí byly: nízký krevní tlak (hypotenze) (velmi častý: může postihnout více než 1 osobu z 10) bolest hlavy (častá: může postihnout až 1 osobu z 10) Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Jak přípravek Adempas uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Adempas obsahuje -

Léčivou látkou je riocigvát. Adempas 0,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,5 mg riocigvátu. Adempas 1 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg riocigvátu. Adempas 1,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,5 mg riocigvátu. Adempas 2 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg riocigvátu. Adempas 2,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg riocigvátu.

Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, krospovidon (typ B), hypromelóza 2910/5, monohydrát laktózy, magnesium-stearát a natrium-lauryl-sulfát (viz bod 2 pro další informace o laktóze a sodíku). Potahová vrstva tablety: hyprolóza, hypromelóza 2910/3, propylenglykol (E 1520) a oxid titaničitý (E 171). Adempas 1 mg, 1,5 mg tablety obsahují také žlutý oxid železitý (E 172). Adempas 2 mg a 2,5 mg tablety obsahují také žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Adempas vypadá a co obsahuje toto balení Adempas je potahovaná tableta (tableta): Adempas 0,5 mg potahované tablety • Bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 0,5 a „R“ na druhé straně. Adempas 1 mg potahované tablety • Světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1 a „R“ na druhé straně. Adempas 1,5 mg potahované tablety • Žlutooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 1,5 a „R“ na druhé straně. Adempas 2 mg potahované tablety • Světle oranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2 a „R“ na druhé straně. Adempas 2,5 mg potahované tablety • Červenooranžová, kulatá, bikonvexní tableta o průměru 6 mm, označená logem (kříž) Bayer na jedné straně a 2,5 a „R“ na druhé straně. Jsou k dispozici v krabičkách obsahujících: • 42 tablet: 2 průhledné kalendářní blistry po 21 tabletách • 84 tablet: 4 průhledné kalendářní blistry po 21 tabletách • 90 tablet: 5 průhledných blistrů po 18 tabletách • 294 tablet: 14 průhledných kalendářních blistrů po 21 tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Bayer AG 51368 Leverkusen Německo 66

Výrobce Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België / Belgique / Belgien MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780247 dpoc_lithuania@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: +359 2 819 37 37 info-msdbg@msd.com

Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888-5300 hungary_msd@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele Adempas 0,15 mg/ml granule pro perorální suspenzi riocigvát Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Příbalová informace byla napsána tak, aby oslovovala osobu, která léčivý přípravek užívá. Pokud podáváte přípravek dítěti, nahraďte v celém textu slovo „Vy“ slovem „dítě“. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je přípravek Adempas a k čemu se používá

Přípravek Adempas obsahuje léčivou látku riocigvát, stimulátor enzymu guanylátcyklázy (sGC). Plicní arteriální hypertenze (PAH). Přípravek Adempas se používá k léčbě dětí od 6 let s plicní arteriální hypertenzí (vysoký krevní tlak v plicních tepnách).U těchto pacientů je stěna krevních cév v plicích zbytnělá, a cévy jsou proto zúžené. Přípravek Adempas se užívá spolu s některými dalšími léky (nazývanými antagonisté receptoru pro endotelin). U pacientů s plicní hypertenzí, dochází k zúžení krevních cév, které vedou krev ze srdce do plic, takže pro srdce je těžší pumpovat krev do plic, což vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v těchto cévách. Protože srdce je takto namáháno více než obvykle, lidé s plicní hypertenzí se cítí unavení, mají závratě a dušnost. Adempas rozšiřuje krevní cévy, které vedou ze srdce do plic, zmírňuje příznaky onemocnění a umožňuje pacientům lépe vykonávat fyzickou aktivitu.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Adempas užívat

užíváte jiné léky podobné přípravku Adempas zvané stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, jako je vericigvát. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře. máte nízký krevní tlak, než začnete léčbu přípravkem Adempas. Abyste mohl(a) přípravek Adempas začít užívat, je nutné, aby měl Váš systolický krevní tlak hodnotu 90 mmHg nebo více, pokud jste ve věku 6 až 11 let, 95 mmHg nebo více, pokud jste ve věku 12 až 17 let. máte zvýšený krevní tlak v plicích v souvislosti se zjizvením plic z neznámé příčiny, které se nazývá idiopatická plicní pneumonie. Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, poraďte se nejprve se svým lékařem a neužívejte přípravek Adempas. -

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Adempas se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud máte plicní venookluzivní nemoc, tedy onemocnění, které způsobuje pocit dušnosti, protože se v plicích hromadí tekutina. Lékař se může rozhodnout předepsat Vám jiný lék. jste měl(a) v nedávné době závažné krvácení z plic a z dýchacích cest. jste podstoupil(a) léčbu s cílem zastavit vykašlávání krve (bronchiální arteriální embolizace). užíváte léky, které brání srážení krve, protože to může způsobit krvácení z plic. Lékař Vám bude pravidelně vyšetřovat krev a měřit krevní tlak. Lékař se může rozhodnout sledovat Váš krevní tlak, pokud máte příznaky nízkého krevního tlaku, jako jsou závrať, točení hlavy nebo mdloby, užíváte léky ke snížení krevního tlaku, nebo ke zvýšení močení, máte problémy se srdcem nebo krevním oběhem. Informujte svého lékaře, pokud jste na dialýze nebo Vaše ledviny nepracují správně protože v takovém případě se užívání tohoto přípravku nedoporučuje. Vaše játra nepracují správně. Při užívání přípravku Adempas se poraďte se svým lékařem, pokud - během léčby tímto přípravkem pociťujete dušnost. To může být způsobeno nahromaděním tekutiny v plicích. Pokud je toto způsobeno plicní venookluzivní nemocí, může Váš lékař ukončit léčbu přípravkem Adempas. - Začnete nebo přestanete kouřit během léčby tímto přípravkem, protože to může ovlivnit množství riocigvátu v krvi. Děti a dospívající Byl Vám předepsán přípravek Adempas ve formě granulí pro perorální suspenzi. Pro pacienty s onemocněním PAH ve věku od 6 let a starší s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg je přípravek Adempas dostupný také jako tablety. Pacienti mohou v průběhu léčby přecházet mezi granulemi pro perorální suspenzí a tabletami podle změn v tělesné hmotnosti. Účinnost a bezpečnost nebyly prokázány u následujících pediatrických populací: děti ve věku do 6 let z důvodu bezpečnostních rizik. Další léčivé přípravky a přípravek Adempas Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, zvláště: Neužívejte níže uvedené léky s přípravkem Adempas inhibitory PDE5, jako je sildenafil, tadalafil nebo vardenafil. Jedná se o léky určené k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních tepnách nebo k léčbě erektilní dysfunkce.

nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit. Tyto léky se často používají k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi nebo onemocnění srdce. Patří sem také rekreační drogy, takzvané „poppers“. ostatní stimulátory rozpustné guanylátcyklázy, jako je vericigvát. Léky, které mohou změnit hladinu přípravku Adempas v krvi, například ketokonazol, posakonazol, itrakonazol, k léčbě plísňových infekcí. abakavir, atazanavir, kobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, rilpivirin, ritonavir, k léčbě HIV infekce. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, k léčbě epilepsie. třezalka tečkovaná, k léčbě deprese. cyklosporin, k prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů. erlotinib, gefitinib, k léčbě rakoviny. bosentan, k léčbě plicní arteriální hypertenze. antacida, jako je hydroxid hlinitý / hydroxid hořečnatý, k léčbě zažívacích problémů nebo pálení žáhy. Antacida je třeba užít nejméně 2 hodiny před užitím nebo 1 hodinu po užití přípravku Adempas. Pokud užíváte tyto léky, je možné, že se u Vás může vyskytnout více nežádoucích účinků nebo přípravek Adempas nemusí působit tak, jak se očekává. Léky, jejichž účinek může přípravek Adempas ovlivnit, například granisetron, k léčbě pocitu na zvracení či zvracení. erlotinib, k léčbě rakoviny. Pokud užíváte tyto léky, zeptejte se svého lékaře, zda bude nutné změnit jejich dávku. -

Přípravek Adempas s jídlem Přípravek Adempas se obecně může užívat s jídlem nebo bez jídla. Pokud však máte sklon k nízkému krevnímu tlaku, užívejte přípravek Adempas buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla. Těhotenství a kojení Antikoncepce: Ženy a dospívající dívky ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí během léčby přípravkem Adempas používat účinnou antikoncepci. O vhodných antikoncepčních metodách, které můžete používat, abyste zabránila otěhotnění, se poraďte se svým lékařem. Kromě toho je třeba, abyste každý měsíc podstoupila těhotenské testy. Těhotenství: Neužívejte přípravek Adempas během těhotenství. Kojení: Kojení se při užívání tohoto léku nedoporučuje, protože lék může poškodit dítě. Pokud momentálně kojíte nebo plánujete kojit, informujte před užitím tohoto léku svého lékaře. Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda buď přestanete kojit nebo ukončíte užívání přípravku Adempas. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Adempas má mírný vliv na schopnost jezdit na kole, řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit nežádoucí účinky, jako jsou závratě. Měl(a) byste vědět o nežádoucích účincích tohoto přípravku před jízdou na kole, řízením nebo obsluhou strojů (viz bod 4). Přípravek Adempas obsahuje natrium-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 1,8 mg natrium-benzoátu (E 211) v jednom ml perorální suspenze. Přípravek Adempas obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg sodíku v jednom ml perorální suspenze. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml perorální suspenze, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Jak se přípravek Adempas užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. 71

Přípravek Adempas je k dispozici ve formě tablet nebo granulí pro perorální suspenzi. Tablety jsou dostupné pro použití u dospělých a dětí, které váží nejméně 50 kg. Granule pro perorální suspenzi jsou dostupné pro děti, které váží méně než 50 kg. Jak zahájit léčbu Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Adempas máte užívat. Léčba obvykle začíná nízkou dávkou. Lékař bude dávku pomalu zvyšovat podle toho, jak budete na léčbu reagovat. Během prvních týdnů léčby Vám lékař bude muset měřit krevní tlak nejméně jednou každé dva týdny. To je nutné k tomu, aby mohl rozhodnout o správné dávce léku. Lékař vypočítá množství perorální suspenze v mililitrech (ml), které potřebujete a tento údaj Vám sdělí. Dávku si sám (sama) neupravujte. Množství v ml je třeba odměřit jednou z modrých stříkaček, které jsou přiloženy v krabičce přípravku Adempas. Lékař nebo lékárník Vám sdělí, kterou modrou stříkačku máte použít (5 ml nebo 10 ml). Před použitím Přesvědčte se, že je správná dávka napsána na krabičce. Pokud tomu tak není, požádejte lékárníka nebo lékaře, aby tento údaj doplnil. Krabičku si ponechejte, dokud všechny granule pro perorální suspenzi nespotřebujete. Při přípravě a užívání perorální suspenze přípravku Adempas se pečlivě řiďte návodem k použití, který je vložen do krabičky, aby se předešlo problémům při manipulaci (např. hrudky nebo sediment v suspenzi). Všechny pomůcky pro přípravu a podání perorální suspenze se dodávají spolu s léčivým přípravkem. Používejte pouze neperlivou vodu, aby nevznikaly bublinky. K podání přípravku Adempas používejte pouze přiložené stříkačky, abyste podal(a) správnou dávku. Nepoužívejte žádný jiný způsob podání suspenze, např. jinou stříkačku, lžičku apod. Jak se tento přípravek užívá Přípravek Adempas je určen k podání ústy. Užívejte dávku přípravku Adempas 3krát denně po 6 až 8 hodinách. Kolik přípravku máte užívat Během počáteční fáze lékař každé 2 týdny určí dávku perorální suspenze. Lékař bude dávku upravovat podle tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Maximální dávka závisí na tělesné hmotnosti. Lékař rozhodne, zda a kdy v průběhu léčby přejít z tablet na perorální suspenzi či naopak, pokud se tělesná hmotnost změnila. Pokud kouříte Pokud kouříte, doporučuje se přestat kouřit, než začnete s léčbou, protože kouření může snížit účinnost tohoto léku. Informujte lékaře, pokud kouříte nebo přestanete kouřit během léčby. Lékař může Vaši dávku upravit. Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Adempas, než jste měl(a), a objeví se u Vás nežádoucí účinky (viz bod 4), kontaktujte prosím svého lékaře. Pokud krevní tlak klesne (což Vám může způsobit závratě), může být nutná okamžitá lékařská pomoc. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Adempas Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže vynecháte dávku, pokračujte v další dávce podle plánu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Adempas Nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek bez porady se svým lékařem. Pokud přestanete tento lék užívat, Vaše onemocnění se může zhoršit Pokud jste tento lék neužíval(a) 3 dny nebo déle, informujte prosím svého lékaře, než užívání znovu zahájíte. Jestliže přecházíte od léčby přípravkem Adempas k sildenafilu nebo tadalafilu a naopak Aby se předešlo vzájemnému ovlivnění léků, nesmíte Adempas a inhibitory PDE-5 (sildenafil, tadalafil) užívat současně. Pokud přecházíte na přípravek Adempas - Nezačínejte užívat přípravek Adempas nejméně 24 hodin po poslední dávce sildenafilu a nejméně 72 hodin po poslední dávce tadalafilu. -

Pokud přecházíte z přípravku Adempas Přípravek Adempas přestaňte užívat nejméně 24 hodin předtím, než začnete užívat sildenafil nebo tadalafil.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z nich mohou být závažné. Pokud se objeví, kontaktujte ihned svého lékaře, protože může být nutná akutní léčba. Nežádoucí účinky u dětí Obecně byly nežádoucí účinky pozorované u dětí mladších 18 let léčených přípravkem Adempas podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí byly: nízký krevní tlak (hypotenze) (velmi časté: může postihnout více než 1 osobu z 10) bolest hlavy (časté: může postihnout až 1 osobu z 10) Celkový seznam možných nežádoucích účinků (u dospělých pacientů): Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10 - závrať - bolest hlavy - porucha trávení (dyspepsie) - průjem - nevolnost nebo pocit na zvracení (nauzea) - zvracení - otok končetin (periferní edém) Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10 zánět trávicího systému (gastroenteritida) snížení počtu červených krvinek (anémie) projevující se příznaky jako je bledá kůže, slabost nebo dušnost pocit nepravidelného, silného nebo rychlého srdečního tepu (palpitace) nízký krevní tlak (hypotenze) krvácení z nosu (epistaxe) obtížné dýchání nosem (nosní kongesce) zánět žaludku (gastritida) pálení žáhy (gastroesofageální refluxní choroba) problémy s polykáním (dysfagie) bolest žaludku, střeva nebo břicha (gastrointestinální bolest, bolest břicha) zácpa 73

nadýmání (břišní distenze)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Jak přípravek Adempas uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahve za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Po rekonstituci je doba použitelnosti suspenze 14 dní při uchovávání při pokojové teplotě Připravenou suspenzi uchovávejte ve svislé poloze. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Adempas obsahuje Léčivou látkou je riocigvát. Po přípravě obsahuje perorální suspenze 10,5 g granulí a 200 ml vody, což tvoří 208 ml suspenze s 0,15 mg riocigvátu na ml. Dalšími složkami jsou kyselina citronová bezvodá (E 330), jahodová příchuť, hypromelóza, mannitol (E 421), mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karmelózy, natrium-benzoát (E 211) (další informace o natrium-benzoátu a sodíku viz závěr bodu 2), sukralóza (E 955), xanthanová klovatina (E 415). Jak přípravek Adempas vypadá a co obsahuje toto balení Adempas jsou bílé až téměř bílé granule. Obsah balení: 1 lahev (hnědé sklo) obsahující 10,5 g granulí přípravku Adempas, uzavřená dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem 1 stříkačka na vodu o objemu 100 ml (pouze k jednorázovému použití) sloužící k odměření a přidání 200 ml vody do lahve 1 adaptér na lahev a modré stříkačky 2 modré stříkačky o objemu 5 ml s modrým pístem k natažení a perorálnímu podání přípravku Adempas (1 stříkačka je náhradní). Stupnice modré stříkačky o objemu 5 ml začíná na 1 ml. Dělicí značky jsou po 0,2 ml. 2 modré stříkačky o objemu 10 ml s modrým pístem k natažení a perorálnímu podání přípravku Adempas (1 stříkačka je náhradní). Stupnice modré stříkačky o objemu 10 ml začíná na 2 ml. Dělicí značky jsou po 0,5 ml. -

Držitel rozhodnutí o registraci Bayer AG 51368 Leverkusen Německo Výrobce Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België / Belgique / Belgien MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780247 dpoc_lithuania@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Teл.: +359 2 819 37 37 info-msdbg@msd.com

Luxembourg / Luxemburg MSD Belgium Tel/Tél: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888-5300 hungary_msd@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999 000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ. Ε.Ε Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Návod k použití Adempas 0,15 mg/ml

Lahev o objemu 250 ml obsahující 10,5 g granulí přípravku Adempas pro přípravu perorální suspenze Léčivá látka: riocigvát Příprava a podání perorální suspenze (směs granulí s vodou)

Než začnete

• Adempas suspenze je pouze pro perorální podání. • Dětský lékař Vám řekne správný objem dávky a frekvenci podávání. o Vždy používejte objem předepsaný lékařem Vašeho dítěte a správné dávkování a frekvenci podávání si nechte zapsat do vyhrazeného políčka na vnější straně krabičky. Krabičku si ponechejte po celou dobu používání přípravku. Pokud nejsou informace do příslušného políčka zapsané, požádejte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka, aby je na krabičku uvedl. o Neměňte dávku sám (sama). • Před prvním použitím přípravku Adempas a před podáním každé dávky si pečlivě přečtěte všechny části tohoto návodu k použití. • Než začnete, ujistěte se, že všem pokynům rozumíte. Není-li tomu tak, obraťte se na lékaře nebo lékárníka. • Návod k použití si uschovejte, abyste se k němu mohl(a) později při používání přípravku Adempas vrátit. • Další informace o přípravku Adempas naleznete v příbalové informaci.

Upozornění •

Nevybalujte jednotlivé pomůcky, dokud k tomu nebudete vyzván(a) v návodu k použití. • Nepoužívejte přípravek Adempas, pokud byla kterákoli pomůcka rozbalena nebo pokud je poškozená. • Nepoužívejte přípravek Adempas po uplynutí data použitelnosti, které je uvedeno na krabičce. • Krabička obsahuje malé části. Ty mohou zablokovat dýchací cesty a vést k nebezpečí udušení. Uchovávejte mimo dosah kojenců a malých dětí. • Nepoužívejte modré stříkačky u více pacientů, protože to může vést k infekci. Postupujte podle tohoto „Návodu k použití“, při přípravě a použití perorální suspenze přípravku Adempas, a v případě jakýchkoli dotazů se obraťte na svého lékaře, lékárníka nebo místního zástupce uvedeného na konci příbalové informace přípravku Adempas.

Obsah balení Jedna krabička přípravku bsahuje následující pomůcky: 1 lahev s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující granule přípravku Adempas

1 zabalenou 100ml stříkačku na vodu (pouze k jednorázovému použití)

1 zabalený adaptér na lahev

2 zabalené 5ml modré stříkačky (1 stříkačka je náhradní)

2 zabalené 10ml modré stříkačky (1 stříkačka je náhradní)

Používání přípravku Adempas

• Suspenze přípravku Adempas je určena pouze k perorálnímu podání (podání ústy). • Lékař Vašeho dítěte Vám sdělí, jaký je správný objem dávky a frekvence podávání. • Vždy používejte objem předepsaný lékařem Vašeho dítěte a správné dávkování a frekvenci podávání si nechte zapsat do vyhrazeného políčka na vnější straně krabičky. Krabičku si ponechejte po celou dobu používání přípravku. Pokud nejsou informace do příslušného políčka zapsané, požádejte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka, aby je na krabičku uvedl. • Neměňte dávku sám (sama). • Řiďte se podrobným návodem k použití, který je uveden v kapitolách níže. • Návod k použití si uschovejte, abyste do něj mohl(a) později při používání přípravku Adempas nahlédnout. • Dbejte na dodržování pokynů týkajících se podávání.

Příprava perorální suspenze Příprava suspenze se provádí jednou, vždy s každou novou krabičkou.

Příprava – nachystejte se

Před přípravou perorální suspenze: a) Než začnete, budete potřebovat následující pomůcky: • Vezměte si dvě nádoby (např. šálek nebo misku), • Jednu nádobu naplňte pitnou vodou, • Druhou nádobu nechte prázdnou. b) Dále si připravte následující pomůcky: • Nádobu s nejméně 300 ml neperlivé pitné vody o pokojové teplotě • Papírovou utěrku pro odsátí případné přebytečné tekutiny

c) Důkladně si umyjte ruce mýdlem a poté je osušte.

d) Zkontrolujte datum použitelnosti na krabičce. Nepoužívejte lék, pokud jeho datum použitelnosti již uplynulo.

Přidání 200 ml vody do 250ml lahve s granulemi Vždy když otevřete novou krabičku, použijte pouze pomůcky obsažené v této nové krabičce.

• •

Lehce poklepejte na lahev rukou, dokud se granule volně nepohybují. Dávejte pozor, protože lahev je vyrobena ze skla.

Odšroubujte dětský bezpečnostní uzávěr lahve (zatlačte na něj a otáčejte jím proti směru hodinových ručiček).

Vybalte stříkačku na vodu.

Ponořte hrot stříkačky do nádoby s vodou. Natáhněte vodu o objemu alespoň 100 ml. To provedete tak, že vytáhnete píst směrem k sobě a budete dbát na to, aby hrot stříkačky zůstal po celou dobu pod hladinou vody. Do stříkačky se tak nedostanou vzduchové bubliny. Vyjměte stříkačku z vody.

c. d. e.

Upozornění:

Otočte stříkačku na vodu tak, aby její hrot směřoval vzhůru. → Případné vzduchové bubliny se při takovém držení stříkačky přemístí nahoru. Poklepejte na stříkačku prsty, aby se nahoru posunuly všechny vzduchové bubliny.

Tlačte na píst, dokud nebude horní kroužek pístu na značce 100 ml. → Při stlačování pístu může z hrotu stříkačky vytékat voda. Tuto přebytečnou vodu můžete odsát papírovou utěrkou.

Horní kroužek černého pístu musí být přesně zarovnán se značkou 100 ml, aby měla suspenze správnou koncentraci.

Nadále držte stříkačku s vodou hrotem směrem nahoru a pečlivě zkontrolujte, zda voda ve stříkačce: • má správný objem, • neobsahuje vzduchové bubliny. Drobné vzduchové bublinky nejsou tak důležité, ale velké vzduchové bubliny je nutné odstranit.

j. Pokud není voda do stříkačky správně natažena nebo pokud obsahuje příliš mnoho vzduchu: a. Vyprázdněte stříkačku na vodu. b. Opakujte kroky „c“ až „i“.

k. Umístěte naplněnou stříkačku s vodou na horní okraj otvoru lahve.

Lahev pevně držte. Pomalu stlačujte píst směrem dolů.

Do lahve se musí přenést celý objem vody.

m. Opakujte kroky rekonstituce („c“ až „l“) ještě jednou. 83

Upozornění:

Lahev s granulemi je třeba naplnit celkem 200 ml vody (2 × 100 ml).

Nasazení adaptéru a promíchání perorální suspenze

a. Vybalte adaptér na lahev. b. Zatlačte adaptér zcela do hrdla lahve.

c. Lahev dobře uzavřete šroubovacím uzávěrem a utáhněte jej.

d. Lahev jemně protřepávejte po dobu alespoň 60 sekund. → Tím se má suspenze dobře promíchat.

e. Zkontrolujte, zda je suspenze důkladně promíchána:
neobsahuje hrudky,
neobsahuje usazeniny.

1. Upozornění:

Pro podání správné dávky: suspenze nesmí obsahovat žádné hrudky ani usazeniny. Nepoužívejte lék dokud jsou v suspenzi hrudky nebo usazeniny.

f. Pokud uvidíte hrudky nebo usazeniny, → otočte lahev dnem vzhůru → protřepejte různými směry → je-li potřeba, chvíli počkejte a pak protřepejte znovu, dokud nebude suspenze bez hrudek a usazenin. Nepřidávejte do lahve více vody. Suspenze má dobu použitelnosti 14 dní při uchovávání při pokojové teplotě. g. Na štítek lahve napište datum použitelnosti právě připravené suspenze. Datum použitelnosti = (datum rekonstituce + 14 dní) Uvedený piktogram slouží pouze jako příklad.

Nastavení předepsané dávky u každé nové modré stříkačky Upozornění:

Jakmile je dávka na modré stříkačce zafixována, nelze ji změnit. ▪ Neodstraňujte odlupovací štítek, dokud k tomu nebudete vyzván(a) v návodu k použití. ▪ Na modré stříkačce je červené tlačítko pro nastavení objemu. Toto tlačítko je zpočátku překryto odlupovacím štítkem. ▪ Stisknutím červeného tlačítka nastavíte objem stříkačky, což lze provést pouze jednou. ▪ Netiskněte toto červené tlačítko, dokud k tomu nebudete vyzván(a) v návodu k použití.

Výběr vhodné modré stříkačky

V krabičce jsou modré stříkačky o různých objemech: ▪ 5ml modré stříkačky pro dávky od 1 ml do 5 ml. ▪ 10ml modré stříkačky pro dávky nad 5 ml. V případě.že je předepsána dávka 11 ml: Použijte 2x5,5 ml s modou stříkačkou o objemu 10 ml.

štítek

Nastavení požadované dávky na nové modré stříkačce

a. Vyberte jednu vhodnou modrou stříkačku podle dávky, kterou předepsal lékař Vašemu dítěti. b. Vybalte modrou stříkačku.

Modrá stříkačka je opatřena stupnicí (v ml). ▪ Stupnice modré stříkačky o objemu 5 ml začíná na 1 ml. Dělicí značky jsou po 0,2 ml. ▪ Stupnice modré stříkačky o objemu 10 ml začíná na 2 ml. Dělicí značky jsou po 0,5 ml. a. Zkontrolujte dávku uvedenou v příslušném políčku na vnější straně krabičky.

b. Jestliže tam údaje nejsou uvedeny: Požádejte lékaře, aby je doplnil. c. Držte modrou stříkačku tak, aby její hrot směřoval nahoru. d. Pomalu táhněte za píst, dokud se jeho horní okraj nedostane na rysku objemu, který se má podat. Při pohybu pístu uslyšíte cvaknutí pokaždé, když píst mine nastavitelnou dělicí značku objemu.

Upozornění:

Horní hrana pístu musí být přesně zarovnána se správnou ryskou objemu, který se má podat.

Dávejte pozor, abyste nevytáhl(a) píst až za rysku objemu, který se má podat. Dávejte pozor, abyste nezatlačil(a) na štítek, když vytahujete píst.

štítek

e. Zcela odstraňte odlupovací štítek z modré stříkačky. Nyní je vidět červené tlačítko pro nastavení objemu. f. Znovu zkontrolujte polohu pístu. Ujistěte se, že horní okraj pístu je přesně zarovnán se správnou ryskou objemu, který se má podat. g. Pokud poloha modrého pístu neodpovídá požadovanému objemu: Podle potřeby ji upravte.

h. Pokud poloha modrého pístu odpovídá požadovanému objemu, stiskněte jednou červené tlačítko, čímž nastavení zafixujete. → Při stisknutí červeného tlačítka se ozve cvaknutí. → Požadovaná dávka je nyní nastavena.

Upozornění:

▪ ▪

Pokud zjistíte, že jste zvolil(a) nesprávnou dávku (stiskl(a) jste červené tlačítko), použijte příslušnou náhradní modrou stříkačku. S novou modrou stříkačkou opakujte kroky „a“ až „h“.

i. Zatlačte píst modré stříkačky co nejdále směrem nahoru. Modrá stříkačka je nyní připravena k použití.

Podání perorální suspenze

Při každém předepsaném podání se řiďte níže uvedenými kroky.

Protřepání perorální suspenze Upozornění:

Pokud byla suspenze uchovávána v chladničce, nechte ji přirozeně ohřát na pokojovou teplotu.

a. Jemně protřepávejte lahev po dobu alespoň 10 sekund před každou dávkou. Tím se má suspenze dobře promíchat.

. b. Zkontrolujte, zda je suspenze důkladně promíchána, tj.: • neobsahuje hrudky, • neobsahuje usazeniny. c. Pokud uvidíte hrudky nebo usazeniny: Opakujte dříve uvedené kroky „a“ + „b“.

Poznámka

Při protřepávání se může vytvářet pěna.
Nechte lahev stát, dokud se pěna nerozpustí.
Větší otvor, který vidíte na adaptéru, slouží k připojení modré stříkačky.
Povrch adaptéru na lahev nemá být potřísněn tekutinou. d. Odšroubujte víčko lahve, ale ponechte adaptér na lahvi. e. Pokud je na adaptéru tekutina: Odstraňte tekutinu čistou papírovou utěrkou.

Natažení požadované dávky a. Ponechte lahev ve svislé poloze. Zasuňte hrot modré stříkačky zcela do velkého otvoru v adaptéru.

b. Otočte lahev dnem vzhůru. c. Pomalu táhněte za modrý píst, dokud se nezastaví (tj. dokud není dosažena nastavená dávka).

d. Pečlivě zkontrolujte, zda v modré stříkačce není vzduch. Menší vzduchové bublinky nejsou nijak důležité. e. Pokud jsou ve stříkačce velké vzduchové bubliny: • Vraťte suspenzi do lahve zatlačením pístu co nejdále zpět do modré stříkačky. • Opakujte kroky „b“ až „e“ uvedené výše. f. Vraťte lahev do svislé polohy. g. Vyjměte modrou stříkačku opatrně z adaptéru. h. Držte modrou stříkačku ve svislé poloze a zkontrolujte, zda: → je naplněn její hrot, → byl natažen správný objem, → v ní nejsou žádné velké vzduchové bubliny.

i. Jestliže jsou v hrotu velké vzduchové bubliny nebo vzduch: • Znovu zcela zasuňte hrot modré stříkačky do velkého otvoru adaptéru. • Vraťte suspenzi do lahve tím, že zatlačíte píst co nejdále zpět do modré stříkačky. • Opakujte kroky „b“ až „h“, dokud velké vzduchové bubliny ze stříkačky nezmizí. j.

Zavřete lahev šroubovacím uzávěrem. Podejte suspenzi bezprostředně po naplnění modré stříkačky.

Podání předepsané dávky

Vložte modrou stříkačku do úst pacienta. Nasměrujte její hrot do tváře, abyste umožnil(a) přirozené polykání. Stlačujte pomalu píst, dokud se nezastaví (dokud nebude modrá stříkačka zcela prázdná). Dohlédněte na to, aby pacient spolkl celou dávku.

Pobídněte pacienta, aby se poté napil tekutiny.

a. b. c.

Upozornění:

▪ Pacient musí spolknout celou dávku léku. ▪

Čištění a uchovávání Modrou stříkačku je nutno po každém podání léku vyčistit

Při čištění stříkačky se řiďte kroky popsanými níže. K řádnému očištění jsou zapotřebí celkem tři cykly čištění. o

Čištění Upozornění:

▪ ▪

Modrou stříkačku nečistěte v myčce na nádobí. Modrou stříkačku nikdy nevyvařujte.

a. Ponořte hrot modré stříkačky do nádoby s vodou. b. Natahujte vodu do stříkačky, dokud se píst nezastaví.

c. Vyprázdněte modrou stříkačku do připravené prázdné nádoby.

d. Zopakujte kroky „a“ až „c“ ještě dvakrát. e. Po čištění zatlačte píst zpět do stříkačky, dokud se nezastaví. f. Vysušte vnější povrch stříkačky čistou papírovou utěrkou. Až do dalšího použití uchovávejte modrou stříkačku na čistém a suchém místě. Chraňte před slunečním zářením.

Uchovávání

▪

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad, stříkačky a adaptér musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Adempas.