Abevmy 25 mg/ml

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje bevacizumabum* 25 mg. Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg. Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg. Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6. *Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečíků. Pomocné látky se známým účinkem Sodík Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 4,196 mg sodíku. Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 16,784 mg sodíku. Polysorbátu 20 Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20. Jedna 16ml injekční lahvička obsahuje 6,4 mg polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirá až lehce opalizující, bezbarvá až světle hnědá tekutina s pH v rozmezí 5,70 –6,40;osmolalitou 0,251–0,311 osmol/kg a bez viditelných částic. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin. Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) jsou uvedeny v bodě 5.1. Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací Abevmy + kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1. Bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. 2

Bevacizumab v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (viz bod 5.1). Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny. Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých pacientek s pokročilým (stadia III B, III C a IV dle klasifikace Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]) epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice (viz bod 5.1). Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF. Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF (viz bod 5.1). Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Abevmy musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním cytostatik. Dávkování Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku Doporučená dávka přípravku Abevmy podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti (TH) podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg TH nebo 15 mg/kg TH podávaná jedenkrát za tři týdny. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Metastazující karcinom prsu Doporučená dávka přípravku Abevmy je 10 mg/kg TH jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg TH jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Nemalobuněčný plicní karcinom

3

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou Přípravek Abevmy se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek Abevmy samotný až do progrese onemocnění. Doporučená dávka přípravku Abevmy je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg TH jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze. Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku 7,5 mg/kg TH, tak pro dávku 15 mg/kg TH (viz bod 5.1). Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Abevmy s erlotinibem má být proveden test mutace EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda, a tím se zabránilo falešně negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení. Doporučená dávka přípravku Abevmy při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i.v. infuze. Doporučuje se, aby léčba přípravkem Abevmy při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese onemocnění. Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SmPC erlotinibu. Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny Doporučená dávka přípravku Abevmy je 10 mg/kg TH, podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba Přípravek Abevmy se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Abevmy do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Doporučená dávka přípravku Abevmy je 15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu Přípravek Abevmy se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku Abevmy samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Abevmy je15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině Přípravek Abevmy se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan (podáván týdně) nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku Abevmy je 4

10 mg/kg TH, podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku Abevmy v kombinaci s topotekanem (podání ve dnech 1-5, každé 3 týdny) je doporučená dávka přípravku Abevmy 15 mg/ kg TH podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1, studie MO 22224). Karcinom děložního čípku Přípravek Abevmy se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan. Doporučená dávka přípravku Abevmy je 15 mg/kg TH, podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování. Porucha ledvin Bezpečnost a účinnost přípravku nebyly u pacientů s poruchou ledvin zkoumány (viz bod 5.2). Porucha jater Bezpečnost a účinnost přípravku nebyly u pacientů s poruchou jater zkoumány (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Data, která jsou v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné dávkování. Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě karcinomu tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a ledvin. Způsob podání Přípravek Abevmy se podává intravenózně. První dávka přípravku má být podávána během 90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut. Nemá se podávat jako bolus v intravenózní injekci nebo bolusovou injekcí. Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena, nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku Abevmy nesmí být podávány nebo míseny s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3 •

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 5

• • 4.4

Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky. Těhotenství (viz bod 4.6). Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Gastrointestinální (GI) perforace a píštěle (viz bod 4.8) U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci. GI-vaginální píštěle ve studii GOG-0240 Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vaginou a jakoukoli části GI traktu (gastrointestinálně-vaginální píštěle). Dříve provedená radiace je významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle. Non-GI píštěle (viz bod 4.8) Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.U pacientů s tracheoezofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -„US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] trvale ukončete léčbu bevacizumabem. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby bevacizumabem. Komplikace při hojení ran (viz bod 4.8) Přípravek bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení elektivní operace. U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba bevacizumabem a zahájena vhodná terapie. Hypertenze (viz bod 4.8)

6

U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze před zahájením léčby bevacizumabem má být adekvátně korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou hypertenzí na začátku léčby bevacizumabem. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak. Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání bevacizumabu má být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.8) U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje ukončení terapie bevacizumabem a léčba specifických příznaků včetně kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa. Proteinurie (viz bod 4.8) Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] může záviset na dávce bevacizumabu. Před zahájením a během léčby bevacizumabem se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu trvale ukončit. Arteriální tromboembolie (viz bod 4.8) V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriálního tromboembolie, včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze chemoterapií. Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie, diabetes mellitus nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby bevacizumabem zvýšenou pozornost. U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu bevacizumabem ukončit. Žilní tromboembolie (viz bod 4.8) Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických nežádoucích účinků včetně plicní embolizace. Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené 7

riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.U pacientů s život ohrožujícím (stupeň 4) tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolizace (NCI-CTCAE v.3), má být léčba bevacizumabem ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3 (NCICTCAE v.3) je třeba pečlivě sledovat. Krvácení U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3. nebo 4. stupně (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu tímto přípravkem trvale ukončit (viz bod 4.8). Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni kvůli příznakům a symptomům krvácení do CNS a léčba bevacizumabem má být v případech nitrolebního krvácení přerušena. Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem, neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího (NCICTCAE v.3) při současném podávání plné dávky warfarinu a bevacizumabu. Plicní krvácení/hemoptýza Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení bevacizumabem mohou být v riziku závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným plicním krvácením/hemoptýzou (> 2,5 ml červené krve) nemají být bevacizumabem léčeni. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání bevacizumabu toto riziko pečlivě zvážit. Městnavé srdeční selhání (viz bod 4.8) V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání. Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění koronárních arterií nebo městnavé srdeční selhávání, bevacizumabem. Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové faktory vzniku městnavého srdečního selhávání. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny. Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konzistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně léčbu antracykliny (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8).

8

Neutropenie a infekce (viz bod 4.8) U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená frekvence závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie (včetně fatálních případů). Bylo to pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku)/ reakce na infuzi (viz bod 4.8) U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí (včetně anafylaktického šoku). Během podání bevacizumabu a po jeho ukončení se doporučuje pečlivé sledování pacienta, jak je běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována. Osteonekróza čelisti (viz bod 4.8) U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózně podávanými bisfosfonáty, u kterých je osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu a intravenózně podávaných bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost. Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby bevacizumabem má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří dříve byli nebo jsou léčeni intravenózně podávanými bisfosfonáty, nemají být, pokud možno prováděny invazivní stomatologické výkony. Podání do sklivce Léková forma bevacizumabu není určena k podání do sklivce. Poruchy oka Po podání bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu, nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku různého stupně včetně trvalé slepoty. Systémové účinky po podání do sklivce Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko. Postižení vaječníků/fertility Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu (viz body 4.6 a 4.8). U žen ve fertilním věku mají proto být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility. Pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 4,196 mg sodíku v jedné injekční lahvičce se 4 ml, což odpovídá 9

0,21 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého , který činí 2 g sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 16,784 mg sodíku v jedné injekční lahvičce se 16 ml, což odpovídá 0,84% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg v jedné 400mg/16ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv cytostatik na farmakokinetiku bevacizumabu Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a, erlotinibem nebo chemoterapií (IFL, 5-FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin nebo cisplatina/gemcitabin). Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších cytostatik Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu (a jeho aktivního metabolitu OSI-420) nebo cytostatik: irinotekanu (a jeho aktivního metabolitu SN38), kapecitabinu, oxaliplatiny (která byla stanovena měřením hladiny volné a celkové platiny) a cisplatiny. Nelze stanovit jasné závěry o vlivu bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu. Kombinace bevacizumabu a sunitinib-malátu Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených kombinací bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týdny) a sunitinib-malátu (50 mg denně) hlášena mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA). MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací erytrocytů, anemií a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze (včetně hypertenzní krize), zvýšená hladina kreatininu a neurologické příznaky. Všechny tyto nálezy byly po ukončení léčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reverzibilní (viz Hypertenze, Proteinurie, Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4). Kombinace s režimy s platinou nebo taxany (viz body 4.4 a 4.8) Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez ní (včetně několika případů končících smrtí) byl pozorován zejména u pacientů léčených pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem. Radioterapie Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyly stanovenay. Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickými režimy s bevacizumabem Nebyly provedeny žádné interakční studie. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím 10

bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo celkového přežití a se zvýšenou toxicitou. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby (a až 6 měsíců po jejím ukončení) používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání přípravku bevacizumab těhotným ženám. Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací (viz bod 5.3). Je známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že přípravek bevacizumab inhibuje angiogenezi u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.8). Bevacizumab je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3), je nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední dávky bevacizumabu. Fertilita Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv na fertilitu žen (viz bod 5.3). Ve studii fáze III s adjuvantní léčbou pacientů s karcinomem tračníku prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bevacizumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu (viz tabulka 1 v bodě 4.8). Pokud se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než 5 700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab především v kombinaci s chemoterapií. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

11

• • •

Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4) Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. (viz bod 4.4) Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha. Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií frekvenci: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Dle frekvenci výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem: • porovnáním frekvencí výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií (s frekvencí alespoň o 10 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 1-5 dle NCICTCAE, nebo s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCICTCAE), • v poregistračních studiích bezpečnosti, • ve spontánních hlášeních, • v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích, • nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech. V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v kterékoli indikaci. Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

12

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu Třídy Velmi časté Časté Vzácné Velmi orgánových vzácné systémů Infekce a Sepse, abscesb,d, Nekrotizující infestace flegmóna, fasciitidaa infekce, infekce močových cest Poruchy krve Febrilní Anémie, a neutropenie, lymfopenie lymfatického leukopenie, systému neutropenieb, trombocytopeni e Poruchy Hypersenzitivita, Anafylaktický imunitního reakce na šok systému infuzia,b,d Poruchy Anorexie, Dehydratace metabolismu hypomagnesemi a výživy e, hyponatremie Poruchy Periferní Cévní mozkové Syndrom zadní Hypertenzní nervového senzorická příhody, reversibilní encefalopati b a, systému neuropatie , synkopa, encefalopatie b, ea dysartrie, bolest somnolence d hlavy, dysgeuzie Poruchy oka Porucha oka, zvýšené slzení Srdeční Městnavé poruchy srdeční selháváníb,d, supraventrikulárn í tachykardie Cévní Hypertenzeb,d, Tromboembolie poruchy tromboembolie (arteriální)b,d, (venózní)b,d krváceníb,d, hluboká venózní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe, rinitida, epistaxe, kašel

Gastrointestin Rektální ál ní poruchy krvácení, stomatitida, zácpa, průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha

Plicní krvácení/hemopt ýz ab,d, plicní embolie, hypoxie, dysfoniea Gastrointestinální perforaceb,d, intestinální perforace, ileus, obstrukce střeva, rekto-vaginální píštěled,e, 13

Není známo

Renální trombotická mikroangiopati e a,b, Hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopati ea ,aneurysmata a arteriální disekce Plicní hypertenzea, perforace nosní přepážkya Gastrointestinál ní vředa

Třídy orgánových systémů

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Vrozené, dědičné a genetické vady Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté

Časté

Vzácné

gastrointestinální poruchy, proktalgie

Komplikace s hojením ranb,d, exfoliativní dermatitida, suchá kůže, změny barvy kůže Bolest kloubů, bolest svalů

Velmi vzácné

Není známo

Perforace žlučníku a,b

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie

Píštěle b,d, svalová slabost, bolest zad

Osteonekróza čelistia,b, extramandibulá r ní osteonekrózaa,f

Proteinurieb,d

Ovariální selháníb,c,d

Pánevní bolest

Fetální abnormalitya,b Astenie, únava, pyrexie, bolest, mukozitida

Letargie

Pokles tělesné hmotnosti Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích účinků, byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby. a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“. b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). c Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty. d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí. f Pozorováno pouze u pediatrické populace.

14

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu Třídy Velmi časté Časté Vzácné Není známo orgánových systémů Infekce a Sepse, celulitida, Nekrotizující fasciitidac infestace flegmóna, abscesa,b, infekce, infekční onemocnění močových cest Poruchy krve a Febrilní Anémie, lymfatického neutropenie, lymfopenie systému leukopenie, neutropenieb, trombocytopenie Poruchy Hypersenzitivita, Anafylaktic imunitního reakce na infuzia,b,c ký šok systému Poruchy Dehydratace, metabolismu a hyponatremie výživy Poruchy Periferní Cévní mozková Syndrom zadní reversibilní nervového senzorická příhoda, synkopa, encefalopatiea,b,c, hypertenzní systému neuropatiea somnolence, bolest encefalopatiec hlavy Srdeční Městnavé srdeční poruchy selhávání a,b, supraventrikulární tachykardie Cévní poruchy Hypertenzea,b Tromboembolie Renální trombotická (arteriální)a,b, mikroangiopatieb,c, Hyalinní a,b krvácení , okluzivní glomerulární tromboembolie mikroangiopatiea,aneurysmata a,b (žilní venózní) , a arteriální disekce hluboká žilnívenózní trombóza Respirační, Plicní Plicní hypertenzec, perforace hrudní a krvácení/hemoptýz nosní přepážkyc mediastinální aa,b, plicní poruchy embolizace, epistaxe, dušnost, hypoxie Gastrointestinál Průjem, nauzea, Intestinální Gastrointestinální ní poruchy zvracení, bolest perforace, ileus, perforacea,b, gastrointestinální břicha obstrukce střeva, vředc, rektální krvácení rekto-vaginální píštělec,d, gastrointestinální poruchy, stomatitida, proktalgie Poruchy jater a Perforace žlučníkub,c žlučových cest Poruchy kůže a Komplikace s podkožní tkáně hojením rana,b 15

Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Vzácné

Není známo

,syndrom palmoplantární erytrodysestezie Píštělea,b, myalgie, bolest kloubů, svalová slabost, bolest zad

Poruchy Osteonekróza čelistib,c svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin Proteinuriea,b a močových cest Poruchy Pánevní bolest Ovariální selhánía,b reprodukčního systému a prsu Vrozené, Fetální abnormalitya,c dědičné a genetické vady Celkové Astenie, únava Bolest, letargie, poruchy a mukozitida reakce v místě aplikace V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnily hranici frekvence alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“. a

Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemická ataka a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). b Bližší informace naleznete níže v bodu „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“. d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí. Popis vybraných závažných nežádoucích účinků Perforace gastrointestinálního (GI) traktu a píštěle (viz bod 4.4) Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu. Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % (včetně gastrointestinálních píštělí a abscesů) pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly GI perforace (všech stupňů) hlášeny u 3,2 % pacientek s dříve provedenou radiací pánve. 16

Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen intraabdominální zánět, způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií. Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje 0,2% -1% všech pacientů léčených bevacizumabem. V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle (všech stupňů) s incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často. GI-vaginální píštěle ve studii GOG-0240 Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GI- vaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti dříve provedené radiace (16,7 %) ve srovnání s pacientkami bez předchozí radiace a/nebo rekurence v oblasti předchozí radiace (3,6 %). Odpovídající frekvence u kontrolní skupiny léčené samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický výkon včetně stomie. Non-GI píštěle (viz bod 4.4) Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích k úmrtí. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240) byly hlášeny píštěle non-gastrointestinálně vaginální, močového měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 % pacientek v kontrolní skupině. Méně časté (≥ 0,1% až < 1 %) zprávy o píštělích, které postihují jiné oblasti těla než gastrointestinální trakt (například bronchopleurální a biliární píštěle) byly zaznamenány napříč různými indikacemi.Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností. Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se projevuje v prvých 6 měsících léčby. Hojení ran (viz bod 4.4) Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti, kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích fáze III. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28-60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.Pokud byl nemocný léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 % (4/40) do 20 % (3/15). Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich 17

končily úmrtím. U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s hojením ran stupně 3--5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,1 % pacientek léčených bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech. V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,8 % pacientek v rameni s bevacizumabem oproti 0,1 % v kontrolním rameni. Hypertenze (viz bod 4.4) V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze (všech stupňů) až 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval v rozmezí 0,4 % - 17,9 %. Hypertenze stupně 4 (hypertenzní krize) se vyskytla až u 1,0 % pacientů léčených bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou chemoterapií. Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl podáván přípravek bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena. Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci. Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh. Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4) U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy hypertenze (pokud je syndrom doprovázen závažnou nekontrolovanou hypertenzí). Příznaky se zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa. V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí. Proteinurie (viz bod 4.4) V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % –54,7 % pacientů léčených bevacizumabem. 18

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1(NCICTCAE v.3). Proteinurie stupně 3 byla hlášena až u 10,9 % léčených pacientů. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % léčených pacientů. Před zahájením léčby bevacizumabem se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin. Krvácení (viz bod 4.4) Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala v rozmezí 0,4 % až– 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240) byly hlášeny krvácivé nežádoucí účinky stupně 3–5 až u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem. Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku onkologického onemocnění (viz níže), v menší míře se jednalo o krvácení ze sliznice (například epistaxe). Krvácení související s nádorovým onemocněním (viz bod 4.4) Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni. U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii (NCI-CTCAE v.3). Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.U pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem. Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému (CNS) (viz bod 4.4) Ú pacientů s metastázami v CNS (viz bod 4.4). Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS (vždy stupně 4) během léčby bevacizumabem zaznamenáno u 3 pacientů z celkového počtu 91 (3,3 %) s metastázami v CNS, v porovnání s 1 případem (stupeň 5) z celkového počtu 96 pacientů (1 %), kteří nebyli vystaveni bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami (do kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientů) byl v době průběžné analýzy hlášen 19

jeden případ krvácení do CNS stupně 2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem (1,2 %) (NCICTCAE v.3). Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % bevacizumabem léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než 5 minut, odezněla bez léčebného výkonu a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dleklinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže (např. epistaxe) může být závislá na dávce. Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení. Tromboembolie (viz bod 4.4) Arteriální tromboembolie U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody (včetně tranzitorních ischemických atak) se vyskytly až u 2,7 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u 11 % (11/100) pacientů ve srovnání s 5,8 % (6/104) v kontrolní skupině s chemoterapií. Žilní tromboembolie Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu. V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až 15,6 % v kontrolních ramenech. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) byly hlášeny až u 7,8 % pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou chemoterapií (napříč indikacemi, kromě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku). V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240), byly hlášeny žilní tromboembolické příhody stupně 3-5 až u 15,6 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

20

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií. Městnavé srdeční selhání V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího (NCI-CTCAE v.3) hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem (6,2 %) a v rameni s antracyklinem + placebem (6,0 %). U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory. Ve většině studií s bevacizumabem byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA (New York Heart Association) klasifikace, u těchto pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání. Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhávání. Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab a R-CHOP bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku) / reakce na infuzi (viz níže bod 4.4 a Postmarketingové zkušenosti) V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá (až 5 % pacientů léčených bevacizumabem). Infekce V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240), byly hlášeny infekce stupně 3-5 až u 24 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem. Postižení vaječníků/fertility (viz body 4.4 a 4.6) Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého 21

střeva byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru, vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové p řípady selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám. Laboratorní odchylky S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost bílkoviny v moči. Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 (NCICTCAE v.3), které se vyskytly u pacientů léčených bevacizumabem s rozdílem nejméně 2 % ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykemie, pokles hladiny hemoglobinu, hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu leukocytů, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru (v rozsahu mezi 1,5-1,9násobku od výchozí hladiny), s proteinurií i bez proteinurie, souvisejí s podáním bevacizumabu. Pozorované zvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů léčených bevacizumabem. Další zvláštní populace Starší pacienti V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě bevacizumabem věk pacienta > 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 (NCI-CTCAE v.3) a neutropenie všech stupňů, průjmy, nauzea, bolesti hlavy a únava (viz body 4.4 a 4.8 odstavec Tromboembolie). V jedné klinické studii byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny (< 65 let). Ve studii u pacientek s rekurentním karcinomem vaječníků rezistentním k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem. Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů (> 65 let) pozorována zvýšená incidence jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním, infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem. Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem. Bevacizumab není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy extramandibulární 22

osteonekrózy. Postmarketingové zkušenosti: Tabulka 3: Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace Poruchy imunitního systému

Poruchy nervového systému Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Nežádoucí účinky (frekvence*) Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle (vzácné) (viz také bod 4.4) Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi (časté); s následujícími možnými společnými příznaky: dyspnoe/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení (viz též výše bod 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuzi) Anafylaktický šok (vzácné) (viz též bod 4.4) Hypertenzní encefalopatie (velmi vzácné) (viz též bod 4.4 a Hypertenze v bodě 4.8) Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (vzácné) (viz též bod 4.4) Renální trombotická mikroangiopatie s nebo bez současného užívání sunitinibu a hyalinní okkluzivní glomerulární mikroangiopatie, která se může klinicky projevovat jako proteinurie (neznámá). Pro další informace o proteinurii viz část 4.4 a Proteinurie v části 4.8. Perforace nosní přepážky (není známo) Plicní hypertenze (není známo) Dysfonie (běžné) Gastrointestinální vřed (není známo) Perforace žlučníku (není známo)

U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména expozicí intravenózně podávanými bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické výkony (viz také bod 4.4) U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy extramandibulární osteonekrózy (viz bod 4.8, Pediatrická populace). Vrozené, dědičné a U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se genetické vady známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.6) * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky (20 mg/kg TH, podávané intravenózně každé 2 týdny) se u několika pacientů objevila silná migréna.

23

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FG01 Abevmy je biologicky podobný přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru. Farmakodynamické účinky Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně karcinomu tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita. Klinická účinnost Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg TH jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy: • • •

AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová (IFL) po dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu (režim Saltz). AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu (5-FU/LV) po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park). AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX4(5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluoropyrimidin/irinotekan a fluoropyrimidin/oxaliplatina: •

• •

NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 3 týdny v kombinaci s orálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo bevacizumab 5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4). E3200: Bevacizumab 10 mg/kg TH každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem. ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg TH každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg TH každé 24

3 týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii. AVF2107g Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + bevacizumab (5 mg/kg jednou za2 týdny, skupina 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii. Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival – OS). Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení OS, doby přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) a celkové četnosti odpovědí (overall response rate – ORR) (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno OS, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g Rameno 1 IFL + placebo Počet pacientů Celkové přežití Medián (měsíce) 95% interval spolehlivosti

411

Rameno 2 IFL + bevacizumaba 402

15,6 14,29 – 16,99

20,3 18,46 – 24,18

Poměr rizikb Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik

AVF2107g

0,660 (p-hodnota = 0,00004) 6,2

Celková četnost odpovědí na léčbu Četnost (%) 34,8 (p-hodnota = 0,0036) a 5 mg/kg každé 2 týdny b Vztažený ke kontrolní skupině

0,54 (p-hodnota < 0,0001)

10,6

44,8

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 (5-FU/FA + bevacizumab), byl před ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců. AVF2192g Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou klinickou studii fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie 25

metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny dostávající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině dostávali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání bevacizumabu v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, významně delší PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA. AVF0780g Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II. zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Medián věku byl 64 let. 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů dostávala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a PFS. Přidání bevacizumab v dávce 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g. Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g 5-FU/FA

AVF0780g 5-FU/FA + bevacizumaba 35

Počet pacientů 36 Celkové přežití Medián (měsíce) 13,6 17,7 95% interval spolehlivosti Poměr rizik 0,52 p-hodnota 0,073 Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) 5,2 9,0 Poměr rizik 0,44 p-hodnota 0,0049 Celková četnost odpovědí na léčbu Četnost (procenta) 16,7 40,0 95% interval 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 spolehlivosti p-hodnota 0,029 Trvání odpovědí na léčbu Medián (měsíce) NR 9,3 25.–75. percentil 5,5 NR 6,1 NR (měsíce) a 5 mg/kg každé 2 týdny. b 10 mg/kg každé 2 týdny. c Vztažený ke kontrolní skupině NR = nedosaženo 26

5-FU/FA + bevacizumabb 33 15,2

AVF2192g 5-FU/FA + 5-FU/FA + placebo bevacizumab 105 104 12,9 10,35 16,95

16,6 13.63 19,32 0,79 0,16

7,2 0,69 0,217

5,5

9,2 0,5 0,0002

24,2 11,7 – 42,6

15,2 9,2 – 23,9

26 18,1 – 35,6

1,01 0,978

0,43 5,0 3,8 – 7,8

0,055 6,8 5,59 – 9,17

9,2 5,88 – 13,01

NO16966 Randomizovaná, dvojitě zaslepená (pro bevacizumab) klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V části II byla léčba týkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená. V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů. Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a konečníku) FOLFOX-4 nebo FOLFOX4+ bevacizumab

Léčba Oxaliplatina

Úvodní dávka 85 mg/m2 intravenózně 2 h

Režim Oxaliplatina den 1

Leukovorin

200 mg/m2 intravenózně 2 h 400 mg/m2 intravenózní bolus, 600 mg/m2 intravenózně 22 h 5 mg/kg intravenózně 30-90 min 130 mg/ m2 intravenózně 2 h

Leukovorin den 1 a 2

fluoruracil

XELOX nebo XELOX + bevacizumab

Placebo nebo bevacizumab Oxaliplatina Kapecitabin Placebo nebo bevacizumab

fluoruracil intravenózní bolus/infuze, obojí den 1 a 2 Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny Oxaliplatina den 1

1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně

Kapecitabin orálně po dobu dvou týdnů (následně jeden týden bez léčby) 7,5 mg/kg Den 1, před XELOX, každé 3 intravenózně 30-90 min týdny

Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny: •

Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem FOLFOX-4 při celkovém porovnání PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

•

Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla prokázána při zhodnocení PFS všech registrovaných (intent-to-treat) pacientů (tabulka 7).

Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem (analýza je uvedena v tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

27

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority (ITT populace, klinické hodnocení NO16966) Cíle (měsíce)

Primární cílový parametr Medián doby přežití bez progrese**

FOLFOX-4 nebo XELOX + placebo (n=701) 8,0

Poměr rizik (97,5 % interval 0,83 (0,72 -0,95) a spolehlivosti) Druhotný cílový parametr Medián doby přežití bez progrese 7,9 (na léčbě)** Poměr rizik (97,5% interval 0,63 (0,52 -0,75) spolehlivosti) Celková četnost odpovědí 49,2% (hodnocení řešiteli)** Medián doby celkového přežití* 19,9 Poměr rizik (97,5% interval 0,89 (0,76 -1,03) spolehlivosti) * Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007 ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006 a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

FOLFOX-4 nebo XELOX + bevacizumab (n=699)

p-hodnota

9,4

0,0023

10,4

<0,0001

46,5% 21,2

0,0769

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián doby přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 % interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77; 97,5 % interval spolehlivosti 0,63; 0,94, p=0,0026. Medián doby OS činilo 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94; 97,5 % interval spolehlivosti 0,75; 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84; 97,5 % interval spolehlivosti 0,68; 1,04, p = 0,0698. ECOG E3200 Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966. Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo OS definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapie). Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).

28

Tabulka 8: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E3200

Počet pacientů Celkové přežití Medián (měsíce) 95% interval spolehlivosti Poměr rizikb

FOLFOX-4 292 10,8 10,12 – 11,86

13,0 12,09 – 14,03

4,5

7,5

0,751 (p-hodnota = 0,0012)

Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik Četnost objektivních odpovědí Četnost

E3200 FOLFOX-4 + bevacizumaba 293

8,6 %

a

10 mg/kg TH každé 2 týdny b Vztažený ke kontrolní skupině

0,518 (p-hodnota < 0,0001) (p-hodnota < 0,0001)

22,2 %

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. PFS a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4. ML18147 Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab. Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz tabulka 9).

29

Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 (ITT populace)

Počet pacientů Celkové přežití Medián (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Četnost objektivních odpovědí (ORR) Pacienti zahrnutí do analýzy Četnost a

ML18147 režim chemoterapie s režim chemoterapie s fluorpyrimidinem/irinotekane fluorpyrimidinem/irinotekane m nebo m nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatin fluorpyrimidinem/oxaliplatin ou ou + bevacizumaba 410 409 9,8

4,1

406 3,9%

5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

0,81 (0,69, 0,94) (p-hodnota = 0,0062) 0,68 (0,59; 0,78) (p-hodnota < 0,0001)

(p-hodnota = 0,3113)

11,2

5,7

404 5,4%

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení PFS. Četnost objektivních odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný. Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie. Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3-5. Metastazující karcinom prsu Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci: • • • •

Studie E2100 (paklitaxel) Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516) Studie AVF3694g (kapecitabin) Prodloužení mediánu doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84)

Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže. 30

ECOG E2100 Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m2 i.v. infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci s bevacizumabem (10 mg/kg i.v. infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo nebyla potvrzena (2 %). Šedesát pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny. V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení bylo PFS, definované na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100 Doba přežití bez progrese Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem Paklitaxel Paklitaxel/ Paklitaxel Paklitaxel/ bevacizumab bevacizumab (n = 354) (n=368) (n = 354) (n=368) Medián doby přežití 5,8 11,4 5,8 11,3 bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) interval spolehlivosti) p-hodnota <0,0001 <0,0001 Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem Paklitaxel Paklitaxel/ Paklitaxel Paklitaxel/ (n=273) bevacizumab (n = 243) bevacizumab (n=252) (n=229) % pacientek s 23,4 48,0 22,2 49,8 objektivní odpovědí p-hodnota <0,0001 <0,0001 * primární analýza Celkové přežití Medián doby celkového přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota

Paklitaxel (n=354) 24,8

Paklitaxel/ vacizumab (n=368) 26,5 0,869 (0,722; 1,046) 0,1374

31

Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen (ER). AVF3694g Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu. Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamid) podané každé 3 týdny. Bevacizumab nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny. Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (bevacizumab nebo placebo) každé 3 týdny do progrese nemoci, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie. Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC). Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro PFS a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících sledování (zemřelo přibližně 46 % pacientů). V otevřené fázi studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

32

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: kapecitabina a bevacizumab/placebo (kapecatibin + bevacizumab/placebo) Doba přežití bez progreseb Hodnocení řešiteli Kapecitabin + Kapecitabin + placebo (n= bevacizumab 206) (n=409) Medián doby 5,7 8,6 přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik proti rameni s placebem 0,69 (0,56; 0,84) (95% interval spolehlivosti) p-hodnota 0,0002 Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b Kapecitabin + placebo (n= 161)

Nezávislé (IRC) hodnocení Kapecitabin + Kapecitabin + placebo (n= bevacizumab 206) (n=409) 6,2 9,8

0,68 (0,54; 0,86) 0,0011 Kapecitabin + bevacizumab (n=325)

% pacientek s objektivní 23,6 35,4 odpovědí p-hodnota 0,0097 Celkové přežitíb Poměr rizik (95% interval 0,88 (0,69; 1,13) spolehlivosti) p-hodnota 0,33 (explorativní) a 1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny. b Stratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby. Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese. Nemalobuněčný plicní karcinom První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují PFS a zvyšují četnost odpovědí. E4599 E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk. 33

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m2) a karboplatina AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi (PC) podaným vždy 1.den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů. V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek bevacizumabu. Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení E4599 Rameno 1 Karboplatina/paklitaxel Počet pacientů Celkové přežití Medián (měsíce) Poměr rizik Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik Celková četnost odpovědí na léčbu Četnost (procenta)

444

Rameno 2 Karboplatina/paklitaxel + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny 434

10,3

12,3 0,80 (p=0,003) 95% interval spolehlivosti (0,69; 0,93) 4,8

6,4 0,65 (p < 0,0001) 95% interval spolehlivosti (0,56; 0,76) 12,9

29,0 (p < 0,0001)

V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom. BO17704 BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku OS. Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s přípravkem bevacizumab v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % (277 / 296) kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě bevacizumabem v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62 %) nadále dostával různou, protokolem nespecifikovanou protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu OS. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13. 34

Tabulka 13: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO17704

Počet pacientů

Cisplatina/gemcitabin + placebo

Cisplatina/gemcitabin + bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Cisplatina/gemcitabin + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny

347

345

351

6,1

6,7

6,5

(p = 0,0026)

(p = 0,0301)

0,75

0,82 (0,68; 0,98)

Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik

[0,62;0,91] Celková četnost 20,1% 34,1% odpovědía (p < 0,0001) a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

30,4% (0,0023)

Celkové přežití Medián (měsíce)

13,1

Poměr rizik

13,6 (p = 0,4203)

13,4 (p = 0,7613)

0,93

1,03

[0,78;1,11]

[0,86; 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem JO25567 Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění. Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost. Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg denně perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem. Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

35

Tabulka 14: Data o účinnosti ve studii JO25567 Erlotinib N = 77#

Erlotinib + bevacizumab N = 75# Doba přežití bez progrese^ (měsíce) Medián 9,7 16,0 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota 0,54 (0,36) 0,79; 0,0015 Celková četnost odpovědí 63,6 % (49) 69,3% (52) Četnost (n)p-hodnota 0,4951 Celkové přežití* (měsíce) Medián Poměr rizik (95% 47,4 47,0 interval spolehlivosti) p-hodnota 0,81 (0,53) 1,23; 0,3267 # Celkem bylo randomizováno 154 pacientů (ECOG Performance Status 0 nebo 1), avšak dva pacienti vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby ^ Zaslepené nezávislé hodnocení (primární cíl definovaný protokolem) *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 % pacientů. Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705) Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena. Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení OS, sekundární cíle zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR=0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo ovlivnit analýzu OS. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

36

Tabulka 15: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení BO17705

Počet pacientů Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik 95% interval spolehlivosti Četnost objektivních odpovědí (%) u pacientů s měřitelným onemocněním N Četnost odpovědí a b

Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Celkové přežití Medián (měsíce) Poměr rizik 95% interval spolehlivosti

Placebo + IFNa 322 5,4

BO17705 Bvb + IFNa

327 10,2

0,63 0,52; 0,75 (p-hodnota < 0,0001) 289 12,8% (p-hodnota < 0,0001)

306 31,4%

21,3

23,3

0,91 0,76; 1,10 (p-hodnota 0,3360)

Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p=0,0219), což ukazuje na 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN- alfa-2a. U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFNalfa- 2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a. AVF2938 Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib (medián doby přežití bez progrese 8,5 versus 9,9 měsíce). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p=0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p=0,5076). AVF0890 Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. 37

Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n=39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n=37) nebo k podávání placeba (n=40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p< 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p=0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %. Epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba karcinomu vaječníků Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), v nichž byl hodnocen vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem. GOG-0218 GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice. Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny. Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně: • • •

rameno CPP: Pět cyklů placeba (od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny od cyklu 2) v kombinaci se 6 cykly karboplatiny (AUC 6) a paklitaxelu (175 mg/m2) s následným podáváním samotného přípravku bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny) po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); medián věku byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III s suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese. 38

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel). U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v samostatné léčbě bevacizumabem (CPB 15), nebylo dosaženo klinicky významného zlepšení doby přežití bez progrese. Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16. Tabulka 16: Data o účinnosti ze studie GOG-0218 Doba přežití bez progrese1 Medián doby přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2 p-hodnota3, 4 Četnost objektivních odpovědí5 % pacientek s objektivní odpovědí p-hodnota Celkové přežití6

CPP (n = 625) 10,6

CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78; 1,02) 0,0437

CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0,61; 0,81) < 0,0001

CPP (n = 396) 63,4

CPB15 (n = 393) 66,2

CPB15+ (n = 403) 66,0

0,2341

0,2041

CPB15 (n = 625) 38,8

CPB15+ (n = 623) 43,8

CPP (n = 625) 40,6

Medián doby celkového přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04) spolehlivosti)2 p-hodnota3 0,2197 0,0641 1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010. 2 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik. 3 Jednostranný log-rank test p-hodnoty. 4 Stanovená hraniční p-hodnota 0,0116. 5 Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie. 6 Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek. Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující: •

Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

•

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni 39

•

CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+. Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise (s cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test p-hodnota < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a medián doby přežití bez progrese 13,1 v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 16. Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii GOG-0218 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2,3 CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216) 12,4 14,3 17,5 Medián doby přežití bez progrese (měsíce) 0,81 (0,62 ; 1,05) 0,66 (0,50; 0,86) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 CPP CPB15 CPB15+ (n = 253) (n = 256) (n = 242) Medián doby přežití bez progrese 10,1 10,9 13,9 (měsíce) Poměr rizik (95% interval 0,93 (0,77 ; 1,14) 0,78 (0,63; 0,96) spolehlivosti)4 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV CPP CPB15 CPB15+ (n = 153) (n = 165) (n = 165) Medián doby přežití bez progrese 9,5 10,4 12,8 (měsíce) Poměr rizik (95% interval 0,90 (0,70; 1,16) 0,64 (0,49; 0,82) 4 spolehlivosti) 1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010 2 S makroskopickou reziduální nemocí. 3 3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB. 4 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni. BO17707 (ICON7) BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlebuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988. Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny. Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně: 40

• •

rameno CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2), každé 3 týdny, 6 cyklů rameno CPB 7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m2), každé 3 týdny, 6 cyklů plus bevacizumab (7,5 mg/kg každé 3 týdny) po dobu až 12 měsíců (pokud byla léčba zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání bevacizumabu zahájeno od cyklu 2 chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1).

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), medián věku v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníků (87,7 %), následoval primární nádor pobřišnice (6,9 %) a karcinom vejcovodů (3,7 %) nebo směs tří primárních lokalizací (1,7 %). Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14%), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor. Incidence každého histologického podtypu epiteliálního karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli za použití RECIST. Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel). Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18. Tabulka 18: Data o účinnosti ze studie BO17707 (ICON7) Doba přežití bez progrese Medián doby přežití bez progrese (měsíce)2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2 Četnost objektivních odpovědí1 Četnost odpovědí

CP (n = 764) 16,9

CP (n = 277) 54,9 %

3

Celkové přežití Medián doby přežití (měsíce)

CP (n = 764) 58,0

CPB7.5+ (n =764) 19,3 0,86 (0,75, 0,98) (p-hodnota = 0,0185) CPB7.5+ (n = 272) 64,7 % (p-hodnota = 0,0188) CPB7.5+ (n =764) 57,4

Poměr rizik [95% interval 0,99 [0, 85; 1, 15 spolehlivosti] (p-hodnota = 0) 8910 1 Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie. 2 Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010. 3 Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března 2013. Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2-stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) s mediánem doby přežití bez progrese 16,0 měsíce v rameni CP a 18,3 měsíce v 41

rameni CPB7,5+. Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18. Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii BO17707 (ICON7) Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 Medián doby přežití bez CP CPB7.5+ (n = 383) progrese (měsíce) (n = 368) 19,3 17,7 0,89 (0,74; 1,07) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 KP CPB7.5+ (n = 154) (n = 140) Medián doby přežití bez 10,1 16,9 progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval 0,67 (0,52; 0,87) spolehlivosti)4 Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV CP CPB7,5+ (n = 97) (n = 104) Medián doby přežití bez 10,1 13,5 progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval 0,74 (0,55; 1,01) spolehlivosti)4 1 Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010. 2 S nebo bez makroskopické reziduální nemoci. 3 5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB. 4 Ve vztahu ke kontrolnímu rameni. Rekurentní karcinom vaječníků Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie. •

•

•

Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině. Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině. Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině.

AVF4095g V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (AVF4095g) byla hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které 42

dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin. Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF. Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen: • •

Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m2, den 1 a 8) a souběžně placebo každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo (každé 3 týdny) samotné do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity Karboplatina (AUC 4, den 1) a gemcitabin (1000 mg/m2, den 1 a 8) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg, den 1) každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týdny) samotný do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení PFS stanovené řešiteli za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního parametru. Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20. Tabulka 20: Data o účinnosti ze studie AVF4095g Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešiteli Nezávislé (IRC) hodnocení Placebo + Bevacizumab + Placebo + Bevacizumab + karboplatina/ karboplatina/ karboplatina/ karboplatina/ gemcitabin (n = gemcitabin (n = gemcitabin (n = gemcitabin (n = 242) 242) 242) 242) Bez cenzury při léčbě mimo protokol Medián doby přežití 8,4 12,4 8,6 12,3 bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% 0,524 (0,425; 0,645) 0,480 (0,377; 0,613) interval spolehlivosti) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 S cenzurou při léčbě mimo protokol Medián doby přežití 8,4 12,4 8,6 12,3 bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% 0,484 (0,388; 0,605) 0,451 (0,351; 0,580) interval spolehlivosti) p-hodnota <0,0001 < 0,0001 Četnost objektivních odpovědí % pacientek s 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% objektivní odpovědí p-hodnota <0,0001 <0,0001 Celkové přežití Medián celkového 32,9 33,6 přežití (měsíce) Poměr rizik (95% 0,952 (0,771; 1,176) interval spolehlivosti) 43

p-hodnota

0,6479

Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je shrnuta v tabulce 21. Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence Hodnocení řešiteli Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)

Doba od poslední léčby platinou do rekurence 6 – 12 měsíců (n=202) Medián Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) > 12 měsíců (n=282) Medián Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242)

8,0

11,9 0,41 (0,29 - 0,58)

9,7

12,4 0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213 Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabrm do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu. • •

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen: rameno CP: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 intravenózně) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech. rameno CPB: Karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m2 intravenózně) a souběžně bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny v 6 až 8 cyklech a následně monoterapie bevacizumabrm (15 mg/kg každé 3 týdny) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Většina pacientek v ramenu CP (80,4 %) a ramenu CPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu CP a 59,0 let v ramenu CPB. Většina pacientek (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (CP: 82,4% CPB: 80,7 %) nebo 1 (CP: 16,7% CPB; 18,1 %). Výchozí GOG PS 2 byl hlášen u 0,9 % pacientek v ramenu CP a u 1,2 % pacientek v ramenu CPB. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

44

Tabulka 22: Data o účinnosti1,2 ze studie GOG-0213 Primární cílový parametr účinnosti Celkové přežití (OS)

CP (n=336)

CPB (n=337)

Medián celkového přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (eCRF)a

37,3 42,6 0,823 (interval spolehlivosti: 0,680; 0,996)

P-hodnota Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (registrační formulář)b P-hodnota Sekundární cílový parametr Doba do progrese (PFS)

0,0447 0,838 (interval spolehlivosti: 0,693; 1,014) 0,0683 CP (n=336)

CPB (n=337)

Medián doby přežití bez progrese (měsíce) 10,2 13,8 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,613 (interval spolehlivosti: 0,521; 0,721) p-hodnota < 0,0001 1 2 Konečná analýza Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a

Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano = randomizována do skupiny s cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí). b Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne. Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu. MO22224 Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii (CHT+BV) oproti samotné chemoterapii (CHT). Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem: • CHT rameno (samotná chemoterapie): • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, • každé 4 týdny. • Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny. • Pegylovaný lipozomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze. • CHT+BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab): • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s 45

topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny). Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti (performance status – ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT+ BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 byla 38,7 % versus 29,8 % a ECOG PS ≥2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Medián věku pacientek byl 61,0 roku (rozmezí: 2584 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku>75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2--3) a medián doby do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT. U pacientek ve věku>65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) byl 0,47 (95% interval spolehlivosti: 0,35- 0,62) v podskupině pacientek ve věku <65 let a 0,45 (95% interval spolehlivosti: 0,31-0,67) v podskupině pacientek ve věku ≥65 let. Primární cílový parametr účinnosti bylo PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a CP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23. Tabulka 23: Data o účinnosti ze studie MO22224 Doba přežití bez progrese*

Primární cílový parametr účinnosti emoterapie (n=182)

Chemoterapie + bevacizumab (n=179) 6,7

Medián doby přežití (měsíce) 3,4 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,379 (0,296; 0,485) p-hodnota < 0,0001 Sekundární cílové parametry účinnosti Četnost objektivní odpovědi** emoterapie (n=144) Chemoterapie + bevacizumab (n=142) % pacientek s objektivní odpovědí 18 (12,5 %) 40 (28,2%) p-hodnota 0,0007 Celková doba přežití (konečná analýza)*** emoterapie (n=182) Chemoterapie + bevacizumab (n=179) Medián doby celkového přežití (měsíce) 13,3 16,6 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,870 (0,678; 1,116) p-hodnota 0,2711 Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy. *Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011. **Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie. ***Konečná analýza CP byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek. Studie splnila primární cíl zlepšení PFS. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese. Explorativní analýzy 46

doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie (paklitaxel topotekan a pegylovaný lipozomální doxorubicin) jsou uvedeny v tabulce 24. Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie Chemoterapie Paklitaxel Medián doby přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Medián celkového přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

Chemoterapie + bevacizumab n=115 9,2

3,9 13,2

Topotekan Medián doby přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Medián celkového přežití (měsíce)

0,47 [0,31; 0,72] 0,64 [0,41; 0,99] n=120

2,1 13,3

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) PLD Medián doby přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Medián celkového přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

3,5 14,1

0,28 [0,18; 0,44] 1,07 [0,70; 1,63] n=126 0,53 [0,36; 0,77] 0,91 [0,61; 1,35]

22,4

6,2 13,8

5,1 13,7

Karcinom děložního čípku GOG-0240 Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240. Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen: • • • •

• • •

Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 1 každé 3 týdny; Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny) Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny) Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 47

(každé 3 týdny) Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF. Medián věku byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83 let) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48 let (v rozmezí: 22-85 let) ve skupině s chemoterapií + bevacizumab; 9,3 % u pacientek ve skupině s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumab bylo ve věku nad 65 let. Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), měly dlaždicobuněčný karcinom (67,1 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 69,6 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), přetrvávající/rekurentní onemocnění (83,6 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), 1-2 metastatické lokality (72,0 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab), postižení lymfatických uzlin (50,2 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 56,4 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab) interval bez platiny≥6 měsíců (72,5 % ve skupině se samotnou chemoterapií a 64,4 % ve skupině chemoterapie + bevacizumab). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby bevacizumabem) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii). Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem emoterapie (n=225)

Chemoterapie + bevacizumab (n=227)

Primární cílový parametr účinnosti Celkové přežití – primární analýza6 Medián doby (měsíce)1 12,9 16,8 Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] 0,74 [0,58; 0,94] (p-hodnota5 = 0,0132) Celkové přežití – následná analýza7 Medián doby (měsíce)1 13,3 16,8 Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] 0,76 [0,62; 0,94] (p-hodnota5,8 = 0,0126) Sekundární cílové parametry účinnosti Přežití bez progrese – primární analýza6 Medián doby přežití bez progrese 6,0 8,3 (měsíce)1 Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] 0,66 [0,54; 0,81] (p-hodnota5 <0,0001) Nejlepší celková odpověď – primární analýza6 Pacienti s odpovědí (četnost odpovědí2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %) 95% interval spolehlivosti pro četnost [27,6 %; 40,4 %] [38,8%; 52,1%] odpovědí3 Rozdíl četností odpovědí 11,60% 95% interval spolehlivosti pro rozdíl [2,4%; 20,8%] četnosti odpovědí4 p-hodnota (Chí-kvadrát test) 0,0117 1 Kaplan-Meierovy odhady 2 Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie 48

3

95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody 5 log-rank test (stratifikovaný) 6 Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu 7 Následná analýza provedena k 7. březnu 2014 8 p-hodnota pouze pro popisný účel 4

Tabulka 26: Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii Porovnání léčby

Další faktor

Bevacizumab versus bez bevacizumabu

Cisplatina + paklitaxel

Topotekan + paklitaxel versus cisplatina + paklitaxel

Topotekan + paklitaxel Bevacizumab

Celkové přežití – primární analýza1 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,72 (0,51; 1,02) (17,5 versus 14,3 měsíce; p 0,0609) 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 versus 11,9 měsíce; p 0,1061) 1,15 (0,82; 1,61) (14,9 versus 17,5 měsíce; p

Celkové přežití – následná analýza2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 versus 15,0 měsíce; p = 0,0584) 0,79 (0,59; 1,07) (16,2 versus 12,0 měsíce; p = 0,1342) 1,15 (0,85; 1,56) (16,2 versus 17,5 měsíce; p =

0,4146) 0,3769) 1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45) (11,9 versus 14,3 měsíce; p (12,0 versus 15,0 měsíce; p = 0,4825) 0,6267) 1 Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu 2 Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel Bez bevacizumabu

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím bevacizumab u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic(malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), nádory ledviny a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníků (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodů (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom pobřišnice (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a dělohy. Gliom vysokého stupně malignity Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací. •

V jednoramenné studii (PBTC-022) bylo 18 dětí s rekurentním nebo progredujícím gliomem vysokého stupně mimo pons (z toho 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg/m2) každé dva týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní (částečné nebo úplné) radiologické odpovědi (kritéria dle MacDonalda). Toxicita a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

•

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení (2005-2008) bylo 12 49

dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupněm IV a 9 se stupněm III) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) a irinotekanem (125 mg/m²) každé 2 týdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda). V randomizované studii fáze II (BO25041) bylo celkem 121 pacientů ve věku ≥ 3 let až < 18 let s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (high-grade glioma – HGG) léčeno post-operativní radioterapií (RT) a temozolomidem (T) adjuvantně s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu: 10 mg/kg každé 2 týdny intravenózně. Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (hodnoceno centrální hodnotící radiologickou komisí (CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky z různých analýz citlivosti a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným. Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (HGG) (další informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2). Sarkom měkkých tkání V randomizované studii fáze II (BO20924) s celkem 154 pacienty ve věku ≥ 6 měsíců až < 18 let s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a nonrhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu (indukční IVADO/IVA +/- lokální terapii, po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidem) s bevacizumabem (2,5 mg/kg/týden) nebo bez bevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod (EFS) podle nezávislého centrálního hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik (HR) = 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,61, 1,41; p-hodnota = 0,72). Podle nezávislého centrálního hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % (interval spolehlivosti: 0,6 %; 35,3 %) mezi oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů (36,0 %; 95% interval spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %) v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů (54 %; 95% interval spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %) v rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii. Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (viz informace o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2). Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané 50

infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg. Distribuce Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což je v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního objemu (Vp) byla 1,69 l u žen a 2,35 l u mužů, pokud byl bevacizumab podán společně s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc (+20 %) než ženy. Biotransformace Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózním podání 125Ibevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu. Eliminace Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže. Nízká hladina albuminu a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem s mediánem hodnot hladin albuminu a celkového objemu nádoru. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů. Pacienti s poruchou ledvin Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem. Pacienti s poruchou jater Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu významným orgánem. Pediatrická populace Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

51

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 7 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní. Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu. Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a pokles/absenci žlutých tělísek a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek menstruačních cyklů. U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší než u pacientů, kterým byla podávána dávka 5 mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců Naředěný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita přípravku naředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) před použitím byla prokázána na dobu 70 dní při 2 °C –8 °C a na dobu 15 dní při 23 °C – 27 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti 52

uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C –8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

4 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s 20mm chlorbutylovou zátkou potaženou materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 100 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1 nebo 5 kusech. 16 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s 20 mm chlorobutylovou zátkou potaženou materiálem flurotec a uzavřené hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 400 mg bevacizumabu. Injekční lahvičky jsou baleny v krabičce po 1, 2 nebo 3 kusech. Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičku neprotřepávejte. Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Abevmy připravovat profesionální zdravotničtí pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku Abevmy má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka. Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a naředěno v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) v množství potřebném pro podání. Koncentrace finálního roztoku bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku Abevmy se ve většině případů může naředit 0,9 % injekčním roztokem chloridu sodného na celkový objem 100 ml. Lék k parenterálnímu použití má být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy. Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Abevmy a vaky nebo infuzními sety z polyvinylchloridu nebo polyolefinu. Přípravek Abevmy je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko D13 R20R

53

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1515/001 EU/1/20/1515/002 EU/1/20/1515/003 EU/1/20/1515/004 EU/1/20/1515/005 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. dubna 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2026 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

54

PŘÍLOHA II A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

55

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Biocon Biologics Limited Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1st Floor, Block B4 Special Economic Zone Plot No. 2, 3, 4 & 5, Phase- IV Bommasandra-Jigani Link Road Bommasandra Post Bengaluru - 560 099 Indie Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irsko B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE •

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU •

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit: • na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, • při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

56

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

57

A. OZNAČENÍ NA OBALU

58

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumabum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 100 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný (E 339), dihydrát trehalózy, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička o objemu 4 ml 5 injekční lahviček o objemu 4 ml 100 mg/4 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 59

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko D13 R20R 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1515/001 – 1 lahvička EU/1/20/1515/002 – 5 lahviček 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

60

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Abevmy 25 mg/ml sterilní koncentrát bevacizumabum i.v. podání po naředění 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml 6.

JINÉ

61

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumabum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 400 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný (E 339), dihydrát trehalózy, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok injekční lahvička o objemu 16 ml injekční lahviček o objemu 16 ml injekční lahviček o objemu 16 ml 400 mg/16 ml 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 62

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko D13 R20R 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/1515/003 – 1 lahvička EU/1/20/1515/004 – 2 lahvičky EU/1/20/1515/005 – 3 lahvičky 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato 17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC 63

SN NN

64

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU VIAL 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Abevmy 25 mg/ml sterilní koncentrát bevacizumabum i.v. podání po naředění 2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml 6.

JINÉ

65

B.

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

66

Příbalová informace: informace pro pacienta Abevmy 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumabum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. • Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. • Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1.

Co je přípravek Abevmy a k čemu se používá Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám přípravek Abevmy podán Jak se přípravek Abevmy používá Možné nežádoucí účinky Jak přípravek Abevmy uchovávat Obsah balení a další informace Co je přípravek Abevmy a k čemu se používá

Přípravek Abevmy obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka (typ bílkoviny, která je normálně produkována imunitním systémem a která pomáhá v boji proti infekci a nádorům). Bevacizumab se selektivně váže na bílkovinu zvanou lidský cévní endoteliální růstový faktor (zkratka anglického názvu je VEGF), který se nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru. Přípravek Abevmy je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Abevmy bude podáván s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin. Přípravek Abevmy se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin. Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem. Přípravek Abevmy bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu. Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Přípravek Abevmy bude podáván v kombinaci s erlotinibem. Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny. Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon. Přípravek Abevmy se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. 67

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Abevmy podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Abevmy podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Přípravek Abevmy se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, vracejícího se nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Abevmy má být podán v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s paklitaxelem a topotekanem. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než je Vám přípravek Abevmy podán

Nepoužívejte přípravek Abevmy • jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na bevacizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). • jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na přípravky z buněk vaječníků čínských křečíků nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky. • jestliže jste těhotná. Upozornění a opatření Před použitím přípravku Abevmy se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou: • •

•

• • • • •

• •

Je možné, že léčba přípravkem Abevmy může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže trpíte zánětlivým břišním onemocněním (např. máte-li divertikulitidu, žaludeční vředy, kolitidu způsobenou chemoterapií), informujte, prosím, svého lékaře. Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi střeva. Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci. Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupil(a) během posledních 28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemá Vám být tento přípravek podán. Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly problémy při hojení rány. Přípravek Abevmy může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem Abevmy přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou. Pokud máte nebo jste měl(a) aneurysma (výduť, rozšíření a oslabení stěny cévy) nebo trhlinu ve stěně cévy. Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak. Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách (druh krevních cév) může být vyšší, jestliže je Vám více než 65 let, máte cukrovku nebo se Vám v minulosti v tepnách tvořily krevní sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční záchvat a cévní mozkovou příhodu. Přípravek Abevmy může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách. Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého 68

• • •

• •

•

lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli důvodu léky na „zředění krve“. Je možné, že přípravek Abevmy může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí. Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku. Je možné, že přípravek Abevmy může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval(a). Přípravek Abevmy může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař informován, že jste někdy dostával(a) antracykliny (např. doxorubicin, specifický druh chemoterapie používaný při léčbě některých nádorů) nebo jste podstoupil(a) radioterapii oblasti hrudníku nebo máte onemocnění srdce. Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů (druh krvinek, které jsou důležité v boji proti bakteriím). Je možné, že přípravek Abevmy může vést k přecitlivělosti (včetně anafylaktického šoku) a/nebo reakci na infuzi (reakce na injekci léku). Informuje, prosím, svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste již dříve měl(a) problémy po injekci, např. závratě, pocit slabosti (pocit na omdlení), dušnost, otoky nebo kožní vyrážku. Při léčbě přípravkem Abevmy byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Jestliže máte bolest hlavy, poruchy vidění, jste zmatený(á) nebo máte záchvaty s vysokým krevním tlakem nebo bez vysokého krevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.

Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů zaznamenal(a) pouze v minulosti. Před zahájením léčby přípravkem Abevmy nebo v jejím průběhu: • ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste měl(a) bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo Vám vypadl zub. • pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický výkon v ústech, informujte svého zubního lékaře, že jste léčen(a) přípravkem Abevmy, a to zejména, pokud jste nebo jste byl(a) léčen(a) bisfosfonáty podávanými do žíly. Před zahájením léčby přípravkem Abevmy Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem. Děti a dospívající Použití přípravku Abevmy u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny. Odumírání kostní tkáně (osteonekróza) v kostech jiných než čelistních bylo hlášeno u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Abevmy. Další léčivé přípravky a přípravek Abevmy Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Kombinace přípravku Abevmy s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát (užívaným k léčbě nádorů ledvin a zažívacího traktu) může způsobit závažné nežádoucí účinky. Poraďte se se svým lékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány. Informujte svého lékaře, pokud jste léčen(a) režimy s platinou nebo taxany pro nádor plic nebo metastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Abevmy s těmito léky může zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků. Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupil(a) radioterapii nebo ji právě podstupujete. 69

Těhotenství, kojení a plodnost Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Abevmy může poškodit Vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí užívat vhodnou antikoncepci během léčby přípravkem Abevmy, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku Abevmy. Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem Abevmy otěhotníte nebo těhotenství plánujete, ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři. V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Abevmy nesmíte kojit své dítě, neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte. Přípravek Abevmy může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebylo prokázáno, že by přípravek Abevmy snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Abevmy. Pokud se u Vás vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí. Přípravek Abevmy obsahuje sodík a polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 4,196 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční lahvičce se 4 ml. To odpovídá 0,21 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 16,784 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční lahvičce se 16 ml. To odpovídá 0,84 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg v jedné 400mg/16ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie. 3.

Jak se přípravek Abevmy používá

Dávkování a četnost podání Potřebné dávky přípravku Abevmy závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění, které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku Abevmy, které budou pro Vás vhodné. Přípravek Abevmy Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; máte tento přípravek tak dlouho, dokud bude přípravek Abevmy bránit dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude o postupu léčby informovat. Způsob a cesta podání Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Abevmy je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Abevmy před použitím naředěn 0,9% roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento naředěný roztok přípravku Abevmy ve formě nitrožilní infuze. První infuze Vám bude podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut. 70

Podávání přípravku Abevmy musí být dočasně přerušeno, jestliže • se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na vysoký krevní tlak, • máte problémy s hojením ran po chirurgickém výkonu, • jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon. Podávání přípravku Abevmy musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví • vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné náhlé zvýšení krevního tlaku, • přítomnost bílkoviny v moči doprovázená otoky, • perforace (proděravění) střeva, • abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně nejsou propojené (píštěl), a Váš lékař je považuje za závažné, • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, • krevní sraženina v tepnách, • krevní sraženina v cévách plic, • jakékoli závažné krvácení. Jestliže jste použil(a) více přípravku Abevmy, než jste měl(a) • může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Abevmy • Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Abevmy. Informujte se u svého lékaře. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Abevmy Přerušení léčby přípravkem Abevmy může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu přípravkem Abevmy nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Při podávání přípravku Abevmy společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Abevmy. Alergické reakce Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudi. Můžete pozorovat rovněž návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení nebo zvracení, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztrátu vědomí. Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků. K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 71

pacientů), patří: • vysoký krevní tlak, • pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou, • snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím (což může být doprovázeno horečkou) a krevních destiček, které napomáhají srážení krve, • pocit slabosti a bez energie, • únava, • průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha. K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů), patří: • perforace (proděravění) střev, • krvácení, včetně krvácení z plic u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, • blokování tepen krevní sraženinou, • blokování žil krevní sraženinou, • blokování cév v plicích krevní sraženinou, • blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou, • selhávání srdce, • problémy s hojením ran po větších chirurgických výkonech, • zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo chodidlech, • snížení počtu červených krvinek, • nedostatek energie, • žaludeční a střevní potíže, • bolest svalů a kloubů, svalová slabost, • sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč, • zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest, • bolest v ústech a v jícnu (trubice, která vede z úst do žaludku), která může být bodavá a způsobovat obtíže při polykání, • bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru, • lokalizované nahromadění hnisu, • infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře, • nedostatečné prokrvení mozku nebo mozková příhoda, • ospalost, • krvácení z nosu, • zvýšený tep srdce (puls), • neprůchodnost střev, • změny nalezené při vyšetření moči (bílkovina v moči), • dušnost nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi • infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží, • píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek s nádorem děložního čípku, • alergické reakce (příznaky mohou zahrnovat potíže s dýcháním, zarudnutí obličeje, vyrážku, nízký krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo pocit na zvracení/zvracení). K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů), patří: • náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep, pocení a ztráta vědomí (anafylaktický šok). K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) patří: 72

• • • • • • • • • • • • •

závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran, negativní dopad u žen na schopnost mít děti (další doporučení viz odstavec níže s uvedenými nežádoucími účinky), stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolesti hlavy, zmatenost a poruchy vidění (syndrom zadní reverzibilní encefalopatie), příznaky naznačující změny normální funkce mozku (bolesti hlavy, poruchy vidění, zmatenost nebo záchvaty) a vysoký krevní tlak, rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy (aneurysmata a arteriální disekce), ucpání velmi malých (malé) cév(y) v ledvinách, abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce pracuje více než obvykle, proděravění nosní přepážky, proděravění žaludku nebo střev, otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva (příznaky mohou zahrnovat bolesti břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích), krvácení z dolní části tlustého střeva, léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem okolní tkáně (další doporučení viz odstavec níže s uvedenými nežádoucími účinky), proděravění žlučníku (příznaky a známky mohou zahrnovat bolest břicha, horečku a pocit na zvracení/zvracení).

Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků. Mezi velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty: • zácpa, • nechutenství, • horečka, • obtíže s očima (včetně zvýšené tvorby slz), • poruchy řečí. • změny chuti, • rýma, • suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu, • pokles tělesné hmotnosti, • krvácení z nosu. Mezi časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty: • změny hlasu a chrapot. U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků: • výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit mozkovou mrtvici nebo srdeční infarkt, • pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve, • průjem, • pocit na zvracení, • bolesti hlavy, • únava, • vysoký krevní tlak, Přípravek Abevmy může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem. Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů (druh bílých krvinek, které napomáhají organismu v boji s infekcemi), přítomnost bílkovin v moči, snížení hladiny draslíku v 73

krvi,sodíku nebo fosforu (minerál) v krvi, zvýšení hladiny glukózy v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy (enzym) v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v séru (bílkovina měřená krevním testem ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledviny), snížení hladiny hemoglobinu (hemoglobin se nachází v červených krvinkách, které přenášejí kyslík), které mohou být závažné. Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo Vám vypadl zub. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti (osteonekrózy). Pokud se objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře. Ženy před přechodem (ženy, které mají menstruační cyklus) mohou pozorovat nepravidelnosti cyklu nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým lékařem před zahájením léčby. Přípravek Abevmy byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití tímto způsobem. Pokud je bevacizumab injekčně podán přímo do oka (neschválené použití), mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky: • • • • •

infekce nebo záněty oční bulvy, zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli (plovoucí tělíska), bolest oka, záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku, zvýšený nitrooční tlak, krvácení do oka.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5.

Jak přípravek Abevmy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Abevmy je stabilní po dobu 70 dní při 2 °C - 8 °C a po dobu 15 dní při 23 °C - 27 °C. Nepoužívejte přípravek Abevmy, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace 74

Co přípravek Abevmy obsahuje • Léčivou látkou je bevacizumabum. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje bevacizumabum 25 mg, při doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml. Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg, což při doporučeném naředění odpovídá 1,4 mg/ml. Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg, což při doporučeném naředění odpovídá 16,5 mg/ml. • Dalšími složkami jsou dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný (E 339), dihydrát trehalózy, polysorbát 20 (E 432) a voda pro injekci. Viz bod 2 „Přípravek Abevmy obsahuje sodík a polysorbát 20“. Jak přípravek Abevmy vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Abevmy je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá až lehce opalizující, bezbarvá až světle hnědá tekutina bez viditelných částic. Přípravek je naplněn do skleněné lahvičky s pryžovou zátkou. Injekční lahvičky se 4 ml jsou baleny po 1 nebo 5 kusech. Injekční lahvičky s 16 ml jsou baleny po 1, 2 nebo 3 kusech. Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko D13 R20R Výrobci Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Biocon Biologics BelgiumBV Tél/Tel: 0080008250910 България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0080008250910 Česká republika Biocon Biologics GermanyGmbH Tel: 0080008250910 Danmark Biocon Biologics FinlandOY Tlf: 0080008250910 Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0080008250910 Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Ελλάδα

Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Luxembourg/Luxemburg Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel: 0080008250910 Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0080008250910 Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0080008250910 Nederland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Norge Biocon Biologics FinlandOY Tlf: +47 800 62 671 Österreich 75

Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0080008250910 España Biocon Biologics SpainS.L. Tel: 0080008250910 France Biocon Biologics FranceS.A.S Tel: 0080008250910 Hrvatska Biocon Biologics GermanyGmbH Tel: 0080008250910 Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 1800777 794 Ísland Biocon Biologics FinlandOY Sími: +345 800 4316 Italia Biocon Biologics SpainS.L. Tel: 0080008250910 Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited Τηλ: 0080008250910 Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910

Biocon Biologics GermanyGmbH Tel: 0080008250910 Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Portugal Biocon Biologics SpainS.L. Tel: 0080008250910 România Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0080008250910 Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0080008250910 Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY Puh/Tel: 99980008250910 Sverige Biocon Biologics Finland OY Tel: 0080008250910

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

76