Adcetris 50 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu. Po rekonstituci (viz bod 6.6) jeden ml obsahuje 5 mg brentuximab vedotinu. ADCETRIS je konjugát protilátky a léku skládající se z monoklonální protilátky namířené proti CD30 (rekombinantní chimérický imunoglobulin G1 [IgG1], produkovaný technologií rekombinantní DNA v ovariálních buňkách čínského křečíka), která je kovalentně vázaná na antimikrotubulovou látku monomethylauristatin E (MMAE). Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 13,2 mg sodíku. Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 2 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hodgkinův lymfom ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) stadia III nebo IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD) (viz body 4.2 a 5.1). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ HL stadia IIB s rizikovými faktory, stadia III nebo stadia IV v kombinaci s etoposidem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, dakarbazinem, dexamethasonem (BrECADD) (viz body 4.2 a 5.1). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) (viz bod 5.1). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL): 1. po ASCT, nebo 2. po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost.

Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom ADCETRIS v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (CHP) je indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) (viz bod 5.1). ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Kožní T-buněčný lymfom ADCETRIS je indikován k léčbě dospělých pacientů s CD30+ kožním T-buněčným lymfomem (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) po nejméně jedné předchozí systémové terapii (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

ADCETRIS má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorových léků. Dávkování Dosud neléčený HL ADCETRIS + AVD Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dacarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut v 1. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu 6 cyklů (viz bod 5.1). U všech dospělých pacientů s dosud neléčeným HL, kterým je podávána kombinovaná terapie, se doporučuje počínaje první dávkou primární profylaxe s podporou růstovými faktory (G-CSF) (viz bod 4.4). Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku (SmPC) chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS jako léčby u pacientů s dosud neléčeným HL. BrECADD Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií (etoposid (E), cyklofosfamid (C), doxorubicin (A), dakarbazin (D), dexamethason (D) [BrECADD]) je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny po dobu 6 cyklů (viz bod 5.1). U všech dospělých pacientů s dosud neléčeným HL, kterým je podávána kombinovaná terapie, je nutná primární profylaxe s podporou růstovými faktory (G-CSF) počínaje 5. dnem každého cyklu (viz bod 4.4). U pacientů > 40 let nebo podle uvážení lékaře se doporučuje předléčení dexamethasonem po dobu 4 dnů před prvním cyklem chemoterapie. Po celou dobu trvání chemoterapie je nutné 3 x týdně podávat profylaxi antibiotiky. Doporučené dávkování chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS u pacientů s dosud neléčeným HL naleznete v tabulce 4. HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Léčba přípravkem ADCETRIS by měla být zahájena po zotavení z ASCT na základě posouzení klinického stavu. Těmto pacientům by mělo být podáno až 16 cyklů (viz bod 5.1).

Relabující nebo refrakterní HL Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou (viz bod 5.1). Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.4). Pacienti, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů (přibližně 1 rok) (viz bod 5.1). Dosud neléčený sALCL Doporučená dávka v kombinaci s chemoterapií (cyklofosfamid [C], doxorubicin [H] a prednison [P]; [CHP]) je 1,8 mg/kg podávaná intravenózní infuzí během 30 minut každé 3 týdny po dobu 6 až 8 cyklů (viz bod 5.1). Pro všechny dospělé pacienty s dosud neléčeným sALCL, kteří dostávají kombinovanou léčbu, se od první dávky doporučuje primární profylaxe s G-CSF (viz bod 4.4). Další informace naleznete v souhrnech údajů o přípravku (SmPC) chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS u pacientů s dosud neléčeným sALCL. Relabující nebo refrakterní sALCL Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Doporučená počáteční dávka pro opakovanou léčbu pacientů, kteří v minulosti reagovali na léčbu přípravkem ADCETRIS, je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Alternativně lze léčbu zahájit poslední tolerovanou dávkou (viz bod 5.1). Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.4). Pacientům, u kterých se dosáhne stabilizace onemocnění nebo lepšího výsledku, má být podáno minimálně 8 cyklů a maximálně až 16 cyklů (přibližně 1 rok) (viz bod 5.1). CTCL Doporučená dávka je 1,8 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Pacientům s CTCL má být podáno až 16 cyklů (viz bod 5.1). Obecné informace U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg (viz bod 6.6). Před podáním každé dávky této léčby je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz (viz bod 4.4). Pacienty je třeba sledovat během infuze a po ní (viz bod 4.4).

Úpravy dávkování Neutropenie Pokud se během léčby vyskytne neutropenie, má být řešena odkladem dávky nebo úpravou dávky v následujících cyklech. V tabulce 1, v tabulce 2, v tabulce 3 a v tabulce 4 naleznete příslušná doporučení pro dávkování při monoterapii a kombinované léčbě (viz bod 4.4) Tabulka 1: Doporučené dávkování při neutropenii během monoterapie Stupeň závažnosti neutropenie (známky a příznaky [zkrácený popis CTCAEa]) Stupeň 1 (< LLN – 1500/mm3 < LLN – 1,5 x 109/l) nebo Stupeň 2 (< 1500 – 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109/l) Stupeň 3 (< 1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109/l) nebo Stupeň 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l) a. b.

Úprava dávkovacího schématu Pokračovat ve stejné dávce a schématu

Vynechat dávku až do návratu toxicity na ≤ stupeň 2 nebo do výchozího stavu, poté pokračovat v léčbě ve stejné dávce a schématu b. U pacientů, u kterých se vyskytla neutropenie stupně 3 nebo stupně 4, zvážit v následujících cyklech G-CSF nebo GM-CSF.

Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 3.0; viz neutrofily/granulocyty; LLN = dolní hranice normy Pacienti s výskytem lymfopenie stupně 3 nebo 4 mohou v léčbě pokračovat bez přerušení.

Tabulka 2: Doporučené dávkování při neutropenii během kombinované léčby AVD/CHP Stupeň závažnosti neutropenie (známky a příznaky [zkrácený popis CTCAEa]) Stupeň 1 (< LLN – 1500/mm3 < LLN – 1,5 x 109/l) nebo Stupeň 2 (< 1500 – 1 000/mm3 < 1,5 – 1,0 × 109/l) nebo Stupeň 3 (< 1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 × 109/l) nebo Stupeň 4 (< 500/mm3 < 0,5 × 109/l) a.

Úprava dávkovacího schématu Primární profylaxe G-CSF, počínaje první dávkou, se doporučuje všem dospělým pacientům, kteří dostávají kombinovanou terapii. Pokračovat ve stejné dávce a schématu.

Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 3.0; viz neutrofily/granulocyty; LLN = dolní hranice normy

Tabulka 3: Doporučené dávkování brentuximab vedotinu při hematotoxicitách během kombinované léčby v režimu BrECADD Stupeň závažnosti (známky a symptomy [zkrácený popis CTCAEa]) Leukocyty ≥ 2500/mm3 ≥ 2,5 x 109/l NEBO Neutrofily ≥ 1500/mm3 ≥ 1,5 x 109/l A Trombocyty ≥ 80 000/mm3 ≥ 80 x 109/l Leukocyty < 2000–1000/mm3 < 2,0–1,0 x 109/l NEBO Neutrofily < 1000–500/mm3 < 1,0–0,5 x 109/l A Trombocyty < 50 000–25 000/mm3 < 50,0–25,0 x 109/l Leukocyty < 1000/mm3 < 1,0 x 109/l NEBO Neutrofily < 500/mm3 < 0,5 x 109/l A Trombocyty < 25 000/mm3 < 25,0 x 109/l) a.

Úprava dávkovacího schématu Pokračovat ve stejné dávce a schématu.

Přerušit léčbu až do návratu toxicity do výchozího stavu; pokud se příhody do 28. dne cyklu nezlepší, lze zvážit snížení dávky brentuximab vedotinu na 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny. Přerušit léčbu až do návratu toxicity do výchozího stavu, poté v léčbě brentuximab vedotinem pokračovat sníženou dávkou 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny.

Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4.0; viz neutrofily/granulocyty; motorická; LLN = dolní hranice normy.

Pokud se u pacientů léčených v režimu BrECADD v daném cyklu vyskytne jedna nebo více příhod, dávka se sníží na nižší úroveň a pokračuje se v dalších cyklech. Pokud se příhody vyskytnou ve dvou po sobě následujících cyklech, dávka se sníží na základní úroveň (viz tabulka 4). Mezi příhody patří leukopenie trvající déle než 4 dny, trombocytopenie po dobu jednoho nebo více dnů, infekce stupně 4 dle CTCAE, jiné toxicity stupně 4 CTCAE a zpoždění léčby o více než 2 týdny z důvodu nedostatečného obnovení krevních hodnot. Tabulka 4: Počáteční dávka a úrovně snížení dávky v léčebném režimu BrECADD Úroveň dávky 4 (počáteční dávka) 3 2 1 Výchozí stav (nejnižší dávka)

cyklofosfamid (C) 1250 mg/m2

doxorubicin (A) 40 mg/m2

etoposid (E)

dakarbazin (D)

150 mg/m2

250 mg/m2

dexamethason (D) 40 mg

1100 mg/m2 950 mg/m2 800 mg/m2 650 mg/m2

40 mg/m2 40 mg/m2 40 mg/m2 35 mg/m2

125 mg/m2 100 mg/m2 100 mg/m2 100 mg/m2

250 mg/m2 250 mg/m2 250 mg/m2 250 mg/m2

40 mg 40 mg 40 mg 40 mg

Periferní neuropatie Pokud během léčby dojde k výskytu nebo ke zhoršení periferní senzorické nebo motorické neuropatie, má se postupovat podle příslušných dávkovacích doporučení uvedených pro monoterapii a kombinovanou terapii v tabulce 5 a 6 (viz bod 4.4). Tabulka 5: Doporučené dávkování při nově vzniklé nebo zhoršené periferní senzorické nebo motorické neuropatii během monoterapie Závažnost periferní senzorické nebo motorické neuropatie (známky a příznaky [zkrácený popis CTCAEa]) Stupeň 1 (parestezie a/nebo ztráta reflexů, bez ztráty funkce) Stupeň 2 (narušení funkce, avšak bez narušení aktivit každodenního života) Stupeň 3 (narušení aktivit každodenního života) Stupeň 4 (senzorická neuropatie, která je zneschopňující, nebo motorická neuropatie, která je život ohrožující nebo vede k paralýze) a.

Úprava dávky a schématu

Pokračovat ve stejné dávce a schématu Odložit dávku až do návratu toxicity na ≤ stupeň 1 nebo do výchozího stavu, poté v léčbě pokračovat sníženou dávkou 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny Odložit dávku až do návratu toxicity na ≤ stupeň 1 nebo do výchozího stavu, poté v léčbě pokračovat sníženou dávkou 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny Ukončit léčbu

Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 3.0; viz neuropatie: motorická; neuropatie: senzorická; a neuropatická bolest.

Tabulka 6: Doporučené dávkování při nově objevené nebo zhoršené periferní senzorické nebo motorické neuropatii během kombinované léčby

Závažnost periferní senzorické nebo motorické neuropatie (známky a příznaky [zkrácený popis CTCAEa]) Stupeň 1 (parestezie a/nebo ztráta reflexů, bez ztráty funkce) Stupeň 2 (narušení funkce, avšak bez narušení aktivit každodenního života)

Stupeň 3 (narušení aktivit každodenního života)

Stupeň 4 (senzorická neuropatie, která je zneschopňující, nebo motorická, která je život ohrožující nebo vede k paralýze) a.

Kombinovaná léčba ADCETRIS + AVD

Kombinovaná léčba ADCETRIS + CHP

Úprava dávkovacího schématu

Pokračovat ve stejné dávce a schématu.

Snížit dávku na 0,9 mg/kg až do maximální dávky 90 mg každé 2 týdny.

Senzorická neuropatie: Pokračovat ve stejné dávce a schématu.

Odložit dávku až do návratu toxicity na ≤ stupeň 2, poté v léčbě pokračovat sníženou dávkou 0,9 mg/kg až do maximální dávky 90 mg každé 2 týdny

Ukončit léčbu.

Motorická neuropatie: Snížit dávku na 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny. Senzorická neuropatie: Snížit dávku na 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny. Motorická neuropatie: Ukončit léčbu. Ukončit léčbu.

Kombinovaná léčba s BrECADD Úprava dávkovacího schématu Pokračovat ve stejné dávce a schématu. Přerušit léčbu až do ustoupení příznaků na úroveň ≤ stupeň 1 nebo do výchozího stavu, poté v léčbě brentuximab vedotinem pokračovat sníženou dávkou 1,2 mg/kg až do maximální dávky 120 mg každé 3 týdny.

Ukončit léčbu.

Klasifikace podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4.03; viz neuropatie: motorická; neuropatie: senzorická; a neuropatická bolest.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin a jater Kombinovaná terapie U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií u pacientů s poruchou funkce ledvin, u kterých je hodnota kreatininu v séru ≥ 2,0 mg/dl a/nebo clearance kreatininu nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 40 ml/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba se podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií vyvarovat. 8

U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky. Doporučená počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, kterým se podává přípravek ADCETRIS v kombinaci s AVD, je 0,9 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 2 týdny. Doporučená počáteční dávka u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, kterým se podává přípravek ADCETRIS v kombinaci s CHP, je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Neexistují zkušenosti z klinického hodnocení přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií u pacientů s poruchou funkce jater, u kterých je hodnota celkového bilirubinu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normálních hodnot (ULN) (ledaže by se jednalo o Gilbertův syndrom), nebo hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3krát vyšší než ULN, respektive > 5krát vyšší než ULN, pokud lze jejich zvýšení odůvodněně připisovat přířtomnosti HL v játrech. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba se podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s chemoterapií vyvarovat. Monoterapie Doporučená počáteční dávka u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky (viz bod 5.2). Doporučená počáteční dávka u pacientů s poruchou funkce jater je 1,2 mg/kg podávaných intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat případné nežádoucí účinky (viz bod 5.2). Starší pacienti Doporučené dávkování pro pacienty ve věku 65 let a starší je stejné jako u dospělých pacientů. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnost a účinnost přípravku ADCETRIS v rámci režimu BrECADD u pacientů starších 60 let nebyly dosud stanoveny. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost ADCETRIS u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Údaje, které jsou aktuálně k dispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování léků. Způsob podání Doporučená dávka přípravku ADCETRIS se podává infuzí v průběhu 30 minut. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Přípravek ADCETRIS se nesmí podávat jako intravenózní bolus. Přípravek ADCETRIS se má podávat samostatnou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kombinované použití bleomycinu a přípravku ADCETRIS vyvolává plicní toxicitu (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS může dojít k reaktivaci JC viru (John Cunningham virus, JCV) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) a úmrtí. PML byla hlášena u pacientů, kteří tuto léčbu dostali po předchozím podání více chemoterapeutických režimů. PML je vzácné demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému, které je způsobeno reaktivací latentního JCV, a bývá často fatální. Pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví nové nebo zhoršující se neurologické, kognitivní nebo behaviorální známky nebo příznaky, které by mohly ukazovat na PML. V případě jakéhokoli podezření na PML je třeba podávání přípravku ADCETRIS pozastavit. Doporučená vyšetření na PML zahrnují neurologické konzilium, zobrazovací vyšetření mozku magnetickou rezonancí s použitím gadolinia a analýzu mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru pomocí polymerázové řetězové reakce nebo biopsii mozku s průkazem JCV. Negativní PCR na JC virus nevylučuje PML. Pokud není možné stanovit žádnou alternativní diagnózu, mohou být nezbytná další kontrolní vyšetření a hodnocení. V případě potvrzení diagnózy PML má být podávání přípravku ADCETRIS trvale přerušeno. Lékař má věnovat zvláštní pozornost příznakům ukazujícím na PML, kterých by si pacient nemusel všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky). Pankreatitida U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byla pozorována akutní pankreatitida. Byly hlášeny fatální následky. Pacienty je nutné pečlivě sledovat s ohledem na novou nebo zhoršující se bolest břicha, která může být projevem akutní pankreatitidy. Vyšetření pacienta má zahrnovat fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření amylázy v séru a lipázy v séru a zobrazení břišní krajiny, například ultrazvukem a jinými vhodnými diagnostickými metodami. Podávání přípravku ADCETRIS je nutné pozastavit při jakémkoliv podezření na akutní pankreatitidu. Podávání přípravku ADCETRIS je třeba ukončit, pokud se potvrdí diagnóza akutní pankreatitidy. Pulmonální toxicita Případy pulmonální toxicity včetně pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění a syndromu akutní respirační tísně (ARDS), některé s fatálními následky, byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek ADCETRIS. Přestože nebyla zjištěna příčinná souvislost s přípravkem ADCETRIS, riziko pulmonální toxicity nelze vyloučit. V případě nových nebo zhoršujících se pulmonálních symptomů (např. kašel nebo dyspnoe) je nutné provést rychlé diagnostické vyšetření a pacienty vhodným způsobem léčit. Zvažte zachování dávkování přípravku ADCETRIS během vyhodnocování, dokud nedojde k symptomatickému zlepšení. Závažné infekce a oportunní infekce U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny závažné infekce, jako např. pneumonie, stafylokoková bakteriémie, sepse/septický šok (včetně fatálních dopadů) herpes zoster, reaktivace cytomegaloviru (CMV) a oportunní infekce, jako např. pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci a orální kandidóza. Pacienty je třeba během léčby pečlivě sledovat, zda se u nich nevyskytnou případné vážné a oportunní infekce. 10

Reakce související s infuzí Byly hlášeny okamžité i opožděné reakce související s infuzí (IRR), jakož i anafylaktické reakce. Pacienty je třeba během infuze i po ní pečlivě sledovat. Při výskytu anafylaktické reakce je třeba podávání přípravku ADCETRIS okamžitě a trvale přerušit a poskytnout příslušnou léčbu. V případě výskytu IRR je třeba infuzi přerušit a zahájit příslušnou léčbu. Po odeznění symptomů je v infuzi možno pokračovat pomalejší rychlostí. Pacienti, u kterých se v minulosti vyskytla IRR, mají být před dalšími infuzemi premedikováni. Premedikace může zahrnovat paracetamol, antihistaminikum a kortikosteroid. IRR jsou častější a závažnější u pacientů s protilátkami proti brentuximab vedotinu (viz bod 4.8). Syndrom nádorového rozpadu U přípravku ADCETRIS byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). Riziko syndromu nádorového rozpadu existuje u pacientů s rychle proliferujícím nádorem a vysokou nádorovou zátěží. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a postupovat u nich podle doporučených léčebných postupů. Léčba TLS může zahrnovat agresivní hydrataci, monitorování renálních funkcí, korekci elektrolytových abnormalit, léčbu hyperurikemie a podpůrnou péči. Periferní neuropatie Přípravek ADCETRIS může způsobit periferní neuropatii, a to jak senzorickou, tak motorickou. Periferní neuropatie vyvolaná přípravkem ADCETRIS je obvykle následkem kumulativní expozice tomuto léčivému přípravku a ve většině případů je reverzibilní. U většiny pacientů v klinických hodnoceních došlo k vymizení nebo zlepšení symptomů (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni, zda se u nich nevyskytnou příznaky neuropatie, jako např. hypestezie, hyperestezie, parestezie, diskomfort, pocit pálení, neuropatická bolest nebo slabost. U pacientů s výskytem nové nebo zhoršující se periferní neuropatie může být nutné odložit podání přípravku ADCETRIS a snížit jeho dávku nebo léčbu vysadit (viz bod 4.2). Hematologické toxicity Při podávání přípravku ADCETRIS se může vyskytnout anémie 3. nebo 4. stupně, trombocytopenie a protrahovaná (≥ 1 týden) neutropenie 3. nebo 4. stupně. Před podáním každé dávky je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. V případě výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně viz bod 4.2. Febrilní neutropenie Při léčbě přípravkem ADCETRIS byla hlášena febrilní neutropenie (horečka neznámého původu bez klinicky nebo mikrobiologicky dokumentované infekce s absolutním počtem neutrofilů < 1,0 x 109/l, horečkou ≥ 38,5 °C; viz CTCAE v3). Před podáním každé dávky této léčby je třeba zkontrolovat kompletní krevní obraz. Pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se u nich nevyskytne horečka, a v případě vzniku febrilní neutropenie u nich postupovat podle doporučených léčebných postupů. V kombinaci s léčbou AVD, CHP nebo v režimu BrECADD byl rizikovým faktorem vzniku febrilní neutropenie vyšší věk. Při podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD nebo CHP se u všech dospělých pacientů bez ohledu na věk doporučuje primární profylaxe s G-CSF počínaje první dávkou. Při podávání přípravku ADCETRIS v kombinaci v rámci režimu BrECADD je u všech dospělých pacientů bez ohledu na věk nutná primární profylaxe s G-CSF počínaje 5. dnem každého cyklu.

Závažné kožní nežádoucí účinky Při podávání přípravku ADCETRIS byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). V případě SJS a TEN byly hlášeny fatální případy. V případě výskytu SJS, TEN nebo DRESS je třeba léčbu přípravkem ADCETRIS přerušit a podat příslušnou léčbu. Gastrointestinální komplikace U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS byly hlášeny gastrointestinální (GI) komplikace včetně střevní obstrukce, ileu, enterokolitidy, neutropenické kolitidy, eroze, vředu, perforace a krvácení, některé s fatálními následky. V případě nových nebo zhoršení GI symptomů proveďte rychlé diagnostické vyhodnocení a nasaďte vhodnou léčbu. Hepatotoxicita U pacientů užívajících přípravek ADCETRIS byla hlášena hepatotoxicita v podobě zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Vyskytly se také vážné případy jaterní toxicity včetně fatálních následků. Riziko mohou také zvýšit dříve existující jaterní onemocnění, komorbidity a souběžné podávání léků. U pacientů léčených přípravkem ADCETRIS je třeba před zahájením léčby otestovat a pravidelně kontrolovat jaterní funkce. Pacienti s hepatotoxicitou mohou vyžadovat oddálení, změnu dávkování nebo vysazení léčby přípravkem ADCETRIS. Hyperglykemie Hyperglykemie byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) s diabetem mellitus v anamnéze nebo bez něj. Hladiny glukózy v séru mají však být pečlivě sledovány u každého pacienta, u kterého se vyskytla epizoda hyperglykemie. Podle potřeby má být podávána antidiabetická léčba. Extravazace v místě infuze Během intravenózní infuze se vyskytla extravazace. Z důvodu možné infiltrace během podávání přípravku se vzhledem k možnosti výskytu extravazace doporučuje pečlivě sledovat místo infuze. Poruchy funkce ledvin a jater Zkušenosti u pacientů s poruchami funkce ledvin a jater jsou omezené. Dostupná data naznačují, že clearance MMAE by mohla být ovlivněna těžkou poruchou funkce ledvin, poruchou funkce jater a nízkými koncentracemi albuminu v séru (viz bod 5.2). CD30+ CTCL Velikost léčebného účinku u jiných podtypů CD30 + CTCL, než je mycosis fungoides (MF) a primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (pcALCL), není jasná z důvodu nedostatku spolehlivých důkazů. Ve dvou jednoramenných studiích přípravku ADCETRIS fáze 2 byla aktivita onemocnění prokázána u podtypů Sézaryho syndrom (SS), lymfomatoidní papulóza (LyP) a smíšená histologie CTCL. Tyto údaje naznačují, že účinnost a bezpečnost lze extrapolovat i na další podtypy CTCL CD30+. Nicméně u pacientů s dalšími podtypy CD30+ CTCL je třeba podávat ADCETRIS s opatrností po pečlivém individuálním zvážení možných přínosů a rizik (viz bod 5.1).

Obsah sodíku v pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah polysorbátu v pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými cestou CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4) Současné podávání brentuximab vedotinu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, zvyšovalo expozici antimikrotubulové látce MMAE o přibližně 73 % a neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu. Proto může současné podávání brentuximab vedotinu a silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp zvýšit incidenci neutropenie. V případě výskytu neutropenie viz tabulka 1 a 2: Doporučené dávkování při neutropenii (viz bod 4.2). Současné podávání brentuximab vedotinu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, neměnilo plazmatickou expozici brentuximab vedotinu. I když jsou PK data omezená, zdá se, že současné podávání rifampicinu snížilo koncentrace metabolitů MMAE, které mohly být testovány. Současné podávání midazolamu, substrátu CYP3A4, s brentuximab vedotinem neměnilo metabolismus midazolamu; proto se neočekává, že by brentuximab vedotin modifikoval expozici lékům, které jsou metabolizovány enzymy CYP3A4. Doxorubicin, vinblastin a dacarbazin (AVD) Sérové a plazmatické farmakokinetické charakteristiky konjugátu protilátka-lék (ADC), respektive MMAE, po podání brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD byly podobné jako u monoterapie. Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici AVD. Cyklofosfamid, doxorubicin a prednison (CHP) Sérové a plazmatické farmakokinetické vlastnosti ADC a MMAE byly, v uvedeném pořadí, po podání brentuximab vedotinu v kombinaci s CHP podobné jejich farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným při monoterapii. Současné podávání brentuximab vedotinu neměnilo plazmatickou expozici CHP. Bleomycin Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí s brentuximab vedotinem a bleomycinem (B). V jedné studii dávkování a bezpečnosti fáze 1 (SGN35-009) byla u 11 z 25 pacientů (44 %) léčených brentuximab vedotinem plus ABVD zaznamenána nepřijatelná pulmonární toxicita (včetně 2 fatálních příhod). Při podávání brentuximab vedotinu + AVD žádná pulmonární toxicita ani fatální příhody hlášeny nebyly. Současné podávání přípravku ADCETRIS s bleomycinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, dakarbazin, dexamethason (režim BrECADD) Farmakokinetika ADC a MMAE nebyla v režimu BrECADD charakterizována. Nepředpokládá se, že by expozice brentuximab vedotinu a souběžné chemoterapie byly v režimu BrECADD ovlivněny. 13

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ADCETRIS a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat dvě metody účinné antikoncepce. Těhotenství Údaje o podávání přípravku ADCETRIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek ADCETRIS lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud přínos pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Pokud těhotná žena potřebuje léčbu, měla by být srozumitelně poučena o potenciálních rizicích pro plod. Doporučení pro ženy, jejichž partneři jsou léčeni přípravkem ADCETRIS, viz bod níže týkající se fertility. Kojení Údaje o tom, zda se brentuximab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka, nejsou k dispozici. Riziko pro kojené novorozence / malé děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku ADCETRIS.. Fertilita V neklinických studiích vedla léčba brentuximab vedotinem k testikulární toxicitě a může ovlivnit mužskou fertilitu. U MMAE byly prokázány aneugenní vlastnosti (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným tímto lékem doporučuje nechat si před zahájením léčby zmrazit a uložit vzorky spermatu. Mužům léčeným tímto lékem se nedoporučuje počít dítě během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ADCETRIS může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (např. vyvolávat závratě), viz bod 4.8. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil ADCETRISu je založen na dostupných údajích z klinických studií, ze Jmenného pacientského programu (NPP, Named Patient Program) a z dosavadních postmarketingových zkušeností. Frekvence nežádoucích účinků popsaná níže a v tabulce 7 byla stanovena z výsledků klinických studií.

Monoterapie V souhrnných údajích o přípravku ADCETRIS podávaném jako monoterapie, získaných ze studií HL sALCL a CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 a C25007, viz bod 5.1) byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) infekce, periferní senzorická neuropatie, nauzea, únava, průjem, pyrexie, neutropenie, infekce horních cest dýchacích, artralgie, vyrážka, kašel, zvracení, pruritus, periferní motorická neuropatie, reakce související s infuzí, zácpa, dyspnoe, myalgie, snížení tělesné hmotnosti a bolest břicha. Závažné nežádoucí účinky léku se vyskytly u 12 % pacientů. Četnost ojedinělých závažných nežádoucích účinků léku byla ≤ 1 %. Nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 24 % pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS. Údaje o bezpečnosti u pacientů opakovaně léčených přípravkem ADCETRIS (SGN35-006, viz bod 5.1) se shodovaly s údaji o bezpečnosti z kombinovaných pivotních studií fáze 2, s výjimkou periferní motorické neuropatie, u které byl výskyt vyšší (28 % vs. 9 % v pivotních studiích fáze 2), a dosahovaly zejména stupně 2. U pacientů byl rovněž pozorován vyšší výskyt artralgie, anémie 3. stupně a bolesti zad než u pacientů sledovaných v kombinovaných pivotních studiích fáze 2. Údaje o bezpečnosti u pacientů s relabujícím či refrakterním HL, kteří nepodstoupili autologní transplantaci kmenových buněk a byli léčeni doporučenou dávkou 1,8 mg/kg každé tři týdny v jednoramenné studii fáze 4 (n = 60), byly zvyšující se dávky ve fázi 1 a klinické farmakologické studie (n = 15 pacientů) a v NPP (n = 26 pacientů) (viz bod 5.1) v souladu s profilem bezpečnosti v pivotních klinických studiích. Kombinovaná terapie (AVD/CHP) Informace o bezpečnosti chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS (doxorubicin, vinblastin a dacarbazin [AVD] nebo cyklofosfamid, doxorubicin a prednison [CHP]) naleznete v jejich souhrnech údajů o přípravku (SmPC). Ve studiích přípravku ADCETRIS podávaného 662 pacientům s dříve neléčeným pokročilým HL (C25003) a 233 pacientům s dosud neléčeným CD30+ periferním T-buněčným lymfomem (PTCL) (SGN35 014) byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %): infekce, neutropenie, periferní senzorická neuropatie, nauzea, zácpa, zvracení, průjem, únava, pyrexie, alopecie, anémie, snížení tělesné hmotnosti, stomatitida, febrilní neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, insomnie, bolest kostí, vyrážka, kašel, dyspnoe, artralgie, myalgie, bolest zad, periferní motorická neuropatie, infekce horních cest dýchacích a závratě. U pacientů, kterým byl podáván prípravek ADCETRIS v kombinované terapii, se vyskytly závažné nežádoucí účinky u 34 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 3 % pacientů, zahrnovaly febrilní neutropenii (15 %), pyrexii (5 %) a neutropenii (3 %). Závažné nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 10 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby u ≥ 2 % pacientů, zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii a periferní neuropatii. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů databáze MedDRA (viz tabulka 7). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky přípravku ADCETRIS Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Velmi časté:

Nežádoucí účinky (monoterapie)

Infekcea, infekce horních cest dýchacích Časté: Herpes zoster, pneumonie, herpex simplex, orální kandidóza Méně časté: Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci, stafylokoková bakteriemie, cytomegalovirové infekce nebo reaktivace, sepse/septický šok Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie Časté: Anémie, trombocytopenie Méně časté: Febrilní neutropenie Poruchy imunitního systému Méně časté: Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté: Hyperglykemie Méně časté: Syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Velmi časté Poruchy nervového systému Velmi časté: Periferní senzorická neuropatie, periferní motorická neuropatie Časté: Závratě Méně časté: Demyelinizační polyneuropatie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: Kašel, dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, zácpa, bolest břicha Méně časté: Akutní pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté: Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/ aspartátaminotransferázy (ALT/AST) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážkaa, pruritus Časté: Alopecie Méně časté: Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza Není známo Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Nežádoucí účinky (kombinovaná terapie) Infekcea, infekce horních cest dýchacích Pneumonie, orální kandidóza, sepse/septický šok, herpes zoster Herpes simplex, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci

Neutropeniea, anémie, febrilní neutropenie Trombocytopenie

Anafylaktická reakce Snížená chuť k jídlu Hyperglykemie Syndrom nádorového rozpadu Insomnie Periferní senzorická neuropatie, periferní motorická neuropatiea, závratě

Kašel, dyspnoe Nauzea, zácpa, zvracení, průjem, bolest břicha, stomatitida Akutní pankreatitida Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/ aspartátaminotransferázy (ALT/AST) Alopecie, vyrážkaa Pruritus Stevensův-Johnsonův syndromb

Třídy orgánových Nežádoucí účinky (monoterapie) systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Artralgie, myalgie Časté: Bolest zad Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava, pyrexie, reakce související s infuzía Časté: Zimnice Není známo: Extravazace v místě infuzec Vyšetření Velmi časté: Snížení tělesné hmotnosti a. b. c.

Nežádoucí účinky (kombinovaná terapie) Kostní bolest, artralgie, myalgie, bolest zad

Únava, pyrexie Reakce spojené s infuzía, zimnice

Snížení tělesné hmotnosti

Představuje souhrn preferovaných termínů. Toxická epidermální nekrolýza nebyla hlášena u kombinované terapie. Extravazace může způsobit zarudnutí kůže, bolest, otok, tvorbu puchýřů, exfoliaci nebo celulitidu v místě infuze.

Kombinovaná terapie (režim BrECADD) Informace o bezpečnosti chemoterapeutických přípravků podávaných v kombinaci s přípravkem ADCETRIS (etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, dakarbazin, dexamethason [BrECADD]) naleznete v jejich souhrnech údajů o přípravku (SmPC). Ve studii HD21 byl 747 pacientům podáván režim BrECADD a 741 pacientům režim eBEACOPP (eskalovaný bleomycin [B], etoposid [E], doxorubicin [A], cyklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] a prednison [P]). Bezpečnostní profil přípravku ADCETRIS u pacientů v režimu BrECADD zůstal konzistentní s jinou kombinovanou terapií (AVD/CHP). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 39,4 % pacientů léčených v režimu BrECADD a u 36,4 % pacientů léčených v režimu eBEACOPP. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů v režimu BrECADD (> 3 %) byly febrilní neutropenie (19,3 %), pyrexie (3,9 %) a neutropenie (3,2 %). Závažné nežádoucí účinky kardiotoxicity se vyskytly u 2,7 % pacientů léčených v režimu BrECADD a u 1,1 % pacientů léčených v režimu eBEACOPP. Nejčastější nežádoucí příhodou kardiotoxicity u pacientů v režimu BrECADD (> 0,5 %) byla tachykardie (0,9 %). Závažné nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 2 % pacientů v rameni BrECADD i v rameni eBEACOPP. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby v rameni BrECADD byly febrilní neutropenie (0,3 %) a srdeční selhání (0,3 %). Popis vybraných nežádoucích účinků Neutropenie a febrilní neutropenie Monoterapie V klinických hodnoceních vedla neutropenie k odložení dávky u 13 % pacientů. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 13 % pacientů a neutropenie 4. stupně u 5 % pacientů. U jednoho pacienta bylo vyžadováno snížení dávky a u jednoho pacienta byla ukončena léčba z důvodu neutropenie. Při této léčbě může dojít k výskytu závažné a protrahované (≥ 1 týden) neutropenie, což může u pacientů zvýšit riziko rozvinutí závažné infekce. Febrilní neutropenie byla hlášena u < 1 % pacientů (viz bod 4.2).

Medián doby trvání neutropenie 3. nebo 4. stupně u populace z pivotních studií fáze 2 (SG035-0003 a SG035-0004) byl omezený (1 týden); neutropenie 4. stupně trvající ≥ 7 dnů se vyskytla u 2 % pacientů. Méně než polovina pacientů v populaci z pivotních studií fáze 2 s neutropenií 3. nebo 4. stupně měla časově související infekce a většina časově souvisejících infekcí byla 1. nebo 2. stupně. Kombinovaná terapie V klinických hodnoceních C25003 (ADCETRIS + VD) a SGN3-014 (ADCETRIS + CHP) přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie vedla neutropenie k odložení dávky u 19 % pacientů. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 17 % pacientů a neutropenie 4. stupně u 41 % pacientů. U dvou procent pacientů bylo nutné snížení dávky a u < 1 % pacientů došlo z důvodu neutropenie k ukončení léčby jedním nebo více hodnocenými přípravky. Febrilní neutropenie byla hlášena u 20 % pacientů, u kterých nebyla provedena primární profylaxe s G-CSF (viz bod 4.2). U pacientů, u kterých byla provedena primární profylaxe s G-CSF, činila četnost febrilní neutropenie 13 %. V klinickém hodnocení HD21 (BrECADD) přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie vedla neutropenie k odložení léčby u 0,5 % pacientů. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 0,5 % pacientů a neutropenie 4. stupně u 9 % pacientů. U 1,1 % pacientů bylo nutné snížení dávky a z důvodu závažné neutropenie nedošlo k žádnému ukončení léčby. U všech pacientů byla provedena primární profylaxe s G-CSF (viz bod 4.2). Četnost febrilní neutropenie u pacientů v režimu BrECADD činila 26,5 %. Závažné infekce a oportunní infekce Monoterapie V klinických hodnoceních se vyskytly závažné infekce a oportunní infekce u 10 % pacientů, sepse nebo septický šok u < 1 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními infekcemi byly herpes zoster a herpex simplex. Kombinovaná terapie V klinických hodnoceních (C25003 [ADCETRIS + AVD] a SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie se vyskytly závažné infekce včetně oportunních infekcí u 15 % pacientů, přičemž sepse, sepse při neutropenii, septický šok nebo bakteriemie se vyskytly u 4 % pacientů. Nejčastěji hlášenými oportunními infekcemi byly herpetické virové infekce. V klinických hodnoceních (HD21 [BrECADD]) přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie se vyskytly závažné infekce a infestace u 14,3 % pacientů. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce (2 %), pneumonie (1,7 %) a infekce při neutropenii (1,2 %). Periferní neuropatie Monoterapie Neuropatie vyvolaná léčbou se v klinických studiích vyskytla u 57 % populace, periferní motorická neuropatie se vyskytla u 13 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 15 % pacientů, ke snížení dávky u 15 % pacientů a k odložení dávky u 16 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby nástupu periferní neuropatie 12 týdnů. Medián doby trvání léčby u pacientů, kteří ukončili léčbu, byl 11 cyklů.

Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie v pivotních studiích fáze 2 (SG035-0003 a SG035-0004) a v randomizovaných studiích monoterapie fáze 3 (SGN35-005 a C25001), se medián doby sledování od ukončení léčby do posledního hodnocení pohyboval mezi 48,9 a 98 týdny. U většiny pacientů (82 - 85 %), u kterých se vyskytla periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení pro všechny příhody se pohyboval mezi 16 a 23,4 týdny. Mezi pacienty s relabujícím nebo refrakterním HL nebo sALCL, kteří byli opakovaně léčeni přípravkem ADCETRIS (SGN35-006), došlo také u většiny pacientů (80 %) v době posledního hodnocení ke zlepšení nebo vymizení symptomů periferní neuropatie. Kombinovaná terapie V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s AVD se vyskytla neuropatie vyvolaná léčbou u 67 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u 11 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 7 % pacientů, ke snížení dávky u 21 % pacientů a k odložení dávky u 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby nástupu periferní neuropatie 8 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu periferní neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončením léčby jedním nebo více přípravky podán medián 8 dávek přípravku ADCETRIS + AVD. Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení léčby do posledního hodnocení přibližně 286 týdnů. U většiny pacientů (86 %), u kterých se vyskytla periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní neuropatie činil 17 týdnů (pohyboval se mezi 0 a 283 týdny). V klinické studii přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie s CHP se vyskytla neuropatie vyvolaná léčbou u 52 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u 9 % pacientů. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby u 1 % pacientů, ke snížení dávky u 7 % pacientů a k odložení dávky u < 1 % pacientů. U pacientů, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby nástupu periferní neuropatie 9,1 týdnů. Pacientům, u kterých došlo z důvodu periferní neuropatie k ukončení léčby, byl před ukončením léčby jedním nebo více přípravky podán medián 5 dávek přípravku ADCETRIS+CHP (A + CHP). Mezi pacienty, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, činil medián doby sledování od ukončení léčby do posledního hodnocení přibližně 177 týdnů. U většiny pacientů (64 %), u kterých se vyskytla periferní neuropatie, bylo v době posledního hodnocení zaznamenáno vymizení nebo zlepšení jejich symptomů periferní neuropatie. Medián doby od nástupu do odeznění nebo zlepšení příhod periferní neuropatie činil 19 týdnů (pohyboval se mezi 0 a 205 týdny). V klinické studii (HD21 [BrECADD]) přípravku ADCETRIS podávaného jako kombinovaná terapie se vyskytla periferní senzorická neuropatie vyvolaná léčbou u 38,8 % populace, přičemž periferní motorická neuropatie se vyskytla u 3,6 % pacientů. Periferní senzorická neuropatie jako závažný nežádoucí účinek nevedla u žádného pacienta k ukončení léčby, vedla ke snížení dávky u 4,7 % pacientů a ke zpoždění léčby u 1,5 % pacientů. Periferní motorická neuropatie jako závažný nežádoucí účinek nevedla u žádných pacientů k ukončení léčby, vedla ke snížení dávky u 0,7 % pacientů a ke zpoždění léčby u 0,1 % pacientů. Reakce související s infúzí Monoterapie Reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea, dušnost, svědění a kašel, byly hlášeny u 12 % pacientů. Byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.4). K příznakům anafylaktické reakce může patřit, mimo jiné, urtikarie, angioedém, hypotenze a bronchospasmus. 19

Kombinovaná terapie V klinických hodnoceních (C25003 [ADCETRIS + AVD] a SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) byly reakce související s infuzí, jako např. bolest hlavy, vyrážka, bolest zad, zvracení, zimnice, nauzea, dyspnoe, svědění, kašel, bolest v místě infuze a pyrexie hlášeny u 8 % pacientů. Byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.4). K příznakům anafylaktické reakce mohou patřit, mimo jiné, urtikarie, angioedém, hypotenze a bronchospasmus. Imunogenita Pacienti v klinických hodnoceních byli pravidelně testováni na přítomnost protilátek proti brentuximab vedotinu za použití senzitivní elektrochemiluminiscenční imunoanalýzy. Byl pozorován vyšší výskyt reakcí souvisejících s infuzí u pacientů s protilátkami proti brentuximab vedotinu oproti pacientům s přechodnou pozitivitou nebo negativitou. Přítomnost protilátek proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významným snížením hladin brentuximab vedotinu v séru a nevedla ke snížení účinnosti brentuximab vedotinu. I když přítomnost protilátek proti brentuximab vedotinu nemusí nutně předpovídat rozvoj IRR, u pacientů s trvale pozitivními protilátkami proti léku (ADA) byl pozorován vyšší výskyt IRR než u pacientů s přechodnou ADA pozitivitou a pacientů, kteří na ADA nikdy pozitivní nebyli. Studie monoterapie C25002 Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu u pediatrických pacientů s potvrzenou pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let (0 z 11) se nestali trvale ADA pozitivními a 2 pacienti ve věku ≥ 12 let (2 z 23) se stali trvale ADA pozitivními. Studie kombinovaného použití C25004 Četnost pozitivity na ADA byla ve studii C25004 nízká; 4 pacienti (věk ≥ 12 let) z 59 pacientů se stali přechodně pozitivními na ADA a žádní pacienti se nestali trvale pozitivními na ADA. Kvůli nízkému počtu pacientů přechodně pozitivních na ADA je dopad ADA na účinnost neprůkazný. Pediatrická populace Studie monoterapie C25002 Bezpečnost byla hodnocena ve fázi 1/2 studie u pediatrických pacientů ve věku 7 – 17 let (n = 36) s relabujícím nebo refrakterním (r/r) HL a sALCL (viz bod 5.1). V této studii nebyly u 36 pacientů hlášeny žádné nové bezpečnostní obavy. Studie kombinovaného použití C25004 Bezpečnost byla hodnocena v otevřené, multicentrické studii u 59 pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s dosud neléčeným klasickým CD30+ HL v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií (viz bod 5.1). V této studii nebyly hlášeny žádné nové bezpečnostní obavy. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem hlášeným v této studii byla febrilní neutropenie (17 %). Na základě uvážení lékaře byla zvolena profylaxe s G-CSF. Příhody periferní neuropatie (dle Standardized MedDRA Query) byly v této studii hlášeny u 24 % pediatrických pacientů.

Starší populace Monoterapie Bezpečnostní profil u starších pacientů se všeobecně shoduje s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů. Starší pacienti však mohou být náchylnější k příhodám, jako je pneumonie, neutropenie a febrilní neutropenie. Kombinovaná terapie Výskyt nežádoucích účinků u starších pacientů z klinických hodnocení C25003 (ADCETRIS + AVD) a SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) (≥ 60 let; n = 186 [21 %]) byl ve všech léčebných ramenech podobný. U starších pacientů bylo hlášeno více závažných nežádoucích účinků a úprav dávky (včetně odložení a snížení dávky a ukončení léčby) než v celé sledované populaci. Pokročilý věk byl v obou ramenech rizikovým faktorem pro výskyt febrilní neutropenie. U starších pacientů, u kterých byla provedena primární profylaxe s G-CSF, byl výskyt neutropenie a febrilní neutropenie nižší než u pacientů, u kterých primární profylaxe s G-CSF provedena nebyla. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Neexistuje žádné známé antidotum pro předávkování přípravkem ADCETRIS. V případě předávkování by pacient měl být pečlivě sledován ohledně výskytu nežádoucích účinků, zvláště neutropenie, a má být podána podpůrná léčba (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX05. Mechanismus účinku Brentuximab vedotin je ADC, z nějž se uvolňuje cytostatikum, které vyvolává apoptotickou buněčnou smrt selektivně v nádorových buňkách exprimujících CD30. Neklinické údaje naznačují, že biologická aktivita brentuximab vedotinu je dána vícekrokovým procesem. Vazba ADC na CD30 na povrchu buňky spouští internalizaci komplexu ADC-CD30, který je poté transportován do lysozomálního kompartmentu. Uvnitř buňky se proteolytickým štěpením uvolňuje jediná definovaná aktivní látka, MMAE. Navázání MMAE na tubulin narušuje síť mikrotubulů v buňce, indukuje zástavu buněčného cyklu a vede k apoptotické smrti nádorové buňky exprimující CD30.

Klasické HL, sALCL a podtypy CTCL (včetně MF a pcALCL) exprimují CD30 coby antigen na povrchu maligních buněk. Tato exprese je nezávislá na stadiu choroby, linii terapie či transplantačním stavu. Tyto vlastnosti činí CD30 cílem terapeutické intervence. Vzhledem k mechanismu účinku cílenému na CD30 je brentuximab vedotin schopen překonat chemorezistenci, neboť CD30 je konzistentně exprimován u pacientů, kteří jsou rezistentní vůči kombinované chemoterapii bez ohledu na předchozí transplantační stav. Tento mechanismus účinku brentuximab vedotinu cílený na CD30, konzistentní exprese CD30 u klasických HL, sALCL a onemocnění CD30+ CTCL a terapeutická spektra a klinické důkazy u CD30-pozitivních malignit po vícečetných liniích léčby poskytují biologické zdůvodnění pro jeho použití u pacientů s relabujícím a refraktorním klasickým HL, sALCL po prodělané ASCT nebo bez prodělané ASCT a CD30+ CTCL po nejméně jedné předchozí systémové terapii. Podíl jiných funkcí souvisejících s protilátkou na mechanismu účinku není vyloučen. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Z 52 pacientů, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týdny v rámci jednoramenné, otevřené, multicentrické studie kardiální bezpečnosti fáze 1, bylo hodnotitelných čtyřicet šest (46) pacientů s hematologickými malignitami exprimujícími CD30. Primárním cílem bylo vyhodnotit účinek brentuximab vedotinu na repolarizaci srdečních komor a předem definovanou primární analýzou byla změna QTc od výchozí hodnoty do různých časových bodů během 1. cyklu. Horní mez 90 % intervalu spolehlivosti (CI) pro průměrný účinek na QTc byla < 10 ms v každém časovém bodě po výchozím měření v 1. a 3. cyklu. Tyto údaje ukazují na nepřítomnost klinicky významného prodloužení QT intervalu způsobeného brentuximab vedotinem podávaným v dávce 1,8 mg/kg každé 3 týdny u pacientů s malignitami s expresí CD30. Klinická účinnost a bezpečnost Hodgkinův lymfom Studie C25003 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena v randomizované, otevřené, dvouramenné multicentrické studii u 1334 pacientů s dosud neléčeným pokročilým HL v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dacarbazin [D] [AVD]). Pacienti s Hodgkinovým lymfomem s nodulární lymfocytární predominancí (NLPHL) byli ze studie vyloučeni. Všichni pacienti měli histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U 62 % pacientů byla zjištěna extranodální ložiska. Z těchto 1334 pacientů bylo 664 pacientů randomizováno do ramene s přípravkem ADCETRIS + AVD (A+AVD) a 670 pacientů bylo randomizováno do ramene s ABVD (doxorubicin [A], bleomycin [B], vinblastin [V] a dacarbazin [D]). Pacienti byli rozděleni podle rizikových faktorů na základě Mezinárodního projektu prognostických faktorů (International Prognostic Factor Project, IPFP) a regionů. Pacienti byli léčeni v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu, 6 mg/m2 vinblastinu a 375 mg/m2 dacarbazinu. Medián počtu podaných cyků byl 6 (v rozmezí 1 až 6 cyklů). Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 8. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v charakteristice pacienta a onemocnění mezi oběma rameny.

Tabulka 8: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud neléčeného HL Charakteristika pacientů Medián věku, roky (rozmezí) Pacienti ≥ 65 let n (%) Pohlaví n (%) Výkonnostní stav ECOG (%) 0 1 2 Chybí Charakteristika onemocnění Medián doby od diagnózy HL po první dávku (rozmezí) Stadium onemocněnía při počáteční diagnóze HL, n (%) III IV Neuplatňuje se Chybí Extranodální postižení v době diagnózy, n (%) Rizikové faktory dle IPFPb, n (%) 0-1 2-3 4-7 Postižení kostní dřeně v době diagnózy nebo vstupu do studie, n (%) B symptomya n (%) a b

ADCETRIS + AVD n = 664 35 let (18-82) 60 (9) 378 M (57) 286 Ž (43)

ABVD n = 670 37 let (18-83) 62 (9) 398 M (59) 272 Ž (41)

376 (57) 260 (39) 28 (4) 0

378 (57) 263 (39) 26 (4) 2

0,92 měs. (0,1-21,4)

0,89 měs. (0,0-81,4)

237 (36) 425 (64) 1 (< 1) 0 411 (62)

246 (37) 421 (63) 1 (< 1) 2 (< 1) 416 (62)

141 (21) 354 (53) 169 (25) 147 (22)

141 (21) 351 (52) 178 (27) 151 (23)

400 (60)

381 (57)

Klasifikace dle Ann Arbor IPFP = Mezinárodní projekt prognostických faktorů

Primárním cílovým parametrem ve studii C25003 bylo modifikované PFS (mPFS) dle hodnocení nezávislé komise (IRF) definované jako doba od randomizace do progrese onemocnění, úmrtí nebo důkazu neúplné odpovědi (non-CR) po dokončení léčby první linie dle IRF následované následnou protinárodovou léčbou. Doba modifikované příhody byla stanovena jako datum prvního PET vyšetření po dokončení léčby první linie, které prokázalo nepřítomnost kompletní odpovědi (CR), což je definováno jako Deauville skóre ≥ 3. V žádném z léčebných ramen nebylo dosaženo mediánu modifikovaného PFS dle hodnocení IRF. Výsledky v populaci intent-to-treat (ITT) ukázaly statisticky významné zlepšení modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS + AVD se stratifikovaným poměrem rizik (HR) 0,770 (95 % CI, 0,603; 0,983; p = 0,035), což naznačuje 23 % snížení rizika příhod modifikovaného PFS při podávání přípravku ADCETRIS + AVD versus ABVD. Výsledky účinnosti u modifikovaného PFS a celkového přežití (OS) v populaci ITT jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS + AVD v 1. a 15. den 28 denního cyklu (ITT) Populace Intent to Treat (ITT)

Počet příhod (%)

Odhadované mPFSa dle IRF po 2 letech (%)

ADCETRIS + AVD n = 664

ABVD n = 670

117 (18)

146 (22)

82.1 (95 % CI [78,8; 85,0])

77.2 (95 % CI [73,7; 80,4])

Celkové přežitíb Počet úmrtí (%) a b

28 (4)

39 (6)

Stratifikovaný poměr rizik a hodnota p

0,77 (95 % CI [0,60; 0,98]) hodnota p = 0,035

0,73 (95 % CI [0,45; 1,18]) hodnota p = 0,199

V době analýzy činil medián doby sledování modifikovaného PFS u obou ramen 24,6 měsíců Data z předběžné analýzy OS

Obrázek 1: Modifikované přežití bez progrese podle IRF v ITT populaci (ADCETRIS + AVD vs.ABVD)

Všechny další sekundární cílové parametry, včetně četnosti CR a ORR na konci režimu randomizace, četnosti CR na konci léčby první linie a četnost negativity PET vyšetření na konci 2. cyklu, doby trvání odpovědi (DOR), doby trvání kompletní remise (DOCR), přežití bez příznaků onemocnění (DFS,) a přežití bez události (EFS), vykazovaly v populaci ITT tendenci ve prospěch přípravku ADCETRIS + AVD. Předem specifikovaná analýza podskupin modifikovaného PFS dle IRT nevykazovala u starší populace (pacienti ≥ 60 let [n = 186] [HR = 1,00; 95% CI (0,58; 1,72)] a ≥ 65 let [n = 122] [HR = 1,01; 95% CI (0,53; 1,94)]) a u pacientů bez mimouzlinových manifestací (n = 445) (HR = 1,04; 95% CI [0,67; 1,62]) žádný klinicky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny.

Na základě údajů ze sledování celkového přežití s mediánem doby sledování více než 7 let byla provedena konečná analýza celkového přežití. V populaci ITT zemřelo méně pacientů randomizovaných do ramene ADCETRIS + AVD (46 úmrtí, 7 %) než pacientů randomizovaných do ramene ABVD (69 úmrtí, 10 %; HR = 0,62; 95% CI [0,423; 0,899]), viz obrázek 2. Ve studii fáze III byl podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ADCETRIS + AVD (20 úmrtí, 8 %) podobný jako podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ABVD (20 úmrtí, 8 %) (HR = 1,01; 95% CI [0,542; 1,874]). Ve studii fáze IV byl podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene A + AVD (26 úmrtí, 6 %) nižší než podíl zemřelých pacientů randomizovaných do ramene ABVD (48 úmrtí, 11 %; HR = 0,49; 95% CI [0,303; 0,790]). Analýza podskupin zaměřená na celkové přežití nevykazovala u pacientů bez mimouzlinových manifestací žádný klinicky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny (n = 445) (HR = 1,28; 95% CI [0,710; 2,303]). Obrázek 2: Konečná analýza celkového přežití (ADCETRIS + AVD vs.ABVD) (v ITT populaci, více než 7 let sledování) 1,0

Pravděpodobnost celkového přežití

0,8

0,6

0,4

0,2

Poměr rizik (95% CI): 0,617 (0,423; 0,899) Počet příhod A+AVD: 46 ABVD: 69 A+AVD ABVD

0,0 0

Cenzurováno Cenzurováno 60

102

Doba (měsíce) do randomizace Počet pacientů s rizikem A+AVD – 664

638

626

612

598

584

572

557

538

517

494

472

443

416

378

310

200

117

ABVD – 670

634

614

604

587

567

545

527

505

479

455

426

398

372

340

268

178

Při primární analýze podstoupilo v populaci ITT o 33 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou záchrannou chemoterapii (n = 66), vysokodávkovou chemoterapii a transplantaci (n = 36) než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 99, respektive n = 54). V populaci s onemocněním stadia IV podstoupilo o 35 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD následnou záchrannou chemoterapii (n = 45), než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 99) a o 22 % méně pacientů léčených přípravkem ADCETRIS + AVD podstoupilo vysokodávkovou chemoterapii a transplantaci (n = 29) než v populaci pacientů léčených ABVD (n = 37). Studie HD21 Bezpečnost a účinnost přípravku ADCETRIS (brentuximab vedotin [Br]) byly hodnoceny v otevřeném, prospektivním, multicentrickém hodnocení fáze 3 u 1500 pacientů s dosud neléčeným HL stadia IIB s velkým útvarem v oblasti mediastina a/nebo extranodálními lézemi, stadia III nebo IV v kombinaci s chemoterapií (etoposid [E], cyklofosfamid [C], doxorubicin [A], dakarbazin [D], dexamethason [D] [BrECADD]). Z 1500 pacientů bylo 751 pacientů randomizováno do ramene s režimem BrECADD a 749 pacientů do ramene s režimem eBEACOPP (eskalovaný bleomycin [B], etoposid [E], doxorubicin [A], cyklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] a prednison [P]) a stratifikováno podle oblasti zařazení, věku, pohlaví a mezinárodního prognostického skóre (IPS). Pacienti v rameni BrECADD byli léčeni 1. den každého 21denního cyklu dávkou 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávanou intravenózní infuzí trvající 30 minut. Pacienti rovněž dostávali chemoterapii včetně cyklofosfamidu 1250 mg/m2, doxorubicinu 40 mg/m2, etoposidu nebo etoposid-fosfátu 150 mg/m2, dakarbazinu 250 mg/m2 a dexamethasonu 40 mg (viz bod 4.2). 25

U všech léčených pacientů byla provedena primární profylaxe s G-CSF (viz bod 4.2). Po 2 cyklech léčby byl proveden restaging podle PET, kdy pacientům s PET– byly podány celkem 4 cykly léčby a pacientům s PET+ bylo podáno celkem 6 cyklů léčby. Medián počtu cyklů podaných v obou ramenech byl 4 (rozmezí 1 až 6 cyklů). V tabulce 10 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění. Mezi oběma rameny nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v charakteristikách pacientů a onemocnění. Tabulka 10: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u dosud neléčeného HL Charakteristika pacientů

BrECADD n = 751 31 let (18–60) 590 (79) 161 (21) 419 M (56) 332 Ž (44)

eBEACOPP n = 749 31 let (18–60) 584 (78) 165 (22) 419 M (56) 330 Ž (44)

514 (68) 223 (30) 11 (1) 3 (< 1)

521 (70) 205 (27) 18 (2) 5 (< 1)

Medián doby od diagnózy HL do randomizace (rozmezí) Stadium onemocněnía při počáteční diagnóze HL, n (%) II

0,6 měs. (0,12)

0,6 měs. (0,10)

118 (16)

117 (16)

III

298 (40)

293 (39)

332 (44)

334 (45)

3 (< 1)

5 (< 1)

394 (52)

403 (54)

357 (48)

346 (46)

517 (69)

501 (67)

Medián věku, roky (rozmezí) Pacienti < 45 let, n (%) Pacienti ve věku od 45 do 60 let, n (%) Pohlaví, n (%) Výkonnostní stav ECOG, n (%) 0 1 2 Chybí Charakteristika onemocnění

Chybí b

Skupiny dle IPS , n (%) 0-2 3-7 a

B symptomy n (%) a. b.

Klasifikace dle Ann Arbor IPS = Mezinárodní prognostické skóre (International Prognostic Score)

Studie HD21 byla navržena se dvěma koprimárními cílovými parametry (morbidita související s léčbou, Treatment Related Morbidity [TRMB] a PFS [podle zkoušejících s centrálním potvrzením]). Prvním koprimárním cílovým parametrem studie bylo prokázat sníženou toxicitu režimu BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP měřenou podle TRMB. Pokud byla snížená toxicita prokázána testem superiority, bylo druhým koprimárním cílovým parametrem dále prokázat non-inferiorní účinnost režimu BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP z hlediska PFS. TRMB byla definována jako jakákoli orgánová toxicita stupně 3 nebo 4 podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) nebo hematologická toxicita stupně 4 během primární chemoterapie, včetně období až 30 dnů po poslední dávce chemoterapie.

V době primární analýzy bylo superiority režimu BrECADD na TRMB dosaženo, a to s absolutním snížením rizika o -16,7 procentních bodů a se statisticky významným snížením relativního rizika. U koprimárního cílového parametru PFS byla bez ohledu na vynechané návštěvy a bez ohledu na zahájení nové protinádorové léčby splněna non-inferiorita se statisticky významným snížením rizika v léčebném rameni s režimem BrECADD ve srovnání s režimem eBEACOPP (nestratifikovaný poměr rizik = 0,62 [multiplikativně upravený 95% CI, 0,369, 1,040]) (ukončení sběru údajů – 31. prosince 2022). Bylo prokázáno, že výskyt TRMB je nižší v rameni BrECADD (42 %) než v rameni eBEACOPP (58,7 %). To bylo do značné míry způsobeno snížením výskytu hematologických toxicit 4. stupně (31,2 % v rameni BrECADD a 52,1 % v rameni eBEACOPP). TRMB podle léčebných ramen je uvedena v tabulce 11. Výsledky účinnosti z aktualizovaných analýz PFS a celkového přežití (OS) jsou uvedeny v tabulce 12 (ukončení sběru údajů – 31. října 2023). Tabulka 11: Morbidita související s léčbou (TRMB) podle léčebných ramen (bezpečnostní populace)

Počet pacientů s TRMB Akutní hematologická toxicita; stupeň 4 Anemie Trombocytopenie Infekce Akutní orgánová toxicita; stupeň 3 nebo stupeň 4 Srdeční poruchy GI poruchy (kromě zvracení, nauzey, mukozitidy) Poruchy jater a žlučových cest Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie Periferní motorická neuropatie Poruchy nervového systému jiné než neuropatie Poruchy ledvin a močových cest Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Rozdíl v % (BrECADDeBEACOPP) Přesný 95% CI

BrECADD n = 747 314 (42) 233 (31)

eBEACOPP n = 741 435 (59) 386 (52)

3 (< 1) 227 (30) 13 (2) 139 (19)

3 (< 1) 383 (52) 10 (1) 129 (17)

18 (2) 58 (8)

10 (1) 32 (4)

37 (5)

22 (3)

20 (3)

40 (5)

9 (1)

17 (2)

2 (< 1)

1 (< 1)

11 (2)

24 (3)

7 (< 1)

10 (1)

25 (3)

35 (5) -16,7 -21,7; -11,5

Tabulka 12: Výsledky účinnosti léčby u pacientů s dosud neléčeným HL léčených dávkou 1,8 mg/kg přípravku v režimu BrECADD v 21denním cyklu (ukončení sběru údajů z aktualizované analýzy PFSa – 31 října 2023) Populace Intent to Treat (ITT)

Počet událostí PFS (%)

BrECADD n = 751

eBEACOPP n = 749

44 (5,9)

65 (8,7)

Poměr rizik PFS (95% CI)

0,664 (0,453; 0,973)

Odhadované PFSb,c (95% CI) Po 3 letech

95,2 (93,4; 96,6)

92,4 (90,2; 94,1)

Po 5 letech

92,8 (90,0; 94,9)

90,2 (87,5; 92,3)

12 (1,6)

13 (1,7)

Celkové přežitíd Počet úmrtí (%) Poměr rizik celk. přež. (95% CI) Odhadovaná míra celk. přež. (95% CI)

a. b. c. d.

0,919 (0,419; 2,015)

Po 3 letech

98,9 (97,8; 99,4)

Po 5 letech

98,1 (96,5; 98,9)

97,9 (96,4; 98,8)

Analýza PFS nezohlednila přidružené příhody, tj. vynechané návštěvy a zahájení nové protinádorové léčby. Míra PFS je odhadnuta pomocí Kaplanovy Meierovy metody podle zkoušejících s centrálním potvrzením. V době analýzy činil medián doby sledování PFS v populaci ITT 50,8 měsíců. Data z deskriptivní analýzy.

Doba trvání celkové odpovědi (CR) prokázala klinicky významný přínos v rameni BrECADD ve srovnání s ramenem eBEACOPP v populaci ITT, zatímco ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně ORR a četnosti CR na konci chemoterapie prokázaly srovnatelný přínos v obou ramenech. Studie SGN35-005 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, dvouramenné multicentrické studii u 329 pacientů s HL při riziku relapsu nebo progrese po ASCT. Ze studie byli vyloučeni pacienti se známým onemocněním mozku / meningeálním onemocněním, včetně PML v anamnéze. Charakteristika pacientů viz tabulka 13. 28

Z těchto 329 pacientů bylo randomizováno 165 pacientů do léčebného ramene a 164 pacienti byli randomizováni do ramene s placebem. V této studii měli pacienti dostat první dávku po zotavení po ASCT (v rozmezí 30–45 dnů po ASCT). Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg nebo odpovídajícím placebem intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech. Způsobilí pacienti museli mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: • HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie, • Recidivující nebo progresivní HL, který se vyskytl < 12 měsíců od konce léčby první linie, • Extranodální postižení v době recidivy před ASCT včetně extranodálního šíření tkání mízních uzlin do přilehlých životně důležitých orgánů. Tabulka 13: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 u HL po prodělané ASCT Charakteristika pacientů Medián věku, roky (rozmezí) Pohlaví Výkonnostní stav ECOG 0 1 2 Charakteristiky onemocnění Medián počtu předchozích chemoterapeutických režimů (rozmezí) Medián doby od diagnózy HL po první dávku (rozmezí) Stadium onemocnění při počáteční diagnóze HL Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Není známo Stav PET vyšetření před ASCT FDG-AVIDNÍ FDG-NEGATIVNÍ NEPROVEDENO Extranodální postižení v době recidivy před ASCT B symptomya Nejlepší odpověď na záchrannou léčbu před ASCTb Kompletní odpověď Parciální odpověď Stabilní onemocnění Stav HL po ukončení první linie standardní chemoterapieb Refrakterní Relaps se vyskytl < 12 měsíců Relaps se objevil ≥ 12 měsíců a. b.

ADCETRIS n = 165 33 let (18-71) 76 M (46 %)/89 Ž (54 %)

Placebo n = 164 32 let (18-76) 97 M (59 %)/67 Ž (41 %)

87 (53 %) 77 (47 %) 1 (1 %)

97 (59 %) 67 (41 %) 0

2 (2-8)

2 (2-7)

18,7 měs. (6,1-204,0)

18,8 měs. (7,4-180,8)

1 (1 %) 73 (44 %) 48 (29 %) 43 (26 %) 0

5 (3 %) 61 (37 %) 45 (27 %) 51 (31 %) 2 (1 %)

64 (39 %) 56 (34 %) 45 (27 %) 54 (33 %)

51 (31 %) 57 (35 %) 56 (34 %) 53 (32 %)

47 (28 %)

40 (24 %)

61 (37 %) 57 (35 %) 47 (28 %)

62 (38 %) 56 (34 %) 46 (28 %)

99 (60 %) 53 (32 %) 13 (8 %)

97 (59 %) 54 (33 %) 13 (8 %)

U refrakterního onemocnění nebo po progresi nebo relapsu po léčbě první linie. Stratifikační faktory u randomizace. 29

Výsledky účinnosti v době primární analýzy primárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 14. Primární cílový parametr PFS podle IRF byl splněn a ukázal rozdíl v mediánu PFS 18,8 měsíců ve prospěch léčebného ramene. Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu nebo progrese po ASCT léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny (ITT, primární analýza) ADCETRIS

Placebo

n = 165

n = 164

Poměr stratifikovaných rizik

Medián podle IRF 0,57 Přežití bez progrese a

42,9 měsíců

24,1 měsíců

(95 % CI [0,40; 0,81])

(95 % CI [30,4; 42,9])

(95 % CI [11,5; -])

Stratifikovaný log-rank test p = 0,001

Medián podle zkoušejících Nedosaženo

15,8 měsíců

0,5

(95 % CI [26,4; -])

(95 % CI [8,5; -])

(95 % CI [0,36; 0,70])b

Počet úmrtí (%) Celkové přežití

1,15 28 (17)

a. b.

25 (15)

(95 % CI [0,67; 1,97])

V době primární analýzy byl medián doby sledování pro obě ramena 30 měsíců [rozmezí, 0 až 50]. Stratifikovaný log-rank test nebyl proveden pro PFS podle zkoušejících.

Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin PFS podle IRF na základě nejlepší odpovědi pacientů na záchrannou terapii před ASCT, stav HL po léčbě první linie, podle věku, pohlaví, výchozí tělesné hmotnosti, výchozím výkonnostním stavu ECOG, počtu léčení před ASCT, zeměpisné oblasti, stavu PET vyšetření před ASCT, stavu B symptomů po selhání léčby první linie a stavu extranodálního onemocnění před ASCT. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, s výjimkou pacientů ≥ 65 let věku (n = 8). Nebyly pozorovány žádné rozdíly v kvalitě života mezi ramenem s léčebným přípravkem a ramenem s placebem. Analýza využívání zdrojů ve zdravotnictví (Medical resource utilization, MRU) ukázala, že hospitalizace a ambulantní návštěvy, stejně jako pracovní dny / jiné aktivity, které pacienti i pečovatelé zameškali, byly nižší u přípravku ADCETRIS v porovnání s placebem u pacientů s HL při zvýšeném riziku relapsu. Aktualizovaná analýza provedená 3 roky po následné léčbě ukázala neustálé zlepšování PFS (přežití bez progrese) podle IRF (HR = 0,58 [95 % CI (0,41; 0,81)]). V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, vykazovalo PFS podle zkoušejících i nadále přínos (HR = 0,51 [95 % CI (0,37; 0,71)]). Výsledky celkového přežití byly v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy (HR = 1,11 [95 % CI (0,72; 1,70)]). Obrázek 3 znázorňuje PFS podle zkoušejících v populaci ITT při ukončení studie.

Obrázek 3: Kaplan-Meierův graf PFS podle zkoušejících (ITT, ukončení studie)

Analýzy post-hoc rizikových faktorů Byly provedeny post-hoc analýzy primární analýzy primárního cílového parametru, aby bylo možné vyhodnotit dopad zvýšeného rizika (počet rizikových faktorů) na klinický přínos (tabulka 15). Reprezentativní rizikové faktory pro tyto analýzy byly: • HL, který se objevil po < 12 měsících, nebo HL, který byl refrakterní vůči léčbě první linie, • Nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/nebo PET, • Extranodální onemocnění u relapsu před ASCT, • B symptomy u relapsu před ASCT, • Dvě nebo více předchozích záchranných terapií. Výsledky těchto post-hoc analýz naznačují zvýšený klinický přínos pro pacienty se dvěma nebo více rizikovými faktory, ale nenaznačují žádný rozdíl na základě jednotlivých rizikových faktorů. U pacientů s jedním rizikovým faktorem pro relaps nebo progresi nebyl pozorován žádný přínos ohledem na PFS nebo OS.

Tabulka 15: Shrnutí PFS podle IRF a OS podle počtu rizikových faktorů ve studii fáze 3 u HL po ASCT (primární analýza) Přežití bez progrese podle IRF Počet rizikových faktorů = 1

Počet pacientů s progresí onemocnění nebo úmrtíma (%) Poměr stratifikovanéh o rizika

Počet rizikových faktorů ≥ 2

Počet rizikových faktorů ≥ 3

ADCETRIS

Placebo

ADCETRIS

Placebo

ADCETRIS

Placebo

n = 21

n = 28

n = 144

n = 136

n = 82

n = 84

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

1,65

0,49

0,43

(95 % CI [0,60; 4,55])b

(95 % CI [0,34; 0,71])

(95 % CI [0,27; 0,68])

Celkové přežití Počet rizikových Počet rizikových faktorů ≥ 2 Počet rizikových faktorů ≥ 3 faktorů = 1 ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo ADCETRIS Placebo

Počet úmrtíc (%) Poměr stratifikovanéh o rizika a. b. c.

n = 21

n = 28

n = 144

n = 136

n = 82

n = 84

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

7,94

0,94

0,92

(95 % CI [0,93; 68,06])b

(95 % CI [0,53; 1,67])

(95 % CI [0,45; 1,88])

Úmrtí bez buď předchozí progrese, nebo vice než jedné zmeškané hodnotící návštěvy. Naznačuje výsledky z nestratifikované analýzy. Případy jsou úmrtí z jakékoliv příčiny.

V době aktualizované analýzy (3 roky následného sledování) u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory byl poměr rizik pro PSF podle IRF 0,49 (95 % CI [0,34; 0,71]) a poměr rizik pro PFS podle zkoušejících byl 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]) (viz obrázky 4 a 5).

Obrázek 4: Kaplan-Meierův graf PFS podle IRF u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory (3 roky následného sledování)

Obrázek 5: Kaplan-Meierův graf PFS na zkoušejícího u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory (3 roky následného sledování)

V době ukončení studie, přibližně 10 let po zařazení prvního pacienta, činil poměr rizik pro PFS podle zkoušejících u pacientů se 2 nebo více rizikovými faktory 0,41 (95 % CI [0,29; 0,58]). Poměr rizik pro PFS podle zkoušejících u pacientů se 3 nebo více rizikovými faktory činil 0,38 (95 % CI [0,25; 0,59]). Výsledky celkového přežití byly i nadále v souladu s výsledky pozorovanými v době primární analýzy.

Studie SG035-0003 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byla hodnocena v pivotní otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 102 pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL. Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění je uveden v tabulce 16 níže. Tabulka 16: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 u relabujícího nebo refrakterního HL Charakteristiky pacientů Medián věku, roky (rozmezí) Pohlaví Výkonnostní stav ECOG 0 1 Předchozí ASCT Předchozí režimy chemoterapie Doba od ASCT do prvního potransplantačního relapsu Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 Charakteristiky onemocnění Primárně refrakterní k úvodní léčběa Refrakterní k poslední léčbě B symptomy na začátku léčby Stadium III při počáteční diagnóze Stadium IV při počáteční diagnóze a.

n = 102 31 let (15-77) 48 M (47 %)/54 Ž (53 %) 42 (41 %) 60 (59 %) 102 (100 %) 3,5 (1–13) 6,7 měs. (0–131) 102 (100 %) 72 (71 %) 43 (42 %) 35 (33 %) 27 (26 %) 20 (20 %)

Primárně refrakterní HL je definován jako nedosažení kompletní remise při úvodní léčbě nebo progrese do 3 měsíců od ukončení úvodní léčby.

Osmnáct (18) pacientů (18 %) dostalo 16 cyklů přípravku ADCETRIS; medián počtu podaných cyklů byl 9 (rozmezí od 1 do 16). Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí (Independent Review Facility, IRF) za použití revidovaných kritérií léčebné odpovědi u maligních lymfomů (Cheson, 2007). Léčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 75 % (76 ze 102 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru bylo dosaženo u 94 % pacientů. Kompletní remise (CR) dosáhlo 33 % (34 ze 102 pacientů v ITT populaci). Medián celkového přežití (OS) je 40,5 měsíce (medián doby sledování (doba do úmrtí nebo posledního kontaktu) od první dávky byl 35,1 měsíce (rozmezí 1,8 až 72,9+ měsíce). Odhadovaná celková míra přežití po 5 letech činila 41 % (95 % CI [31 %, 51 %]). Hodnocení prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů pak 8 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk. Další výsledky účinnosti viz tabulka 17.

Tabulka 17: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg podávaným každé 3 týdny Nejlepší klinická odpověď (n = 102) Poměr objektivní odpovědi (CR + PR) Kompletní remise (CR) Parciální remise (PR) Poměr kontroly onemocnění (CR + PR + SD) Doba trvání odpovědi Poměr objektivní odpovědi (CR + PR) a Kompletní remise (CR) Celkové přežití Medián Odhadovaná 5 letá míra celk. přežití a. b.

IRF n (%) 76 (75) 34 (33) 42 (41) 98 (96)

95 % CI 64,9; 82,6 24,3; 43,4 není k dispozici 90,3; 98,9

Medián podle IRF 6,7 měsíce 27,9 měsíce

95 % CI 3,6; 14,8 10,8; NEb 95 % CI 28,7; 61,9 31 %, 51 %

40,5 měsíce 41 %

Rozmezí doby trvání odpovědi (DOR) bylo 1,2+ měsíce až 43+ měsíce a medián doby sledování od první dávky u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi (OR) podle IRF, byl 9,0 měsíce. Nelze určit.

Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 64 % pacientů s HL léčených přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0003 došlo ke zlepšení klinického přínosu na základě delšího přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s jejich poslední předchozí linií léčby. Z 35 pacientů (33 %), kteří měli B symptomy na začátku studie, všechny B symptomy vymizely u 27 pacientů (77 %), a to za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS. Data u pacientů s HL, kteří nejsou kandidáty na transplantaci kmenových buněk (SCT) Studie C25007 Jednoramenná studie fáze 4 byla provedena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním HL (n = 60), kteří dostali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim a v době začátku léčby přípravkem ADCETRIS nebyli považování za kandidáty pro SCT nebo multimodální chemoterapii. Vhodným pacientům neměla být podána předchozí SCT. Mediánový počet cyklů byl 7 (v rozsahu od 1 do 16 cyklů). Pacienti byli léčeni 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3 týdny. V době primární analýzy primárního cílového parametru podle hodnocení IRF činil poměr objektivní odpovědi (ORR) v ITT populaci 50 % (95 % CI, 37; 63 %). Nejlepší celková odpověď CR byla hlášena pro 7 pacientů (12 %); PR byla hlášena pro 23 pacientů (38 %). Mezi těmito 30 pacienty byl medián odezvy, definovaný jako doba od první dávky k nejbližšímu PR nebo CR, šest týdnů (rozmezí činí 5 až 39 týdnů). Medián nejlepší celkové odezvy, definovaný jako doba od první dávky do nejlepší klinické odpovědi v CR nebo PR, byl 11 týdnů (rozmezí činí 5 až 60 týdnů). Dvacet osm pacientů (47 %) dostávalo SCT po mediánu léčby 7 cykly (rozmezí činí 4 až 16 cyklů) přípravkem ADCETRIS. 32 pacientů (53 %), kteří nedostávali následné SCT, dostávali také přípravek ADCETRIS po mediánu léčby 7 cykly (rozmezí činí 1 až 16 cyklů). Z 60 pacientů, kteří se zúčastnili této studie, absolvovalo 49 pacientů (82 %) > 1 předchozí chemoterapeutický režim a 11 pacientů (18 %) absolvovalo 1 předchozí chemoterapeutický režim. Dle IRF bylo ORR 51 % (95 % CI [36 %, 66 %]) u pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, a 45 % (95 % CI [17 %, 77 %]) u pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim. U pacientů, kteří absolvovali > 1 předchozí chemoterapeutický režim, byla nejlepší celková odezva na CR hlášena u 6 pacientů (12 %); PR bylo hlášeno u 19 pacientů (39 %). U pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí chemoterapeutický režim, bylo CR hlášeno u 1 pacienta (9 %), a PR bylo hlášeno u 4 pacientů (36 %). Ze 49 pacientů, kteří absolvovali > 1 cyklus předchozí léčby, dostalo 22 pacientů (45 %) následnou SCT; z 11 pacientů, kteří absolvovali 1 předchozí léčbu, dostalo 6 pacientů (55 %) následnou SCT. 35

Údaje byly rovněž získány od pacientů (n = 15) ze studií fáze 1 hodnotících zvyšující se dávky a klinických farmakologických studií a od pacientů (n = 26) z NPP s relabujícím či refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT a byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg každé tři týdny. Počáteční charakteristika pacientů vykazovala selhání několika předchozích chemoterapeutických režimů (medián počtu 3 s rozmezím 1 až 7) před prvním podáním přípravku ADCETRIS. Padesát devět procent (59 %) pacientů mělo iniciální diagnózu pokročilého onemocnění (stadium III nebo IV). Výsledky těchto studií fáze 1 a zkušenosti získané během NPP ukazují, že u pacientů s relabujícím či refraktorním HL, kteří neprodělali ASCT, je možno dosáhnout klinicky významné odpovědi, což prokazuje poměr objektivní odpovědi na léčbu 54 %, hodnoceno zkoušejícím, a poměr kompletní remise 22 % po mediánu 5 cyklů léčby přípravkem ADCETRIS. Studie SGN35-006 (studie opakované léčby) Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali (CR nebo PR) na léčbu přípravkem ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze II. Dvaceti pacientům s relabujícím nebo refrakterním HL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí od 2 do 37). Z 20 hodnotitelných pacientů s HL opakovaně léčených přípravkem ADCETRIS dosáhlo 6 pacientů (30 %) kompletní remise a 6 pacientů (30 %) parciální remise, na ORR 60 %. Medián doby trvání odpovědi byl 9,2 a 9,4 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR (CR+PR) a CR, v tomto pořadí. Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom Studie SGN35-014 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS se vyhodnocovaly v randomizovaném, dvojitě zaslepeném aktivně kontrolovaném multricentrickém klinickém hodnocení se 452 pacienty s dosud neléčeným CD30+ PTCL v kombinaci s cyklofosfamidem (C), doxorubicinem (H) a prednisonem (P) (CHP). Podmínkou zařazení do klinického hodnocení byla exprese CD30 ≥ 10 % potvrzená imunohistochemickým vyšetřením. Zařazováni byli pouze pacienti s CD30 + PTCL, kteří byli způsobilí pro režim na bázi cyklofosfamidu (C), doxorubicinu (H), vinkristinu (O) a prednisonu (P) [CHOP]). Kombinace ADCETRIS + CHP nebyla studována u všech podtypů PTCL. Zařazované podtypy PTCL jsou uvedeny v tabulce 18. Ze 452 pacientů 226 bylo randomizováno k léčbě přípravkem ADCETRIS + CHP a 226 pacientů bylo randomizováno k léčbě s CHOP. Randomizace byla rozvrstvená podle ALK na základě pozitivního sALCL oproti všem ostatním podtypům a na základě skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI). Pacienti byli léčeni 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS podávaným jako intravenózní infuze po dobu 30 minut 1. den každého 21denního cyklu + CHP (cyklofosfamid 750 mg/m2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; doxorubicin 50 mg/m2 každé 3 týdny intravenózní infuzí; a prednison 100 mg 1. až 5. den každého 3týdenního cyklu, perorálně) po dobu 6 až 8 cyklů. Medián počtu podaných cyklů byl 6 (v rozsahu 1 až 8 cyklů); 70 % pacientů dostalo 6 cyklů léčby a 18 % dostalo 8 cyklů léčby. Tabulka 18 uvádí shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.

Tabulka 18: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 3 s dosud neléčeným PTCL (ITT a sALCL)

Charakteristiky pacienta Medián věku (rozsah) Pacienti ve věku ≥ 65 let (%) Mužské pohlaví, n (%) Stav ECOG, n (%) 0 1 2 Charakteristiky onemocnění Diagnóza na základě lokálního hodnocení, n (%)a sALCL ALK-pozitivní ALK-negativní Periferní T-buněčný lymfom (PTCL–NOS) Angioimunoblastický T–-buněčný lymfom (AITL) T–-buněčná leukémie / lymfom dospělých (ATLL) T–-buněčný lymfom asociovaný s enteropatii (EATL) Medián času od diagnózy po první dávku, měsíce (rozsah) Stadium onemocnění při stanovení diagnózy PTCL, n (%) Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Skóre IPI 0 1 2 3 4 5 Extranodální postižení v době diagnózy, n (%) ≤ 1 site > 1 site Výchozí postižení kostní dřeně na základě biopsie lymfomu, n (%) Ano Ne a. b.

Populace ITT ADCETRIS + CHP CHOP n = 226 n = 226 58,0 (18-85) 58,0 (18-83) 69 (31) 70 (31) 133 (59) 151 (67)

Populace sALCLb ADCETRIS + CHP CHOP n = 162 n = 154 55,0 (18-85) 54,0 (18-83) 38 (23) 95 (59)

36 (23) 110 (71)

84 (37) 90 (40) 51 (23)

93 (41) 86 (38) 47 (21)

58 (36) 62 (38) 41 (25)

53 (34) 61 (40) 40 (26)

162 (72) 49 (22) 113 (50) 29 (13)

154 (68) 49 (22) 105 (46) 43 (19)

162 (100) 49 (30) 113 (70) NA

154 (100) 49 (32) 105 (68) NA

30 (13)

24 (11)

4 (2)

3 (1)

1 (0)

2 (1)

0,8 (0, 19)

0,9 (0, 10)

0,8 (0, 19)

0,9 (0, 10)

12 (5) 30 (13) 57 (25) 127 (56)

9 (4) 37 (16) 67 (30) 113 (50)

12 (7) 22 (14) 29 (18) 99 (61)

7 (5) 27 (18) 46 (30) 74 (48)

8 (4) 45 (20) 74 (33) 66 (29) 29 (13) 4 (2)

16 (7) 32 (14) 78 (35) 66 (29) 25 (11) 9 (4)

7 (4) 34 (21) 58 (36) 37 (23) 22 (14) 4 (2)

14 (9) 18 (12) 60 (39) 40 (26) 16 (10) 6 (4)

142 (63) 84 (37)

146 (65) 80 (35)

94 (58) 68 (42)

95 (62) 59 (38)

30 (13) 196 (87)

34 (15) 192 (85)

15 (9) 147 (91)

13 (8) 141 (92)

Podle klasifikace WHO 2008. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL.

Primárním cílovým parametrem studie SGN35-014 bylo PFS podle IRF definováným jako čas od data randomizace do data prvního zdokumentování progrese onemocnění, úmrtí z jakékoli příčiny nebo podání následné protinádorové léčby k léčení reziduálního nebo progresivního onemocněním, podle toho, který stav nastane dříve. Podání následné konsolidační radioterapie, následné chemoterapie pro účely mobilizace kmenových buněk periferní krve nebo konsolidační transplantace autologních nebo alogenních kmenových buněk nebyly považovány za progresi onemocnění ani za zahájení nové protinádorové léčby. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly PFS podle IRF u pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, výskytem CR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, OS a ORR podle IRF po dokončení zkoušené léčby, které se zkoušely postupem tzv. fixed-sequence zkoušení podle statistické významnosti PFS podle IRF. Primární cílový parametr a alfa-chráněné klíčové sekundární cílové parametry, které se hodnotily hierarchicky, byly splněny. Medián PFS podle IRF v populaci ITT byl 48,2 měsíce ve skupině ADCETRIS + CHP oproti mediánu 20,8 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikace poměru rizik byla 0,71 (95 % IS: 0,54; 0,93; p = 0,011), což naznačuje 29 % snížení rizika událostí PFS při ADCETRIS + CHP oproti CHOP. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,66 (95 % IS: 0,46; 0,95; p = 0,024), což je 34 % snížení rizika událostí OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP. PFS podle IRF pro pacienty s centrálně potvrzeným sALCL bylo předem stanoveným klíčovým sekundárním cílovým parametrem. Medián PFS podle IRF byl 55,7 měsíce ve skupině ADCETRIS + CHP oproti mediánu 54,2 měsíce ve skupině CHOP. Stratifikovaný poměr rizika 0,59 (95 % IS: 0,42; 0,84; p = 0,024), kompatibilní se statisticky významným 41 % snížením rizika událostí PFS u ADCETRIS + CHP versus CHOP (p-hodnota = 0,003), viz obrázek 6 a tabulka 19. U pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL byly provedeny analýzy podskupin. U celkového přežití byl stratifikovaný poměr rizika 0,54 (95 % IS: 0,34; 0,87), což je 46 % snížení rizika událostí OS u ADCETRIS + CHP versus CHOP, viz obrázek 7. Na konci léčby byl výskyt CR podle hodnocení IRF 71,0 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 53,2 % u pacientů ve skupině CHOP s rozdílem 17,7 % (95 % IS: 7,2 %; 28,3 %). Na konci léčby byl výskyt ORR podle hodnocení IRF 87,7 % u pacientů ve skupině ADCETRIS + CHP ve srovnání s 70,8 % u pacientů ve skupině CHOP s rozdílem 16,9 % (95 % IS: 8,1 %; 25,7 %). V podskupině pacientů s ALK+sALCL a ALK-sALCL byl stratifikovaný poměr rizika pro PFS na IRF 0,29 (95 % IS: 0,11; 0,79) a 0,65 (95 % IS: 0,44; 0,95).

Tabulka 19: Výsledky účinnosti léčby pacientů s dosud neléčeným sALCL léčených 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS 1. den 3týdenního cyklu (primární analýza) ADCETRIS + CHP n = 162a PFS podle IRF Počet pacientů s událostí PFS, n (%) Medián PFS, měsíce (95 % CI) Poměr rizika (95 % CI)b Hodnota-pc Odhadované PFS (95 % CI)d v: 6 měsících

56 (34) 73 (48) 55,66 (48,20; NE) 54,18 (13,44; NE) 0,59 (0,42; 0,84) 0,0031 88,0 % (81,8 %; 92,2 %) 78,7 % (71,4 %; 84,4 %) 68,4 % (60,4 %; 75,2 %) 65,5 % (57,1 %; 72,7 %)

12 měsících 24 měsících 36 měsících OSe Počet úmrtí (%) Medián OS, měsíce (95 % CI) Poměr rizika (95 % CI)b Hodnota-pc,f Míra CRg % (95 % CI) Hodnota-pf,h ORRg % (95 % CI) Hodnota-pf,h

CHOP n = 154a

68,4 % (60,3 %; 75,2 %) 60,3 % (51,9 %; 67,6 %) 53,9 % (45,5 %; 61,5 %) 50,2 % (41,6 %; 58,1 %)

29 (18) 44 (29) NE (NE, NE) NE (NE, NE) 0,54 (0,34; 0,87) 0,0096 71 % (63,3 %; 77,8 %) 53 % (45,0 %; 61,3 %) 0,0004 88 % (81,6 %; 92,3 %) 71 % (62,9 %; 77,8 %) < 0,0001

CR = kompletní remise; IRF = nezávislá hodnotící instituce; NE: neodhadnutelné; ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese. a. PFS na IRF se počítá z pacientů s centrálně potvrzeným sALCL, s n = 163 pacientů ve skupině A + CHP a n = 151 ve skupině CHOP. OS, CR a ORR se počítají u pacientů s lokálně diagnostikovaným sALCL. b. Poměr rizika (A + CHP / CHOP) a 95 % intervaly spolehlivosti vycházejí z rozvrstvení Coxova regresního modelu proporčního rizika s faktory rozvrstvení (ALK pozitivní sALCL oproti všem ostatním a skóre mezinárodního prognostického indexu [IPI] na začátku studie). Poměr rizika < 1 je ve prospěch skupiny A + CHP. c. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikace log-rank testu. d. Výskyt PFS je odhadnut pomocí Kaplanových-Meierových metod a 95 % CI je vypočítán pomocí metody komplementární log-log transformace. e. Medián sledování OS ve skupině s přípravkem ADCETRIS + CHP byl 38,5 měsíce; ve skupině CHOP byl 41,0 měsíce. f. p-hodnota se pro multiplicity neupravuje. g. Odpověď podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny z roku 2007 na konci léčby. h. Hodnota p je vypočtena pomocí stratifikovaného Cochranova-Mantelovho-Haenszelovho testu.

Obrázek 6: Přežití bez progrese podle IRF v populaci sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primární analýza)

Obrázek 7: Celkové přežití v populaci sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (primární analýza)

* p-hodnota celkového přežití se pro multiplicity neupravuje.

V době ukončení studie, vice než 7 let po zařazení prvního pacienta, ukazovaly výsledky PFS podle zkoušejících v populaci ITT 30 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,70 [95 % CI (0,53; 0,91)]). Výsledky PFS podle zkoušejících v populaci s sALCL ukazovaly 45 % snížení rizika událostí PFS v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]). V době ukončení studie ukazovaly výsledky celkového přežití i nadále přínos a byly v souladu s výsledky uváděnými v době primární analýzy. Výsledky celkového přežití v populaci ITT ukazovaly 28 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,72 [95 % CI (0,53 až 0,99)]). Výsledky celkového přežití v populaci s sALCL ukazovaly 34 % snížení rizika úmrtí v rameni s přípravkem ADCETRIS + CHP ve srovnání s pacienty léčenými CHOP (HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]), viz obrázek 8. Obrázek 8: Celkové přežití v populaci s sALCL (ADCETRIS + CHP oproti CHOP) (ukončení studie)

Studie SG035-0004 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS jako jediné účinné látky byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii u 58 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění viz Tabulka 20 níže.

Tabulka 20: Shrnutí výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii fáze 2 relabujícího nebo refrakterního sALCL Charakteristika pacientů Medián věku, roky (rozmezí) Pohlaví Výkonnostní stav ECOGa 0 1 Před ASCT Předchozí režimy chemoterapie (rozmezí) Histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30 Anaplastická lymfomová kináze (ALK)-negativní onemocnění Charakteristika onemocnění Primárně refrakterní na léčbu první linieb Refrakterní na poslední léčbu Relabující vůči poslední léčbě Výchozí B symptomy Stadium III při počáteční diagnóze Stadium IV při počáteční diagnóze a. b.

n = 58 52 let (14-76) 33M (57 %)/25Ž (43 %) 19 (33 %) 38 (66 %) 15 (26 %) 2 (1-6) 57 (98 %) 42 (72 %)

36 (62 %) 29 (50 %) 29 (50 %) 17 (29 %) 8 (14 %) 21 (36 %)

Jeden pacient měl výchozí stav ECOG 2, což bylo protokolem zakázáno, a je to zachyceno jako: Nesplňuje kritéria pro zařazení. Primární refrakterní sALCL je definován jako neschopný dosáhnout kompletní remise vůči nebo s progresí do 3 měsíců po ukončení léčby první linie.

Medián doby od počáteční diagnózy sALCL po první dávku přípravku ADCETRIS byl 16,8 měsíců. Deset (10) pacientů (17 %) dostalo 16 cyklů přípravku ADCETRIS; medián počtu podaných cyklů byl 7 (rozmezí 1 až 16). Odpověď na léčbu přípravkem ADCETRIS byla hodnocena nezávislou komisí (Independent Review Facility, IRF) za použití revidovaných kritérií léčebné odpovědi u maligních lymfomů (Cheson, 2007). Léčebná odpověď byla hodnocena na základě spirálního CT vyšetření hrudníku, krku, břicha a pánve, vyšetření PET a klinických dat. Hodnocení odpovědi byla prováděna v cyklech 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s vyšetřením PET v cyklech 4 a 7. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 86 % (50 z 58 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 97 % pacientů. Odhadovaná doba celkového přežití po 5 letech byla 60 % (95 % CI [47 %, 73 %]) (medián doby sledování (doba do úmrtí nebo posledního kontaktu) od první dávky byl 71,4 měsíců. Hodnocení prováděná zkoušejícími se většinou shodovala s nezávislým hodnocením snímků. Z léčených pacientů pak 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) a dalších 9 pacientů s léčebnou odpovědí podstoupilo autologní SCT. Další výsledky účinnosti viz tabulka 21 a obrázek 9.

Tabulka 21: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL, kterým bylo podáváno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS každé 3týdny Nejlepší klinická odpověď (n = 58 ) Poměr objektivní (CR + PR) Kompletní remise (CR) Parciální remise (PR) Poměr kontroly onemocnění (CR + PR + SD) Trvání odpovědi Objektivní odpověď (CR + PR)a Kompletní remise (CR) Přežití bez progrese Medián Celkové přežití Medián a.

IRF n (%) 50 (86) 34 (59) 16 (28) 52 (90)

95 % CI 74,6; 93,9 44,9; 71,4 NA 78,8; 96,1

Medián podle IRF 13,2 26,3 Medián podle IRF 14,6 Medián Nedosaženo

95 % CI 5,7; 26,3 13,2; NEb 95 % CI 6,9; 20,6 95 % CI 21,3; NEb

Rozmezí doby trvání odpovědi (DOR) bylo 0,1 měsíce až 39,1+ měsíce a medián doby sledování od první dávky u pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi (OR) podle IRF, byl 15,5 měsíců. Nelze určit.

Obrázek 9: Kaplan-Meierův graf OS 100

Procento živých subjektů

90 80 70 60 50 40 30 20 10

N 58

Pacienti ITT

Medián 95% CI Události (měsíce) (měsíce) -25 (21,3, --)

0 0

Pacientů s riziky (události) Doba (měsíce) 58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25)

Explorační analýza u jednotlivých pacientů ukázala, že přibližně u 69 % pacientů s aALCL léčených přípravkem ADCETRIS v rámci klinické studie SG035-0004 došlo ke zlepšení klinického přínosu na základě delšího přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s jejich poslední předchozí linií léčby. Ze 17 pacientů (29 %), kteří měli B symptomy na začátku studie, u 14 pacientů (82 %) všechny B symptomy vymizely za medián doby 0,7 měsíce od nasazení přípravku ADCETRIS.

Studie C25006 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byly rovněž hodnoceny v otevřené jednoramenné multicentrické studii fáze 4 u 50 pacientů s relabujícím nebo refrakterním sALCL. Poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF činil 64 % (32 z 50 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]). Mediánu doby trvání odpovědi (DOR) podle hodnocení IRF nebylo dosaženo (95 % CI 19,71 měsíců, nelze určit). Četnost CR činila 30 % (15 z 50 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 93 % hodnotitelných pacientů. Mediánu doby trvání kompletní remise (DOCR) podle hodnocení IRF nebylo dosaženo (95 % CI 10,61 měsíců, nelze určit). Hodnocení odpovědi prováděná IRF se většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících. Z léčených pacientů podstoupilo 13 pacientů transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Souhrnné údaje ze studií C25006 a SG035-0004 (n = 108) ukazují poměr objektivní odpovědi (ORR) podle hodnocení IRF 76 % (82 ze 108 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]). Medián doby trvání odpovědi (DOR) podle hodnocení IRF činil 17,0 měsíců (95 % CI 12,62; 32,46). Četnost CR činila 45 % (49 z 108 pacientů v populaci intent-to-treat [ITT]) a zmenšení nádoru (jakéhokoli stupně) bylo dosaženo u 96 % hodnotitelných pacientů. Medián doby trvání kompletní remise (DOCR) podle hodnocení IRF činil 26,3 měsíců (95 % CI 16,16; nelze určit). Hodnocení odpovědi prováděná IRF se většinou shodovala s hodnoceními zkoušejících. Studie SGN35-006 (studie opakované léčby) Účinnost opakované léčby u pacientů, kteří v minulosti reagovali (CR nebo PR) na léčbu přípravkem ADCETRIS, byla hodnocena v otevřené multicentrické studii fáze 2. Sedmi pacientům s relabujícím sALCL byla podána počáteční dávka 1,8 mg/kg a jednomu pacientovi počáteční dávka 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS intravenózní infuzí trvající 30 minut každé 3 týdny. Medián počtu podaných cyklů byl 8,5 (rozmezí od 2 do 30). Z 8 pacientů s sALCL byli 3 pacienti opakovaně léčeni dvakrát a dostali celkem 11 opakovaných léčeb. Výsledkem opakované léčby přípravkem ADCETRIS bylo 6 pacientů CR (55 %) a 4 pacienti PR (36 %), na ORR 91 %. Medián doby trvání odpovědi byl 8,8 a 12,3 měsíce u pacientů, kteří dosáhli OR (CR+PR) a CR, v tomto pořadí. Kožní T-buněčný lymfom Studie C25001 Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS podávaného v monoterapii byly hodnoceny v pivotní otevřené, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u 128 pacientů s histologicky potvrzeným CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 byla definována jako ≥ 10 % cílových lymfoidních buněk vykazujících membránové, cytoplazmatické a/nebo Golgiho barvení na základě imunohistochemického testu (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Pacienti s diagnózou mycosis fungoides (MF) nebo primárního kožního anaplastického velkobuněčného lymfomu (pcALCL) byli pokládáni za způsobilé pro zařazení do studie. Pacienti byli rozděleni podle těchto typů onemocnění a randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem ADCETRIS, nebo přípravkem methotrexát nebo bexaroten dle volby lékaře. Pacienti s pcALCL podstoupili buď předchozí radiační terapii, nebo nejméně jednu předchozí systémovou terapii a pacienti s MF podstoupili nejméně jednu předchozí systémovou terapii. Pacienti se souběžnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndromu a jiného nehodgkinského lymfomu (kromě lymfomatoidní papulózy [LyP]) byli z této studie vyloučeni. Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech nebo přípravkem dle volby lékaře po dobu až 48 týdnů. Medián počtu podaných cyklů činil v rameni s přípravkem ADCETRIS přibližně 12 cyklů. V rameni s léčbou dle volby lékaře činil medián doby trvání léčby (počet cyklů) u pacientů, kterým byl podáván bexaroten, přibližně 16 týdnů (5,5 cyklů) a u pacientů, kterým byl podáván methotrexát, 11 týdnů (3 cykly). V tabulce 22 je uveden souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění.

Tabulka 22: Souhrn výchozích charakteristik pacientů a onemocnění ve studii CTCL fáze 3 (ITT populace) Charakteristiky pacientů

Medián věku (rozmezí) Pacienti ≥ 65 let n (%) Pohlaví n (%) Výkonnostní stav ECOG n (%) 0 1 2 Charakteristiky onemocnění Medián počtu předchozích terapií (rozmezí) Medián počtu terapií cílených na kůži (rozmezí) Medián počtu systémových terapií (rozmezí) MF, n (%) Časná (IA-IIA) Pokročilá (IIB-IVBa) pcALCL, n (%) Pouze kůže Extrakutánní onemocnění a

62 let (22-83) 28 (44 %) 33 M (52 %)/31 Ž (48 %)

Volba lékaře (methotrexát nebo bexaroten) n = 64 58,5 let (22-83) 24 (38 %) 37 M (58 %)/27 Ž (42 %)

43 (67) 18 (28) 3 (5)

46 (72) 16 (25) 2 (3)

4 (0-13)

3,5 (1-15)

1 (0-6)

1 (0-9)

2 (0-11)

2 (1-8)

48 (75) 15 (31) 32 (67) 16 (25) 9 (56) 7 (44)

49 (77) 18 (37) 30 (61) 15 (23) 11 (73) 4 (27)

ADCETRIS n = 64

Jeden pacient v každém rameni měl neúplné referenční údaje a není do tabulky zahrnut

Nejčastějšími předchozími terapiemi cílenými na kůži v ITT populaci byly radioterapie (64 %), fototerapie (48 %) a lokální steroidy (17 %). Nejčastějšími předchozími systémovými terapiemi v ITT populaci byly chemoterapie (71 %), imunoterapie (43 %) a bexaroten (38 %). Primárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce (ORR4)(trvání od první odpovědi do poslední odpovědi ≥ 4 měsíce) stanovený nezávislým posouzením globálního skóre odpovědi (GRS), které se skládá z posouzení kůže (pomocí nástroje modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], posuzováno jednotlivými zkoušejícími), radiografického vyšetření uzlin a viscerálních orgánů a detekce cirkulujících Sézaryho buněk (Olsen 2011). V tabulce 23 jsou uvedeny výsledky ORR4 a další klíčové sekundární cílové parametry.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti u pacientů s CTCL léčených přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg, podávaným každé 3 týdny (ITT populace) ADCETRIS (n = 64) Výskyt objektivní odpovědi trvající nejméně 4 měsíce (ORR4) podle IRF N (%) 36 (56,3) Procentuální rozdíl (95 % CI) 43,8 (29,1; 58,4) Hodnota p < 0,001 Úplná odpověď (CR) podle IRF N (%) 10 (15,6) Procentuální rozdíl (95 % CI) 14,1 (-4,0; 31,5) Korigovaná hodnota pa 0,0046 Přežití bez progrese (PFS) podle IRF Medián (měsíce) 16,7 Poměr rizik 0,270 95 % CI (0,17; 0,43) Korigovaná hodnota pa < 0,001 a. Vypočteno na základě vážené Holmovy metody

Volba lékaře (methotrexát nebo bexaroten) n = 64 8 (12,5)

1 (1,6)

3,5

Byly provedeny analýzy předem specifikovaných podskupin ORR4 podle IRF na základě podtypu CTCL pacientů, léčby dle volby lékaře, výchozího stavu ECOG, věku, pohlaví a zeměpisné oblasti. Analýzy ukázaly konzistentní trend ve prospěch pacientů, kteří dostávali přípravek ADCETRIS, v porovnání s pacienty, kteří dostávali léčbu dle volby lékaře. ORR4 činil 50 a 75 % v rameni s přípravkem ADCETRISve srovnání s 10,2 %, respektive 20 % v případě MF, respektive pcALCL Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v kvalitě života (posuzováno na základě pětidimenzionálního dotazníku EuroQol [EQ-5D] a Funkčního hodnocení léčby nádorového onemocnění – obecné [FACT-G]). Účinnost a bezpečnost přípravku ADCETRIS byla hodnocena ve dvou doplňkových otevřených studiích u 108 pacientů s relabujícím CD30+ CTCL bez ohledu na úroveň exprese CD30 (včetně pacientů s MF a pcALCL i pacientů s SS, LyP a smíšenou histologií CTCL). Pacienti byli léčeni přípravkem ADCETRIS v dávce 1,8 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny až v 16 cyklech. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v těchto studiích byly v souladu s výsledky studie C25001. Celkový výskyt odpovědi u MF byl 54-66 %; pcALCL, 67 %; SS, 50 %; LyP, 92 %; a smíšené CTCL histologie, 82-85 %. Pediatrická populace Kombinovaná terapie C25004 Bezpečnost a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS byly hodnoceny v otevřené, multicentrické studii u 59 pediatrických pacientů (ve věku 6–17 let) s dosud neléčeným klasickým CD30+ HL v pokročilém stádiu v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin [A], vinblastin [V] a dakarbazin [D] [AVD]). Všichni pacienti měli histologicky potvrzené onemocnění s expresí CD30. U padesáti devíti procent pacientů (n = 35) byla zjištěna extranodální ložiska. Všech 59 pediatrických pacientů bylo léčeno v 1. a 15. den každého 28denního cyklu dávkou 48 mg/m2 přípravku ADCETRIS podávaného intravenózní infuzí trvající 30 minut + 25 mg/m2 doxorubicinu, 6 mg/m2 vinblastinu a 375 mg/m2 dakarbazinu. Dávka přípravku ADCETRIS dle tělesného povrchu byla zvolena tak, aby odpovídala pozorovaným farmakokinetickým expozicím u dospělých ve studii C25003. Pediatrické maximální tolerované dávky (MTD) nebylo dosaženo. U většiny pacientů (88 %) bylo dosaženo objektivní odpovědi dle hodnocení IRF po ukončení léčby, přičemž u 76 % bylo dosaženo kompletní

odpovědi. Žádný pacient nezemřel. Bylo hlášeno, že celkem 13 pacientů (22 %) v bezpečnostní populaci podstoupilo ozařování po 6. cyklu. Monoterapie C25002 Bezpečnost, farmakokinetika a protinádorová aktivita přípravku ADCETRIS u 36 pediatrických pacientů (ve věku 7 – 17 let) s r/r HL a sALCL (děti ve věku 7 – 11 let, n = 12 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 24) byla hodnocena ve fázi 1/2 otevřené, multicentrické studie monoterapie se zvyšováním dávek (C25002). Fáze 1 studie hodnotila bezpečnostní profil (viz bod 4.8), stanovila pediatrickou maximální tolerovanou dávku (MTD) a/nebo doporučila dávku pro fázi 2 (RP2D) a hodnotila farmakokinetiku přípravku ADCETRIS (viz bod 5.2). Fáze 1 zahrnovala 3 pacienty s r/r HL léčené 1,4 mg/kg a 9 pacientů (7 r/r HL a 2 sALCL) léčené 1,8 mg/kg. MTD nebyla dosažena. RP2D byla stanovena na 1,8 mg/kg. Po dobu studie bylo celkem 16 pacientů s r/r HL a 17 pacientů s r/r sALCL, z nichž 10 bylo s první recidivou, léčeno 1,8 mg/kg přípravku ADCETRIS. Celkový výskyt odpovědi (ORR) na nezávislou komisi (IRF) byl analyzován v obou fázích studie na RP2D. Z těchto 33 pacientů, kteří dostávali RP2D, bylo 32 vyhodnotitelných na odpověď. ORR byla 47 % u pacientů s r/r HL, u nichž byla odpověď vyhodnotitelná, 53 % u pacientů s r/r sALCL a 60 % u pacientů s sALCL s první recidivou. Osm pacientů s HL a 9 pacientů s sALCL dostávalo SCT po léčbě přípravkem ADCETRIS. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Monoterapie Farmakokinetika brentuximab vedotinu byla hodnocena ve studiích fáze 1 a v populační farmakokinetické analýze údajů od 314 pacientů. Ve všech klinických hodnoceních byl brentuximab vedotin podáván jako intravenózní infuze. Maximální koncentrace konjugátu protilátka-lék (ADC) brentuximab vedotinu byly obvykle pozorovány na konci infuze nebo v časovém bodě odběru vzorku nejblíže ke konci infuze. Byl pozorován multiexponenciální pokles sérových koncentrací ADC s terminálním poločasem přibližně 4 až 6 dnů. Hodnoty expozice byly přibližně úměrné dávce. Při více dávkách podávaných každé 3 týdny byla pozorována minimální nebo nebyla pozorována žádná akumulace ADC, což je v souladu s odhadem terminálního poločasu. Typická hodnota Cmax a AUC pro ADC po jednorázové dávce 1,8 mg/kg ve studii fáze 1 činila přibližně 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x den, v tomto pořadí. Hlavním metabolitem brentuximab vedotinu je MMAE. Medián Cmax, AUC a Tmax pro MMAE po jednorázové dávce 1,8 mg/kg ADC ve studii fáze 1 činil přibližně 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x den a 2,09 dne, v tomto pořadí. Po více dávkách brentuximab vedotinu se hodnoty expozice MMAE snižovaly; při dalších dávkách byly zaznamenány hodnoty ve výši přibližně 50 % až 80 % hodnoty expozice při první dávce. MMAE je dále metabolizován především na stejně silný metabolit, avšak jeho expozice je o řád nižší, než je expozice MMAE. Proto je nepravděpodobné, že by měl nějaký podstatný přínos k systémovým účinkům MMAE. V prvním cyklu byla vyšší expozice MMAE spojena se snížením absolutního počtu neutrofilů. Kombinovaná terapie Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u 661 pacientů. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s AVD odpovídá farmakokinetice přípravku ADCETRIS v monoterapii. Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny byly maximální sérové koncentrace ADC pozorovány ke konci infuze a eliminace vykazovala multiexponenciální pokles s hodnotou t1/2z přibližně 4 až 5 dní. Maximální plazmatické koncentrace

MMAE byly pozorovány přibližně 2 dny po skončení infuze a vykazovaly monoexponenciální pokles s hodnotou t1/2z přibližně 3 až 4 dny. Po podávání 1,2 mg/kg brentuximab vedotinu ve více dávkách intravenózní infuzí každé dva týdny bylo průměrných koncentrací ADC a MMAE v ustáleném stavu dosaženo po 3. cyklu. Po dosažení ustáleného stavu se zdálo, že se farmakokinetika ADC s časem nemění. Akumulace ADC (hodnoceno dle AUC14D mezi 1. a 3. cyklem) byla 1,27násobná. Zdálo se, že expozice MMAE (hodnoceno dle AUC14D mezi 1. a 3. cyklem) se s časem snížila přibližně o 50 %. Farmakokinetika přípravku ADCETRIS v kombinaci s CHP byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u 223 pacientů (SGN35-014). Po vícenásobné dávce přípravku ADCETRIS 1,8 mg/kg podávané intravenózní infuzí každé 3 týdny byla farmakokinetika ADC a MMAE podobná farmakokinetice při monoterapii. Farmakokinetika přípravku ADCETRIS nebyla hodnocena v režimu BrECADD. Distribuce Podíl MMAE navázaného na plazmatické proteiny z lidského séra in vitro se pohyboval mezi 68– 82 %. Není pravděpodobné, že by MMAE vytěsňoval léky vysoce vázané na proteiny nebo byl jimi vytěsňován. MMAE je substrátem P-gp in vitro a při klinických koncentracích není inhibitorem P-gp. Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu u člověka pro ADC činil přibližně 6–10 l. Na základě odhadu populační farmakokinetiky byl typický zdánlivý centrální distribuční objem MMAE 35,5 l. Biotransformace Předpokládá se, že ADC je katabolizován jako protein a jeho jednotlivé aminokyseliny jsou recyklovány nebo eliminovány. Údaje in vivo u zvířat a člověka naznačují, že je metabolizována pouze malá frakce MMAE uvolněného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitů MMAE v lidské plazmě nebyly měřeny. Bylo prokázáno, že alespoň jeden metabolit MMAE je aktivní in vitro. MMAE je substrátem CYP3A4 a možná CYP2D6. Údaje in vitro ukazují na to, že metabolismus MMAE, ke kterému dochází, probíhá především prostřednictvím oxidace pomocí CYP3A4/5. Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy ukazují na to, že MMAE inhibuje pouze CYP3A4/5, a to při mnohem vyšších koncentracích, než byly koncentrace dosažené v rámci klinické aplikace. MMAE neinhibuje jiné izoformy. MMAE neindukoval žádné hlavní enzymy CYP450 v primárních kulturách lidských hepatocytů. Eliminace ADC je eliminován katabolismem, s typickými odhadnutými hodnotami CL a poločasu 1,5 l/den a 4-6 dnů, v tomto pořadí. Eliminace MMAE byla omezena rychlostí jeho uvolňování z ADC, přičemž hodnoty typické zdánlivé CL a poločasu MMAE byly 19,99 l/den a 3–4 dny, v tomto pořadí. Byla provedena studie exkrece u pacientů, kteří dostali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu. Přibližně 24 % celkového MMAE podaného jako složka ADC během infuze brentuximab vedotinu bylo vyloučeno jak do moči, tak do stolice, v průběhu 1 týdne. Přibližně 72 % vyloučeného MMAE bylo nalezeno ve stolici. Menší množství MMAE (28 %) bylo vyloučeno močí.

Farmakokinetika u zvláštních populací Populační farmakokinetická analýza prokázala, že výchozí sérová koncentrace albuminu byla významnou kovariancí clearance MMAE. Analýza ukázala, že clearance MMAE byla 2x nižší u pacientů s nízkými koncentracemi albuminu v séru < 3,0 g/dl ve srovnání s pacienty s koncentracemi albuminu v séru v normálním rozmezí. Porucha funkce jater Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS pacientům s mírnou (Child-Pugh A; n = 1), středně těžkou (Child-Pugh B; n = 5) a těžkou (Child-Pugh C; n = 1) poruchou funkce jater. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater se expozice účinkům MMAE u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila přibližně 2,3krát (90 % CI 1,27– 4,12x). Porucha funkce ledvin Studie hodnotila farmakokinetiku brentuximab vedotinu a MMAE po podání 1,2 mg/kg přípravku ADCETRIS pacientům s mírnou (n = 4), středně těžkou (n = 3) a těžkou (n = 3) poruchou funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin se expozice účinkům MMAE u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) zvýšila přibližně 1,9krát (90 % CI 0,85–4,21x). U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné účinky. Starší pacienti Populační farmakokinetika brentuximab vedotinu byla zkoumána v několika studiích a zahrnovala údaje 380 pacientů do věku 87 let (34 pacientů ≥ 65- < 75 a 17 pacientů ≥ 75 let). Kromě toho byla zkoumána populační farmakokinetika brentuximab vedotinu v kombinaci s AVD a zahrnovala údaje 661 pacientů do věku 82 let (42 pacientů ≥ 65- < 75 a 17 pacientů ≥ 75 let) V každé analýze byl zkoumán vliv věku na farmakokinetiku a bylo zjištěno, že není významným kovariátem. Pediatrická populace Monoterapie C25002 Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV podávané v dávce 1,4 mg/kg nebo 1,8 mg/kg každé 3 týdny byla vyhodnocena v klinické studii fáze 1/2 u 36 pediatrických pacientů (ve věku 7–17 let) s r/r HL a sALCL (děti ve věku 7–11 let, n = 12 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 24) (viz bod 5.1). Hodnota Cmax pro ADC byla obvykle pozorována na konci infuze nebo u vzorků nejblíže ke konci infuze. Multiexponenciální pokles koncentrací séra ADC byl pozorován s terminálním poločasem přibližně 4 až 5 dní. Expozice byly u studijní populace přibližně úměrné dávce s trendem pozorovaným pro nižší expozice ADC při nižším věku / tělesné hmotnosti. Medián ADC pro AUC u dětí a dospívajících z této studie byl přibližně o 14 % a 3 % nižší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí, zatímco hodnoty expozice MMAE byly o 53 % nižší a 13 % vyšší než u dospělých pacientů, v tomto pořadí. Medián Cmax a AUC pro ADC po jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 29,8 µg/ml a 67,9 µg* den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve věku < 12 let a 34,4 µg/ml a 77,8 µg *den/ml, v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Medián Cmax, AUC, a Tmax MMAE po jednorázové dávce 1,8 mg/kg byly 3,73 ng/ml, 17,3 ng*den/ml, a 1,92 dne, v tomto pořadí, u pacientů ve věku < 12 let a 6,33 ng/ml, 42,3 ng* den/ml a 1,82 dne, v tomto pořadí, u pacientů ve věku ≥ 12 let. Byl zjištěn trend zvýšené clearance brentuximab vedotinu u pediatrických pacientů s potvrzenou pozitivitou na ADA. Žádní pacienti ve věku < 12 let (0 z 11) se nestali trvale ADA pozitivními a 2 pacienti ve věku ≥ 12 let (2 z 23) se stali trvale ADA pozitivními.

Kombinovaná terapie C25004 Farmakokinetika brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30minutové intravenózní infuzi BV podávané v dávce 48 mg/m2 každé 2 týdny v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD) byla hodnocena v klinické studii fáze 1/2 u 59 pediatrických pacientů (ve věku 6-17 let) s pokročilým nově diagnostikovaným CD30+ klasickým Hodgkinovým lymfomem (děti ve věku 6-11 let, n = 11 a dospívající ve věku 12 až 17 let, n = 48). Hodnota Cmax pro ADC se vyskytovala v séru přibližně na konci infuze a klesala multiexponenciálně s terminálním poločasem přibližně 4 dny. Hodnota Cmax pro MMAE se vyskytovala v plazmě přibližně 2 dny po podání BV s poločasem přibližně 2 dny. Geometrický průměr Cmax a AUC pro ADC po jedné dávce 48 mg/m2 činil 22,5 µg/ml, resp. 46,7 µg*den/ml. Geometrický průměr Cmax a AUC pro MMAE po jedné dávce 48 mg/m2 činil 4,9 ng/ml, resp. 27,2 ng*den/ml. Podobných expozic ADC bylo dosaženo po podání BV v dávce 48 mg/m2 dle tělesného povrchu v kombinaci s AVD u pediatrických věkových skupin (< 12 let, 12–16 let a > 16 let). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mikronukleární studie in vivo s kostní dření potkanů prokázala, že MMAE má aneugenní vlastnosti. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickým účinkem MMAE na mitotický aparát (narušení mikrotubulové sítě) v buňkách. Účinky brentuximab vedotinu na mužskou a ženskou fertilitu nebyly studovány. Nicméně výsledky studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů naznačují, že brentuximab vedotin má potenciál narušit samčí reprodukční funkci a fertilitu. Testikulární atrofie a degenerace byly částečně reverzibilní po 16týdenním období bez léčby. Brentuximab vedotin vedl k embryonální/fetální letalitě u březích samic potkanů. V neklinických studiích byla pozorována lymfoidní deplece a snížená hmotnost thymu, což je konzistentní s farmakologickým narušením mikrotubulů způsobeným MMAE uvolněným z brentuximab vedotinu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové (pro úpravu pH) (E330) Dihydrát natrium-citrátu (pro úpravu pH) (E331) Dihydrát trehalosy Polysorbát 80 (E433) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Po rekonstituci/naředění má být přípravek z mikrobiologického hlediska použit okamžitě. Nicméně chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 ºC – 8 ºC.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s pryžovou butylovou zátkou a hliníkovým/plastovým odtrhovacím uzávěrem, obsahující 50 mg prášku. Balení s 1 injekční lahvičkou. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření Je třeba zvážit postupy pro správné zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a jejich likvidaci. Po celou dobu zacházení s tímto léčivým přípravkem je třeba dodržovat správnou aseptickou techniku. Návod na rekonstituci Obsah jedné injekční lahvičky k jednorázovému použití musí být rekonstituován s 10,5 ml vody na injekci na výslednou koncentraci 5 mg/ml. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 % navýšení objemu, což poskytuje 55 mg přípravku ADCETRIS v jedné injekční lahvičce a celkový rekonstituovaný objem 11 ml. 1. 2. 3. 4.

Nasměrujte proud vody na stěnu injekční lahvičky, nikoli přímo na koláč nebo na prášek. Jemně s injekční lahvičkou zatočte, aby se napomohlo rozpuštění. NEPROTŘEPÁVEJTE. Rekonstituovaný roztok v lahvičce je čirý až lehce opalescentní, bezbarvý roztok s výsledným pH 6,6. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není zabarven. V případě přítomnosti zabarvení nebo cizích částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku Odpovídající množství rekonstituovaného přípravku ADCETRIS je třeba odebrat z injekční lahvičky (lahviček) a přidat do infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace 0,4 – 1,2 mg/ml přípravku ADCETRIS. Doporučený objem ředícího roztoku je 150 ml. Již rekonstituovaný ADCETRIS lze též naředit do 5 % injekčního roztoku glukózy nebo laktátového Ringerova injekčního roztoku. Vak jemně obraťte, aby se roztok obsahující ADCETRIS promíchal. NEPROTŘEPÁVEJTE. Jakékoli množství, které zbude v lahvičce po natažení objemu na ředění, musí být zlikvidováno v souladu s místními požadavky. Do připraveného infuzního roztoku přípravku ADCETRIS nebo intravenózního infuzního setu nepřidávejte jiné léčivé přípravky. Po podání by infuzní linka měla být propláchnuta injekčním

roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 5 % injekčním roztokem glukózy nebo laktátovým Ringerovým injekčním roztokem. Po naředění roztok přípravku ADCETRIS ihned aplikujte infuzí za použití doporučené rychlosti infuze. Celková doba uchovávání roztoku od rekonstituce do infuze by neměla přesáhnout 24 hodin. Stanovení velikosti dávky: Výpočet pro stanovení celkové dávky přípravku ADCETRIS (ml) k dalšímu naředění (viz bod 4.2): dávka přípravku ADCETRIS (mg/kg) x tělesná hmotnost pacienta (kg) koncentrace rekonstituovaného roztoku v lahvičce (5 mg/ml)

= celková dávka přípravku ADCETRIS (ml) k dalšímu naředění

Poznámka: U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg. Maximální doporučená dávka je 180 mg. Výpočet pro stanovení celkového potřebného počtu injekčních lahviček přípravku ADCETRIS: celková podávaná dávka přípravku ADCETRIS (ml) = potřebný počet lahviček přípravku ADCETRIS celkový objem v jedné lahvičce (10 ml/lahvička) Tabulka 24: Příklady výpočtů pro pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí od 60 kg do 120 kg, kterým je podávána doporučená dávka 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg nebo 0,9 mg/kg přípravku ADCETRISa, b Doporučená dávka

Hmotnost pacienta (kg)

Celková dávka = hmotnost pacienta vynásobená doporučenou dávkou

Celkový objem k naředěníc = celková dávka vydělená koncentrací rekonstituovaného roztoku (5 mg/ml)

1,8 mg/kg (až do maximální dávky 180 mg)

60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd 60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd 60 kg 80 kg 100 kg 120 kgd

108 mg 144 mg 180 mg 180 mg d 72 mg 96 mg 120 mg 120 mg d 54 mg 72 mg 90 mg 90 mg d

21,6 ml 28,8 ml 36 ml 36 ml 14,4 ml 19,2 ml 24 ml 24 ml 10,8 ml 14,4 ml 18 ml 18 ml

1,2 mg/kg (až do maximální dávky 120 mg) 0,9 mg/kg (až do maximální dávky 90 mg) a. b.

c. d.

Potřebný počet lahviček = celkový objem k naředění vydělený celkovým objemem v jedné lahvičce (10 ml/lahvička) 2,16 lahviček 2,88 lahviček 3,6 lahviček 3,6 lahviček 1,44 lahviček 1,92 lahviček 2,4 lahviček 2,4 lahviček 1,08 lahviček 1,44 lahviček 1,8 lahviček 1,8 lahviček

V tabulce je uveden příklad výpočtu pro dospělé pacienty. U pediatrických pacientů hodnocených v klinických studiích (věk 6-17 let) bylo dávkování podle tělesného povrchu stanoveno na 48 mg/m2 každé dva týdny v kombinaci s AVD ve 28denním cyklu nebo 72 mg/m2 každé tři týdny jako monoterapie. (Viz body 5.1 a 5.2, kde naleznete informace o klinických studiích provedených u pediatrických pacientů.) Ředí se ve 150 ml ředidla a podává se intravenózní infuzí trvající 30 minut. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg se má pro výpočet dávky použít 100 kg.

Likvidace ADCETRIS je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko medinfoEMEA@takeda.com

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/12/794/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 16. září 2021

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky Piramal Healthcare UK Ltd. Earls Road, Grangemouth Stirlingshire, Scotland FK3 8XG Velká Británie Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Švýcarsko BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km 65,561 Latina Scalo (LT) 04013 Itálie Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Rakousko

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • Na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • Při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 55

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok brentuximab vedotin

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje 5 mg/ml brentuximab vedotinu

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu, dihydrát trehalosy, polysorbát 80 Dále viz příbalová informace

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. 1 injekční lahvička

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění Přečtěte si příbalovou informaci

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem Uchovávejte injekční lahvičku v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Pouze pro jednorázové použití

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/794/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ADCETRIS 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok brentuximab vedotin i.v. podání

ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění

POUŽITELNOST

EXP

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Adcetris 50 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok brentuximab vedotin Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Co je Adcetris a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Adcetris používat Jak se Adcetris podává Možné nežádoucí účinky Jak Adcetris uchovávat Obsah balení a další informace

Co je Adcetris a k čemu se používá

Adcetris obsahuje léčivou látku brentuximab vedotin, protinádorový lék, který se skládá z monoklonální protilátky navázané na látku určenou k ničení nádorových buněk. Monoklonální protilátka tuto látku dopravuje do nádorových buněk. Monoklonální protilátka je bílkovina, která rozpoznává určité nádorové buňky. Hodgkinův lymfom, systémový anaplastický velkobuněčný lymfom a kožní T-buněčný lymfom jsou druhy nádorového onemocnění bílých krvinek. Klasický Hodgkinův lymfom vykazuje na buněčném povrchu specifické bílkoviny, které se liší od neklasického Hodgkinova lymfomu. Adcetris se používá k léčbě dosud neléčených pacientů s pokročilým klasickým Hodginovým lymfomem. Adcetris budete dostávat společně s dalšími chemoterapeutickými přípravky, které se používají k léčbě Hodgkinova lymfomu. Adcetris může být podáván v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem nebo může být podáván s etoposidem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, dakarbazinem a dexamethasonem. Adcetris samotný se používá ke snížení pravděpodobnosti návratu klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů s určitými rizikovými faktory. Adcetris samotný se také používá k léčbě klasického Hodgkinova lymfomu, který: se vrátil po infuzi Vašich vlastních zdravých kmenových buněk do Vašeho těla (autologní transplantace kmenových buněk) nebo na ni nereagoval; nebo se vrátil po alespoň dvou předchozích protinádorových terapiích nebo na ně vůbec nereagoval, a další kombinovaná protinádorová terapie již není ve Vašem případě možná nebo není možné, abyste podstoupil(a) autologní transplantaci kmenových buněk. Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom je druh non-Hodgkinova lymfomu, který se vyskytuje v lymfatických uzlinách a/nebo v jiných částech těla.

Adcetris se používá k léčbě dosud neléčených pacientů se systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem. Adcetris budete dostávat společně s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. To jsou další chemoterapeutické přípravky používané k léčbě těchto stavů. Adcetris se také používá k léčbě systémového anaplastického velkobuněčného lymfomu, který: nereagoval na jiné typy protinádorové léčby nebo se vrátil po předchozí protinádorové léčbě. Kožní T-buněčný lymfom je nádorové onemocnění určitého typu bílých krvinek nazývaných „T-buňky“, které postihuje především kůži. Adcetris se používá k léčbě kožního T-buněčného lymfomu v případech, kdy je na povrchu buněk přítomen určitý typ bílkoviny. Adcetris se používá k léčbě kožního T-buněčného lymfomu u pacientů, kteří již podstoupili léčbu nejméně jedním přípravkem, jenž prochází krevním řečištěm.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Adcetris používat

NEPOUŽÍVEJTE Adcetris, jestliže -

jste alergický(á) na brentuximab vedotin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). v současné době používáte bleomycin, protinádorový lék.

Upozornění a opatření Při prvním podání tohoto přípravku a během průběhu léčby svého lékaře informujte, jestliže: se u Vás vyskytne zmatenost, poruchy myšlení, ztráta paměti, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, snížená síla, snížená schopnost ovládání nebo čití v jedné horní nebo dolní končetině, změna způsobu chůze nebo ztráta rovnováhy, jelikož to mohou být příznaky závažného a potenciálně smrtelného onemocnění mozku známého jako progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pokud tyto příznaky máte před zahájením léčby tímto přípravkem, informujte ihned svého lékaře o jakýchkoli změnách těchto příznaků. Informujte také o Vaší léčbě svého partnera/partnerku nebo ošetřovatele, protože si mohou všimnout příznaků, kterých si nejste vědom(a), trpíte silnou a přetrvávající bolestí břicha s pocitem na zvracení a zvracením či bez nich, protože se může jednat o příznaky závažného a potenciálně smrtelného onemocnění známého jako pankreatitida (zánět slinivky břišní), trpíte novou nebo zhoršující se dušností nebo kašlem, protože se může jednat o příznaky závažné plicní komplikace (plicní toxicity), která může vést k úmrtí, používáte nebo jste v minulosti užíval(a) léky, které mohou působit na imunitní systém, jako např. chemoterapeutika nebo imunosupresiva, máte nebo se domníváte, že máte, infekci. Některé infekce mohou být závažné a mohou být způsobeny viry, bakteriemi nebo jinými příčinami, které mohou být život ohrožující, se u Vás objeví hvízdavý zvuk při dýchání (sípání) / dýchací potíže, kopřivka, svědění nebo otok (známky reakce na infuzi). Podrobnější informace viz „Reakce na infuzi“ v bodě 4, máte jakékoli potíže spojené se změnou citlivosti kůže, zejména na rukou nebo chodidlech, jako např. znecitlivění, mravenčení a pocit pálení, bolest, nepříjemný pocit nebo slabost (neuropatie), máte bolesti hlavy, cítíte se unavený(á), máte závratě, bledou pokožku (anémie) nebo neobvyklé krvácení nebo tvorba modřin, krvácení po odběru krve, které trvá déle než obvykle, nebo krvácení z dásní (trombocytopenie), se u Vás objeví zimnice nebo třesavka nebo je Vám horko; změřte si teplotu, protože byste mohl(a) mít horečku. Horečka spolu s nízkým počtem bílých krvinek může být známkou závažné infekce, se u Vás vyskytnou závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok, dušnost nebo poruchy srdečního rytmu (může se jednat o potenciálně život ohrožující komplikaci známou jako syndrom nádorového rozpadu), 64

zaznamenáte příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže, které může být život ohrožující (může se jednat o závažnou kožní reakci známou jako Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu), zaznamenáte rozsáhlou vyrážku, vysokou tělesnou teplotu a zvětšené mízní uzliny (syndrom DRESS nebo syndrom přecitlivělosti na léky) zaznamenáte novou nebo zhoršující se bolest žaludku, pocit na zvracení, zvracení, zácpu, protože se může jednat o příznaky závažné žaludeční a střevní komplikace (gastrointestinální komplikace), která může vést k úmrtí, máte abnormální výsledky jaterních testů, což může souviset se závažným poškozením jater (hepatotoxicitou), které může vést k úmrtí. Onemocnění jater a další zdravotní potíže, které mohly existovat předtím, než jste začal(a) užívat přípravek Adcetris, a některé léky, které užíváte v současné době, mohou zvýšit riziko poškození jater, se cítíte unavený(á), často močíte, máte zvýšený pocit žízně, zvýšenou chuť k jídlu s neúmyslnou ztrátou tělesné hmotnosti nebo trpíte podrážděností (hyperglykemie), během infuze máte pocit pálení, pociťujete bolest nebo citlivost v místě infuze nebo jeho okolí; to by mohlo znamenat, že přípavek Adcetris unikl mimo cévu. Sdělte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře. Jestliže přípravek Adcetris unikl mimo cévu, může se v místě infuze nebo jeho okolí během několika dnů nebo týdnů po infuzi vyskytnout zarudnutí kůže, bolest, změna zabarvení kůže, otok, tvorba puchýřů, olupování kůže nebo infekce hlubších vrstev kůže (celulitida) máte potíže s ledvinami nebo játry.

Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby se ujistil, že Vám tento přípravek může být bezpečně podáván. Další léčivé přípravky a Adcetris Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), nebo pokud začnete užívat nové léky. A to včetně rostlinných léků a jiných léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství, kojení a plodnost Během Vaší léčby tímto přípravkem musíte Vy a Váš partner / Vaše partnerka používat dvě metody účinné antikoncepce. Ženy musí v používání antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po poslední dávce přípravku Adcetris. Pokud jste těhotná, používejte tento přípravek pouze tehdy, pokud jste Vy a Váš lékař dospěli k rozhodnutí, že přínos pro Vás převažuje nad potenciálním rizikem pro nenarozené dítě. Je důležité, abyste před léčbou a během ní svého lékaře informovala, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět. Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem, zda by Vám tento přípravek měl být podáván. Mužům léčeným tímto lékem se doporučuje nechat si před zahájením léčby zmrazit a uložit vzorky spermatu. Mužům se nedoporučuje počít dítě během léčby tímto přípravkem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce přípravku. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Vaše léčba může mít vliv na Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud se během léčby necítíte dobře, neřiďte a neobsluhujte stroje.

Adcetris obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 13,2 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské/stolní soli) v jedné injekční lahvičce. To odpovídá 0,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Adcetris obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce přípravku Adcetris, což odpovídá 0,2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

Jak se Adcetris podává

Máte-li jakékoli otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo zdravotní sestry, kteří Vám podávají infuzi. Dávka a frekvence Dávka tohoto přípravku závisí na Vaší tělesné hmotnosti. • • •

Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem je 1,2 mg/kg podávaných jednou za 2 týdny po dobu 6 měsíců. Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného v kombinaci s etoposidem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, dakarbazinem a dexamethasonem je 1,8 mg/kg podávaných jednou za 3 týdny po dobu 6 měsíců. Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem je 1,8 mg/kg podávaných jednou za 3 týdny po dobu přibližně 4 až 6 měsíců.

Další informace o použití a účincích těchto přípravků v kombinaci s přípravkem Adcetris naleznete v příbalové informaci k těmto přípravkům. Po podání první dávky přípravku Adcetris v kombinaci s chemoterapií Vám lékař může předepsat také lék, který pomáhá zabránit rozvoji nebo snížení závažnosti neutropenie (snížení počtu bílých krvinek), která může zvyšovat riziko infekce. Pokud trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater, sdělte to svému lékaři, protože Váš lékař Vám může snížit počáteční dávku nebo Vám nemusí přípravek Adcetris doporučit. •

Obvyklá dávka přípravku Adcetris podávaného samostatně je 1,8 mg/kg podávaných jednou za 3 týdny po dobu nepřesahující jeden rok. Pokud trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater, Váš lékař může snížit Vaši počáteční dávku na 1,2 mg/kg.

Adcetris se má podávat pouze dospělým. Není určen k použití u dětí. Jak se Adcetris podává Tento přípravek Vám bude podáván do žíly (intravenózně) jako infuze. Bude Vám podán Vaším lékařem nebo zdravotní sestrou v průběhu 30 minut. Váš lékař nebo zdravotní sestra na Vás budou dohlížet během a po ukončení infuze. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Reakce na infuzi Léky tohoto typu (monoklonální protilátky) mohou vyvolat reakce na infuzi, jako jsou např.: vyrážka dušnost dýchací potíže kašel svírání na hrudi horečka bolest zad zimnice bolest hlavy nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení. Reakce na infuzi tohoto přípravku mohou postihnout více než 1 osobu z 10. Tyto typy reakcí se většinou objeví do několika minut až několika hodin po ukončení infuze. Mohou se však rozvinout za více než několik hodin po ukončení infuze, i když to je méně časté. Tyto reakce na infuzi mohou být závažné nebo i smrtelné (známé jako anafylaktická reakce). Není známo, jak často jsou reakce na infuzi tohoto léčivého přípravku závažné nebo vedou k úmrtí. Mohou Vám být podány další léky, jako např. antihistaminika, kortikosteroidy nebo paracetamol, ke zmírnění některých z výše uvedených reakcí, pokud se u Vás již takové reakce při podání tohoto typu přípravku vyskytly. Pokud se domníváte, že se u Vás v minulosti vyskytla podobná reakce, sdělte to svému lékaři PŘEDTÍM, než Vám bude tento léčivý přípravek podán. Pokud se u Vás vyskytnou reakce na infuzi (jak je uvedeno výše), Váš lékař podávání tohoto přípravku zastaví a zahájí podpůrnou léčbu. Pokud bude Vaše infuze znovu zahájena, Váš lékař může prodloužit dobu, během které je Vám infuze podávána, abyste ji mohl(a) lépe snášet. Ihned informujte svého lékaře, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících příznaků, protože některé z nich mohou být známkami závažného onemocnění, které může vést k úmrtí: příznaky progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) jako např. zmatenost, poruchy myšlení, ztráta paměti, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, snížená síla, snížená schopnost ovládání nebo čití v jedné horní nebo dolní končetině, změna způsobu chůze nebo ztráta rovnováhy (podrobnější informace viz bod 2) (postihují méně než 1 osobu ze 100). příznaky zánětu slinivky břišní (pankreatitida), jako je silná a přetrvávající bolest břicha s pocitem na zvracení a zvracením či bez nich (mohou postihnout až 1 osobu ze 100). dušnost nebo kašel (může postihnout více než 1 osobu z 10) příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže (mohou postihnout až 1 osobu ze 100). změna vnímání nebo citlivosti, zejména na kůži, necitlivost, mravenčení, nepříjemný pocit a pocit pálení, slabost nebo bolest v rukou nebo nohou (neuropatie, může postihnout více než 1 osobu z 10) pocit slabosti (může postihnout více než 1 osobu z 10) zácpa (může postihnout více než 1 osobu z 10) průjem, zvracení (může postihnout více než 1 osobu z 10) zimnice nebo třesavka (může postihnout až 1 osobu z 10) pocit únavy, časté močení, zvýšený pocit žízně, zvýšená chuť k jídlu s neúmyslnou ztrátou tělesné hmotnosti a podrážděnost (mohou to být známky hyperglykemie, která může postihnout až 1 osobu z 10)

neobvyklé krvácení nebo tvorba modřin, krvácení po odběru krve, které trvá déle než obvykle, nebo krvácení z dásní (mohou to být známky trombocytopenie, která může postihnout až 1 osobu z 10) bolesti hlavy, máte závratě, bledou pokožku (mohou to být známky anémie, která může postihnout více než 1 osobu z 10) rozsáhlá vyrážka, vysoká tělesná teplota a zvětšené mízní uzliny (syndrom DRESS nebo syndrom přecitlivělosti na léky) (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)

Mohou se u Vás vyskytnout následující nežádoucí účinky: Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání přípravku Adcetris samotného: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) snížený počet bílých krvinek infekce horních cest dýchacích snížení tělesné hmotnosti infekce pocit na zvracení bolest břicha svědění svalová bolest bolest kloubů nebo bolestivé, oteklé klouby Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10) pneumonie bolestivé krémově žluté vyvýšené skvrny v ústech (moučnivka) snížený počet krevních destiček závrať puchýře, na kterých se mohou vytvářet krusty nebo strupy zvýšená hladina cukru v krvi zvýšení hodnot jaterních enzymů neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100) Syndrom nádorového rozpadu – potenciálně život ohrožující stav, při kterém se u Vás mohou vyskytnout závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok, dušnost nebo poruchy srdečního rytmu. nová nebo opakující se cytomegalovirová (CMV) infekce infekce v krvi (sepse) a/nebo septický šok (život ohrožující druh sepse) Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza – vzácné, závažné onemocnění, při kterém se u Vás mohou objevit příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže. snížená hladina bílých krvinek s horečkou poškození nervů a nervových obalů (demyelinizační polyneuropatie) Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) Únik léku z cévy do okolních tkání (nazývaný také extravazace). Extravazace může způsobit, zarudnutí kůže, bolest, změnu zabarevní kůže, otok, tvorbu puchýřů, olupování kůže nebo infekci hlubších vrstev kůže (celulitidu) v místě infuze nebo jeho okolí. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání přípravku Adcetris v kombinaci s chemoterapií: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) snížený počet bílých krvinek snížená hladina bílých krvinek s horečkou 68

infekce horních cest dýchacích snížení tělesné hmotnosti infekce pocit na zvracení bolest břicha neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů svalová bolest bolest kloubů nebo bolestivé, oteklé klouby závrať snížená chuť k jídlu neschopnost usnout bolest kostí puchýře, na kterých se mohou vytvářet krusty nebo strupy

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10) infekce v krvi (sepse) a/nebo septický šok (život ohrožující druh sepse); pneumonie boláky nebo zánět v ústech bolestivé krémově žluté vyvýšené skvrny v ústech (moučnivka) snížený počet krevních destiček svědění zvýšená hladina cukru v krvi zvýšení hodnot jaterních enzymů Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100) Syndrom nádorového rozpadu – potenciálně život ohrožující stav, při kterém se u Vás mohou vyskytnout závratě, snížená tvorba moči, zmatenost, zvracení, pocit na zvracení, otok, dušnost nebo poruchy srdečního rytmu. Stevensův-Johnsonův syndrom – vzácné závažné onemocnění, při kterém se u Vás mohou objevit příznaky podobné chřipce následované bolestivou červenou nebo nafialovělou vyrážkou, která se šíří a vytváří puchýře, včetně rozsáhlého odlučování kůže. nová nebo opakující se cytomegalovirová (CMV) infekce Další méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100) Při podávání přípravku Adcetris v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky (etoposidem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, dakarbazinem a dexamethasonem) byl hlášen rychlý srdeční tep (tachykardie). Jestliže jste starší pacient (≥ 65 let), mohou se u Vás závažné nežádoucí účinky vyskytovat častěji. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Jak Adcetris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte v chladničce (2 ºC–8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný/ naředěný roztok: Použijte okamžitě nebo uchovávejte v chladničce (2 ºC-8 ºC) a použijte do 24 hodin. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli cizích částic nebo nežádoucího zabarvení. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tento přípravek zlikviduje lékař nebo zdravotní sestra. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Obsah balení a další informace

Co Adcetris obsahuje -

Léčivou látkou je brentuximab vedotin. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu. Po rekonstituci jeden ml roztoku obsahuje 5 mg přípravku Adcetris. Dalšími složkami jsou monohydrát kyseliny citronové (E330), dihydrát natrium-citrátu (E331), dihydrát trehalosy a polysorbát 80 (E433). Další informace týkající se sodíku a polysorbátu 80 viz bod 2.

Jak Adcetris vypadá a co obsahuje toto balení Adcetris je bílý až téměř bílý koláč nebo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok dodávaný ve skleněné injekční lahvičce. Jedno balení přípravku Adcetris obsahuje jednu injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko Výrobce Takeda Austria GmbH St. Peter-Straβe 25 A-4020 Linz Rakousko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 medinfoEMEA@takeda.com

България Такеда България ЕООД Тел.: + 359 2 958 27 36 medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 medinfoEMEA@takeda.com

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 medinfoEMEA@takeda.com

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 medinfoEMEA@takeda.com 70

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf.: +45 46 77 10 10 medinfoEMEA@takeda.com

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 safety@drugsalesltd.com

Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 medinfoEMEA@takeda.com

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 medinfoEMEA@takeda.com

Eesti Takeda Pharma OÜ Tel: +372 6177 669 medinfoEMEA@takeda.com

Norge TakedaAS Tlf: +47 800 800 30 medinfoEMEA@takeda.com

Ελλάδα Takeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800 medinfoEMEA@takeda.com

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 medinfoEMEA@takeda.com

España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 medinfoEMEA@takeda.com

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o Tel.:+48223062447 medinfoEMEA@takeda.com

France Takeda France SAS Tél.: + 33 1 40 67 33 00 medinfoEMEA@takeda.com

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 medinfoEMEA@takeda.com

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 medinfoEMEA@takeda.com

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 medinfoEMEA@takeda.com

Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 medinfoEMEA@takeda.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 medinfoEMEA@takeda.com

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 medinfoEMEA@takeda.com

Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 medinfoEMEA@takeda.com

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 medinfoEMEA@takeda.com

Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Tηλ: +357 22583333 a.potamitismedicare@cytanet.com.cy

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 medinfoEMEA@takeda.com

Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 medinfoEMEA@takeda.com Tato příbalová informace byla naposledy revidována Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://www.ema.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Likvidace Adcetris je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Návod k rekonstituci Obsah jedné injekční lahvičky k jednorázovému použití musí být rekonstituován s 10,5 ml vody na injekci na výslednou koncentraci 5 mg/ml. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 % navýšení objemu, což poskytuje 55 mg přípravku Adcetris v jedné injekční lahvičce a celkový rekonstituovaný objem 11 ml. 1. 2. 3. 4.

Nasměrujte proud vody na stěnu injekční lahvičky, nikoli přímo na koláč nebo prášek. Jemně s injekční lahvičkou zatočte, aby se napomohlo rozpuštění. NEPROTŘEPÁVEJTE. Rekonstituovaný roztok v lahvičce je čirý až lehce opalescentní, bezbarvý roztok s výsledným pH 6,6. Rekonstituovaný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není zabarven. V případě přítomnosti zabarvení nebo cizích částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Příprava infuzního roztoku Odpovídající množství rekonstituovaného přípravku Adcetris je třeba odebrat z injekční lahvičky (lahviček) a přidat do infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace 0,4–1,2 mg/ml přípravku Adcetris. Doporučený objem ředidla je 150 ml. Již rekonstituovaný Adcetris lze též naředit do 5 % injekčního roztoku glukózy nebo laktátového Ringerova injekčního roztoku. Vak jemně obraťte, aby se roztok obsahující Adcetris promíchal. NEPROTŘEPÁVEJTE. 72

Jakékoli množství, které zbude v lahvičce po natažení objemu na ředění, musí být zlikvidováno v souladu s místními požadavky. Do připraveného infuzního roztoku přípravku Adcetris nebo intravenózního infuzního setu nepřidávejte jiné léčivé přípravky. Po podání má být infuzní linka propláchnuta injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), 5 % injekčním roztokem glukózy nebo laktátovým Ringerovým injekčním roztokem. Po naředění roztok přípravku Adcetris ihned aplikujte infuzí za použití doporučené rychlosti infuze. Celková doba uchovávání roztoku od rekonstituce do infuze nemá přesáhnout 24 hodin.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Adcetris.